第三章膽堿受體激動(dòng)藥

第三章膽堿受體激動(dòng)藥2023/12/28第三章膽堿受體激動(dòng)藥分類M,N膽堿受體激動(dòng)藥：乙酰膽堿M膽堿受體激動(dòng)藥：毛果蕓香堿N膽堿受體激動(dòng)藥：煙堿膽堿酯酶抑制劑：新斯的明擬膽堿藥第三章膽堿受體激動(dòng)藥M,N膽堿受體激動(dòng)藥Cholineester膽堿酯類第三章膽堿受體激動(dòng)藥乙酰膽堿acetylcholine由于Ach在體內(nèi)作用廣泛，選擇性差，無臨床實(shí)用價(jià)值。主要作為藥理學(xué)研究的工具藥。氨甲酰甲膽堿醋甲膽堿卡巴膽堿

第三章膽堿受體激動(dòng)藥M樣作用：小劑量激動(dòng)M受體心血管:心力↓、心率↓、傳導(dǎo)↓血管舒張，BP↓，平滑?。何改c道、膀胱和支氣管平滑肌興奮，眼睛：瞳孔括約肌和睫狀肌收縮（縮瞳、調(diào)節(jié)痙攣）腺體：腺體分泌增加藥理作用第三章膽堿受體激動(dòng)藥N樣作用:

劑量增加激動(dòng)N受體,表現(xiàn)為N1、N2受體興奮N1：表現(xiàn)為交感、副交感神經(jīng)均興奮，對(duì)于每個(gè)器官的表現(xiàn)取決于優(yōu)勢支配的神經(jīng)興奮表現(xiàn)的作用。胃腸道、膀胱等器官的平滑肌興奮（副交感神經(jīng)）腺體分泌增加，心肌收縮力增強(qiáng)，血壓升高（交感神經(jīng)）N2：骨骼肌興奮，收縮第三章膽堿受體激動(dòng)藥卡巴膽堿【藥理作用】基本與Ach相同不同點(diǎn)：不易被AChE水解，作用較持久【臨床應(yīng)用】青光眼（少用）第三章膽堿受體激動(dòng)藥M膽堿受體激動(dòng)藥毛果蕓香堿（匹魯卡品，pilocarpine)-南美灌木 -毛果蕓香屬毛果蕓香葉

-Isolatedin1875第三章膽堿受體激動(dòng)藥眼睛:

縮瞳,降低眼壓,調(diào)節(jié)痙攣（近視）腺體:汗腺,唾液腺為主，分泌↑選擇性激動(dòng)M受體，以眼和腺體最明顯藥理作用第三章膽堿受體激動(dòng)藥1.對(duì)眼睛的作用(1)縮瞳

興奮虹膜上的瞳孔括約肌的M受體，使虹膜瞳孔括約肌收縮，瞳孔縮小。瞳孔輻射?。ㄩ_大?。ㄈゼ啄I上腺素能神經(jīng)支配）瞳孔括約?。ōh(huán)狀?。憠A能神經(jīng)支配）第三章膽堿受體激動(dòng)藥（2）降低眼內(nèi)壓房水可使眼球內(nèi)具有一定壓力,稱眼壓.房水的產(chǎn)生及回流第三章膽堿受體激動(dòng)藥第三章膽堿受體激動(dòng)藥第三章膽堿受體激動(dòng)藥縮瞳→虹膜向眼中心拉緊→虹膜根部變薄→前房角間隙擴(kuò)大→房水易于進(jìn)入鞏膜靜脈竇入血循環(huán)→眼內(nèi)壓降低

