風(fēng)險管理計劃的準(zhǔn)備與實施

風(fēng)險管理方案(RMP)王玉紅2024年7月22日鳴謝RebeccaWang羅氏公司JamesNickas羅氏公司CarmenBozicBiogenIdec公司2內(nèi)容為何需要制定風(fēng)險管理方案？相關(guān)法規(guī)要求風(fēng)險管理方案的準(zhǔn)備與實施何時？何人？如何？案例分享結(jié)論3內(nèi)容為何需要制定風(fēng)險管理方案？相關(guān)法規(guī)要求風(fēng)險管理方案的準(zhǔn)備與實施何時？何人？如何？案例分享結(jié)論4為何需要制定風(fēng)險管理方案？定義風(fēng)險管理制度是指與藥物警戒相關(guān)的所有活動與干預(yù)措施，主要用于識別、描述、預(yù)防或最小化與藥品相關(guān)的風(fēng)險，包括對所采取的干預(yù)措施的有效性予以評價。－歐盟人用藥品風(fēng)險管理系統(tǒng)指南背景所有藥品都有副作用，上市后按照產(chǎn)品說明書平安地使用在獲得上市批準(zhǔn)時，藥品平安性方面的數(shù)據(jù)相對有限，不是所有存在的或潛在的風(fēng)險都已識別出來目的確保積極有序地管理風(fēng)險，盡可能將用藥者的嚴(yán)重不良反響減至最少確保藥品帶來的益處大于風(fēng)險風(fēng)險管理是一個持續(xù)的過程，貫穿于每一個藥品的整個生命周期5藥品風(fēng)險的來源已知風(fēng)險不可避免的可避免的產(chǎn)品缺陷假冒制品可預(yù)防的AEs損傷或死亡其它不確定因素未預(yù)期的風(fēng)險

缺失信息：-長期應(yīng)用的反應(yīng)-說明書以外的應(yīng)用-試驗中尚未研究的人群-藥物-藥物/疾病的影響用藥/儀器錯誤JamesNickas,Pharm.DGenentech對不同的問題采取不同的解決辦法6內(nèi)容為何需要制定風(fēng)險管理方案？相關(guān)法規(guī)要求風(fēng)險管理方案的準(zhǔn)備與實施何時？何人？如何？案例分享結(jié)論7相關(guān)法規(guī)要求全球ICHE2E–藥物警戒方案(2024年11月)EMEA人用藥品風(fēng)險管理系統(tǒng)指南(202411月)FDAFDA2024年修正法案，2024年9月27日簽署；2024年3月25日生效第九局部(加強對上市后藥物的平安監(jiān)管)授予FDA提出以下要求的權(quán)力:*額外的臨床試驗和上市后研究*上市后風(fēng)險評估與最小化方案(REMS)*更改說明書8EU風(fēng)險管理方案(EU-RMP)(1/2)平安性詳述(ICHE2E)藥物警戒(PV)方案(ICHE2E)風(fēng)險最小化方案(RMP)PartIPartII評估風(fēng)險最小化措施(RMAs)的需求–總結(jié)重要的風(fēng)險，潛在風(fēng)險和缺失信息-說明有潛在風(fēng)險的人群(兒童、老人、孕婦、或哺乳婦女等)-提出需要進一步調(diào)查的重要的藥品平安問題–常規(guī)PV(自發(fā)報告收集系統(tǒng)，ICSR的單個報告和匯總報告審閱等)–額外PV措施和實施方案(登記注冊，平安性研究等)–常規(guī)RMA:藥品說明書和包裝–額外RMA:致醫(yī)療保健人員的信件，控制處方藥量–RMAs有效性評價是

評估常規(guī)RMA(例如：藥品說明書和包裝)是否足夠

考慮潛在藥錯誤的可能性ICSR–個例平安報告-與PSUR一同更新，內(nèi)容包括新的平安信息，RMAs和有效性評價9何時遞交:-在一個產(chǎn)品生命周期的任何時期都可以被有關(guān)部門要求提交RMP，如上市前和上市后何種產(chǎn)品:RMPs在以下情況需要遞交:–新的上市申請:*含有一種新的有效成分的藥品*類似的生物制品*仿制/混合藥，當(dāng)確認(rèn)其被仿制藥〔原研藥〕的某一平安問題需要額外的風(fēng)險最小化措施時-涉及對上市許可證有顯著改變的申請〔例如：增加適應(yīng)癥、新劑型等〕，除非監(jiān)管當(dāng)局同意不需遞交RMP監(jiān)管當(dāng)局要求時，包括上市前和上市后在藥品生命周期內(nèi)的任一時期，發(fā)現(xiàn)與平安有關(guān)問題時EU風(fēng)險管理方案(EU-RMP)(2/2)10FDA風(fēng)險評估與最小化方案(REMS)(1/2)自由決定的必要的–用藥指南或患者說明書：–溝通方案：例如：致醫(yī)療保健人員的信件、期刊廣告等-保證平安用藥的方法(ETASU)：例如：處方者資格證書和報告特殊不良事件的要求；減低美國藥品說明書中列出的特殊的嚴(yán)重不良反響的工程執(zhí)行方案：建立支持〔操作、監(jiān)測和評估〕REMS的系統(tǒng)，尤其要求有ETASU方案的進行評估的時間表：

REMS的有效性評估是基于已獲批準(zhǔn)的REMS中預(yù)先定義的目標(biāo)和衡量標(biāo)準(zhǔn)

評估時限：REMS獲準(zhǔn)后18月/3年/7年，或協(xié)商決定FDA對REMS的要求分必要的和