第三章膽堿受體激動(dòng)藥（3）調(diào)節(jié)痙攣：眼調(diào)節(jié)作用:通過晶狀體曲度的變化,使物體成像于視網(wǎng)膜上,看清物體的作用.晶狀體富有彈性,受懸韌帶的牽拉,維持在較為扁平的狀態(tài),懸韌帶又受睫狀肌控制,受動(dòng)眼神經(jīng)支配.興奮M-R→睫狀肌向瞳孔中心方向收縮→懸韌帶松弛→晶狀體變凸→屈光度加大→調(diào)節(jié)痙攣（遠(yuǎn)視困難）第三章膽堿受體激動(dòng)藥M膽堿受體激動(dòng)藥的作用M膽堿受體阻斷藥的作用第三章膽堿受體激動(dòng)藥臨床應(yīng)用1.局部治療青光眼，作用迅速適用于閉角型青光眼（前房角狹窄）開角型青光眼早期有效2.局部治療虹膜炎：與擴(kuò)瞳藥交替應(yīng)用（單獨(dú)禁用），防止虹膜與睫狀體粘連。滴眼時(shí)應(yīng)壓迫內(nèi)眥部以免流入鼻腔吸收引起全身作用。3.搶救抗膽堿藥阿托品中毒第三章膽堿受體激動(dòng)藥青光眼

青光眼：以眼壓增高為主要特征的綜合性疾病，如眼壓持久地顯著增高，致視乳頭損害，可引起不可逆的失明。致盲性眼病.

主要特征:高眼壓,虹視，視乳頭萎縮,視野缺損,視力下降、失明。第三章膽堿受體激動(dòng)藥分閉角型和開角型閉角型：前房角間隙狹窄，房水回流不暢。年齡50～70歲最多。主要癥狀：劇烈眼痛,同側(cè)頭痛,伴惡心嘔吐等.治療效果:毛果蕓香堿效好第三章膽堿受體激動(dòng)藥開角型：高眼壓狀態(tài)下前房角間隙不狹窄，可能由于小梁網(wǎng)及鞏膜靜脈竇阻滯。主要癥狀:早期輕,眼壓不穩(wěn)定,漸增高.治療效果：毛果蕓香堿早期有一定療效.

可能是通過擴(kuò)張鞏膜靜脈竇周圍的小血管以及睫狀肌收縮后，小梁網(wǎng)結(jié)構(gòu)發(fā)生改變而降低眼壓。臨床應(yīng)用:閉角型首選,開角型早期有效.第三章膽堿受體激動(dòng)藥N受體激動(dòng)藥煙堿（nicotine）煙堿是煙葉(tobacco)中的主要成分。煙堿在臨床上無實(shí)用價(jià)值，但在毒理上有很大的意義。煙堿劇毒，急性中毒死亡快，與氰化物相似。成人致死量約為50mg,一支卷煙約含半個(gè)致死量的煙堿(20~30mg)。第三章膽堿受體激動(dòng)藥藥理作用興奮N1受體興奮N2受體長期吸煙與許多疾病有關(guān)：腫瘤、高血壓、冠心病、潰瘍病、呼吸系統(tǒng)疾病等。第三章膽堿受體激動(dòng)藥小結(jié)1．毛果蕓香堿的作用機(jī)制：直接興奮MR，產(chǎn)生M樣作用2．毛果蕓香堿對(duì)眼睛的作用：縮瞳、降低眼壓、調(diào)節(jié)痙攣。臨床主治青光眼。與擴(kuò)瞳藥交替用也可治療虹膜睫狀體炎。全身用藥可搶救阿托品中毒。第三章膽堿受體激動(dòng)藥抗膽堿酯酶藥與

膽堿酯酶復(fù)活藥

cholinesteraseinhibitor

andAchEreactivators第二節(jié)

第三章膽堿受體激動(dòng)藥膽堿酯酶：真性膽堿酯酶（AchE）膽堿能神經(jīng)末梢突觸間隙神經(jīng)元紅細(xì)胞對(duì)Ach特異性高底物：乙酰膽堿，乙酰甲膽堿假性膽堿酯酶（BChE）神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞血漿肝、腎、腸對(duì)Ach特異性低底物：丁酰膽堿，乙酰膽堿，琥珀酰膽堿，普魯卡因第三章膽堿受體激動(dòng)藥抗ChE藥作用原理：ChE為Ach水解必需的酶抗ChE藥與ChE結(jié)合并使之失活，且親和力大于Ach（競爭）導(dǎo)致Ach在突觸間隙大量蓄積產(chǎn)生擬膽堿作用第三章膽堿受體激動(dòng)藥抗膽堿酯酶藥易逆性抗膽堿酯酶藥：新斯的明neostigmine難逆性抗膽堿酯酶藥：有機(jī)磷酸酯類organophophate第三章膽堿受體激動(dòng)藥新斯的明（neostigmine）又名普魯斯的明特點(diǎn)（季胺類，極性大）1．口服吸收少；2．不易透過血腦屏障，CNS作用不明顯；3．滴眼時(shí)不易透過角膜，對(duì)眼的作用較弱。4．毒性低，全身應(yīng)用廣。一、易逆性抗膽堿酯酶藥第三章膽堿受體激動(dòng)藥機(jī)制：（-）chE（短）Ach降解↓

Ach堆積

M樣和N樣作用作用和用途：骨骼肌、胃腸道膀胱平滑肌作用明顯

1.（+）骨骼肌(-)chE(+)N2R（最強(qiáng)）直接(+)運(yùn)動(dòng)終板N2R

促進(jìn)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)末梢釋放Ach

用途：主治重癥肌無力第三章膽堿受體激動(dòng)藥重癥肌無力：為神經(jīng)-肌肉傳導(dǎo)功能障礙的一種慢性疾病,是一種自身免疫性疾病。體內(nèi)有抗Ach受體抗體，Ach受體數(shù)目減少70-90%發(fā)病年齡：10~40歲，女性>男性。癥狀傾向于進(jìn)行性加重。第三章膽堿受體激動(dòng)藥病因：不明。研究發(fā)現(xiàn)病人體內(nèi)Ach釋放量和chE活性并無異常，而是受體的數(shù)目、敏感性降低.實(shí)驗(yàn)觀察到患者突觸結(jié)構(gòu)中，突觸裂隙的距離變寬，突觸后膜皺折減少，即終板受體總面積減少，從而減少了Ach分子作用于受體的機(jī)會(huì)，大部分流失或被神經(jīng)再攝取。臨床上遂出現(xiàn)肌肉的病態(tài)疲勞。第三章膽堿受體激動(dòng)藥第三章膽堿受體激動(dòng)藥

給藥方法：輕癥：p.o

重癥或急癥：i.h或i.m

注意:僅為對(duì)癥治療。過量膽堿能危象（N2受體持續(xù)興奮導(dǎo)致神經(jīng)肌肉傳導(dǎo)阻滯，引起肌肉松弛）

第三章膽堿受體激動(dòng)藥2．（+）胃腸、膀胱平滑?。涸黾游改c蠕動(dòng)和膀胱的收縮力，促進(jìn)排氣排尿。用途：功能性（手術(shù)后）腹氣脹、尿潴留。注意：機(jī)械性腸梗阻、尿路梗阻禁用。第三章膽堿受體激動(dòng)藥3．減慢心率通過擬膽堿（間接興奮MR）作用，使心率減慢，房室傳導(dǎo)減慢。用途：治療陣發(fā)性室上性心動(dòng)過速。注意：支哮、心動(dòng)過緩、低血壓、心絞痛禁用第三章膽堿受體激動(dòng)藥4．解救抗膽堿藥中毒

M-R（-）藥：阿托品

N2-R（-）藥：非去極化肌松藥（筒箭毒堿）第三章膽堿受體激動(dòng)藥【不良反應(yīng)】治療量：可引起腹痛、惡心嘔吐、上腹不適等過量：可引起膽堿能危象，表現(xiàn)為心動(dòng)過緩、肌束顫動(dòng)或肌無力加重等，可用阿托品解救?！窘砂Y】心動(dòng)過緩、支氣管哮喘、機(jī)械性腸梗阻、尿路梗阻第三章膽堿受體激動(dòng)藥毒扁豆堿（physostigmine）又名依色林(eserine)

歷史：從熱帶西部非洲產(chǎn)的一種多年生植物毒扁豆樹的成熟干燥的種子加拉巴豆（calabaar）或裁判豆（ordeal）中提取的一種生物堿。非洲西部當(dāng)?shù)夭柯湓欢葘⒓永投?，也稱“以色素果”作為“裁判毒”，用于巫術(shù)審判。第三章膽堿受體激動(dòng)藥特點(diǎn)（叔胺類）1.機(jī)制：（-）膽堿酯酶表現(xiàn)M樣、N樣癥狀2.眼：易通過角膜，縮瞳、降眼壓、調(diào)節(jié)痙攣，對(duì)睫狀肌作用強(qiáng)，可致頭痛、眼痛、視物模糊。主治急性閉角型青光眼作用強(qiáng)、久，毒性大，不宜長期使用。3.中樞：易入腦，CNS作用明顯中藥麻醉催醒洋金花（-）中樞MR，出現(xiàn)麻醉作用，毒扁豆堿易通過BBB，（-）中樞chE，間接（+）MR。第三章膽堿受體激動(dòng)藥毒扁豆堿與毛果蕓香堿治療青光眼的比較毛果蕓香堿毒扁豆堿作用機(jī)制（+）MR（-）AchE起效慢（30min）快（5min）維持時(shí)間短（4-8h）長（1-2天）不良反應(yīng)少，刺激弱多，刺激強(qiáng)第三章膽堿受體激動(dòng)藥練習(xí)與思考1．將動(dòng)眼神經(jīng)睫狀神經(jīng)節(jié)切除（切除瞳孔括約肌上的神經(jīng)支配），問分別用毛果蕓香堿、毒扁豆堿、新斯的明滴眼，是否可以縮小瞳孔？為什么？答：毛果蕓香堿可以，毒扁豆堿、新斯的明不能因?yàn)槊|香堿直接（+）瞳孔括約肌上的MR，而毒扁豆堿、新斯的明是通過（-）chE，使Ach增多發(fā)揮作用的，當(dāng)神經(jīng)被切除，Ach無釋放，故不能。第三章膽堿受體激動(dòng)藥2．在暗室下，分別用毛果蕓香堿、毒扁豆堿、新斯的明滴眼，是否可以縮小瞳孔？為什么？答：毛果蕓香堿可以，毒扁豆堿、新斯的明不能。因?yàn)榘凳依?，瞳孔散大，括約肌松弛，開大肌收縮，此時(shí)，Ach釋放量很少，膽堿酯酶抑制劑作用弱。第三章膽堿受體激動(dòng)藥二、難逆性膽堿酯酶抑制劑有機(jī)磷酸酯類（organophosphate）(1)農(nóng)藥：樂果（rogor）、敵敵畏（DDVP）、敵百蟲（dipterex）、對(duì)硫磷（parathion，1605）、甲拌磷（3911）、內(nèi)硫磷（systox，1059）、馬拉硫磷（malathion，4049）(2)神經(jīng)毒劑的化學(xué)毒氣：如沙林（sarin）、塔朋（tabun）和梭曼（soman）等

第三章膽堿受體激動(dòng)藥有機(jī)磷酸酯的基本結(jié)構(gòu)沙林第三章膽堿受體激動(dòng)藥胃腸道吸收呼吸道吸收皮膚粘膜吸收[中毒途徑][中毒機(jī)制]有機(jī)磷酸酯類分子中的磷原子與AchE上酯解部位的—OH呈共價(jià)鍵結(jié)合，形成磷酰化膽堿酯酶（中毒酶），使AchE失去活性，體內(nèi)Ach蓄積過多而引起中毒。第三章膽堿受體激動(dòng)藥中毒機(jī)制第三章膽堿受體激動(dòng)藥視頻“有機(jī)磷中毒”第三章膽堿受體激動(dòng)藥有機(jī)磷酸酯類的毒理有機(jī)磷酸酯類為“不可逆性”ChE抑制劑，必須等待新生的chE與ChE牢固結(jié)合并使之失活導(dǎo)致Ach在突觸間隙大量蓄積,產(chǎn)生擬膽堿作用如不及時(shí)搶救,酶發(fā)生“老化”.故搶救應(yīng)盡早第三章膽堿受體激動(dòng)藥水解緩慢需要幾天到十幾天！第三章膽堿受體激動(dòng)藥“老化”

是磷?；憠A酯酶的磷?；鶊F(tuán)上的一個(gè)烷氧基斷裂，生成更穩(wěn)定的單烷氧基磷?；憠A酯酶。此時(shí)即使用AchE復(fù)活藥,也不能恢復(fù)酶的活性,必須等待新生的AchE出現(xiàn),才可水解Ach,此過程可能需要幾周的時(shí)間.

磷?；拿咐匣拿傅谌履憠A受體激動(dòng)藥急性毒性M

M、N

M、N、CNS癥狀（輕度）（中度）（重度）M樣癥狀眼：縮瞳，視力模糊，眼痛；腺體：分泌增多，流涎和出汗；呼吸系統(tǒng)：呼吸困難和肺水腫。胃腸道：惡心、嘔吐、腹痛和腹瀉等。泌尿系統(tǒng)：膀胱括約肌松弛致小便失禁。心血管系統(tǒng)：心率減慢和血壓降低中毒癥狀第三章膽堿受體激動(dòng)藥N樣癥狀交感和副交感神經(jīng)節(jié)（N1）胃腸道、腺體、眼（Ach）心血管（NA）：心率加快、血壓升高骨骼肌運(yùn)動(dòng)終板（N2）肌束顫動(dòng)呼吸肌麻痹中樞癥狀：腦內(nèi)Ach（先興奮后抑制）興奮、不安、譫語及全身肌肉抽搐昏迷BP

，呼吸停止第三章膽堿受體激動(dòng)藥第三章膽堿受體激動(dòng)藥慢性毒性：長期接觸引起血中AchE

，神經(jīng)衰弱征候群較突出腹脹、多汗、偶有肌束顫動(dòng)及瞳孔縮小解救原則：盡早、足量、反復(fù)、聯(lián)合1）搶救措施迅速清除毒物,防止繼續(xù)吸收支持對(duì)癥預(yù)防并發(fā)癥2）搶救的一般措施中應(yīng)注意的問題？經(jīng)皮膚吸收者，用溫水(微溫、忌熱)或肥皂水清洗皮膚；

第三章膽堿受體激動(dòng)藥經(jīng)口中毒：洗胃，導(dǎo)瀉。碳酸氫鈉溶液不宜用于敵百蟲中毒，因其在堿性溶液中能變成毒性更強(qiáng)的敵敵畏對(duì)硫磷中毒不宜用高錳酸鉀溶液洗胃，因其能氧化后毒性更強(qiáng)的對(duì)氧磷?；杳曰颊卟灰擞昧蛩徭V導(dǎo)瀉，因少量鎂離子吸收可加重中樞抑制癥狀。

第三章膽堿受體激動(dòng)藥解毒藥MR（—）藥膽堿酯酶復(fù)活藥第三章膽堿受體激動(dòng)藥

阿托品的優(yōu)缺點(diǎn)：a迅速緩解M樣癥狀；b解除部分CNS癥狀：（+）RC，使昏迷患者清醒；c對(duì)抗部分N1R（+）癥狀；d不能對(duì)抗N2R（+）癥狀（即骨骼肌震顫）；e不能恢復(fù)chE活性第三章膽堿受體激動(dòng)藥意義

阿托品在搶救有機(jī)磷中毒時(shí)用量較大，不受極量限制，易導(dǎo)致阿托品過量中毒，達(dá)到阿托品化時(shí)表明阿托品已用到足量，此時(shí)，應(yīng)減少劑量，延長給藥的間隔時(shí)間。成人致死量：100mg此時(shí)可用量：1000mg第三章膽堿受體激動(dòng)藥阿托品化指征①瞳孔開始散大；②口干、皮干、顏面潮紅、心率加快、四肢轉(zhuǎn)暖；③腺體分泌減少、肺部羅音減少；④意識(shí)好轉(zhuǎn)。第三章膽堿受體激動(dòng)藥阿托品應(yīng)用原則早期、足量、反復(fù)用藥。（寧早勿晚、寧快勿慢、重復(fù)足量、不可不足）第三章膽堿受體激動(dòng)藥三、膽堿酯酶復(fù)活藥

cholinesterasereactivators第三章膽堿受體激動(dòng)藥作用：使受抑的膽堿酯酶恢復(fù)活性應(yīng)用：解救有機(jī)磷酸酯類中毒代表藥物：碘解磷定(PAM)氯解磷定(PAM-CL)第三章膽堿受體激動(dòng)藥肟作用機(jī)制肟類化合物肟類化合物中的羥基具有比水更強(qiáng)的堿性，更快與磷?；Y(jié)合第三章膽堿受體激動(dòng)藥解毒機(jī)制：a減少有機(jī)磷吸收:ROOROOP+解磷定P+HXR`OXR`O解磷定有機(jī)磷chE復(fù)活藥磷?；饬锥u化氫b復(fù)活chE

ROOROOP+解磷定P+HER`OER`O解磷定磷?；痗hEchE復(fù)活藥磷?；饬锥╟hE(復(fù)活)第三章膽堿受體激動(dòng)藥C.解除肌束顫動(dòng)對(duì)神經(jīng)肌肉接頭處N2受體作用明顯，迅速解除肌束顫動(dòng)d、改善CNS中毒癥狀對(duì)M樣作用作用，恢復(fù)較差第三章膽堿受體激動(dòng)藥優(yōu)缺點(diǎn)1.能迅速緩解骨骼肌興奮癥狀，消除肌束顫動(dòng)；(恢復(fù)chE活性，在骨骼肌接頭處表現(xiàn)最明顯)2.對(duì)M樣癥狀的療效較差；3.中、重度中毒必須與阿托品合用，用藥愈早，效果愈好。4.不能直接對(duì)抗體內(nèi)已蓄積的乙酰膽堿；5.對(duì)老化的酶療效較差；6.半衰期短，必須重復(fù)用藥。第三章膽堿受體激動(dòng)藥解毒療效對(duì)酶復(fù)活效果因有機(jī)磷酸酯類而異；對(duì)內(nèi)吸磷，馬拉硫磷和對(duì)硫磷中毒療效好；樂果則無效恢復(fù)酶活性：對(duì)骨骼肌>對(duì)植物神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)CNS中毒癥狀（昏迷）也有效應(yīng)與阿托品合用碘解磷定（派姆，PAM）第三章膽堿受體激動(dòng)藥不良反應(yīng)由注射過快和劑量過大引起輕度乏力、視力模糊、眩暈惡心、嘔吐和心動(dòng)過速咽痛和其它碘反應(yīng)本身也可抑制AchE，中毒程度加重第三章膽堿受體激動(dòng)藥氯解磷定（PAM-Cl）水溶性高，性質(zhì)穩(wěn)定；給藥方便副作用較PAM小第三章膽堿受體激動(dòng)藥解磷定的局限對(duì)氨甲酰-AChE無效大劑量反而抑制AChE由于存在季胺鹽，很難跨過血腦屏障“老化”磷?；?AChE對(duì)解磷定的反應(yīng)差第三章膽堿受體激動(dòng)藥有機(jī)磷酸酯類中毒的防治預(yù)防急性中毒的治療1.清除和避免再吸收毒物清洗皮膚、洗胃(敵百蟲勿用堿性液洗胃！)硫酸鎂導(dǎo)瀉2.積極使用解毒藥及早、足量、反復(fù)注射阿托品（M）與膽堿酯酶復(fù)活藥合用（N2）慢性中毒的治療:第三章膽堿受體激動(dòng)藥本章要點(diǎn)掌握毛果蕓香堿、新斯的明的作用和用途、不良反應(yīng)與注意事項(xiàng)。掌握有機(jī)磷酸酯類中毒的機(jī)制、搶救原則和措施。熟悉膽堿受體激動(dòng)藥的分類和作用機(jī)制。第三章膽堿受體激動(dòng)藥1.毛果蕓香堿對(duì)眼睛的作用是（）

A.縮瞳、升高眼內(nèi)壓、調(diào)節(jié)痙攣B.擴(kuò)瞳、升高眼內(nèi)壓、調(diào)節(jié)痙攣

C.縮瞳、降低眼內(nèi)壓、調(diào)節(jié)痙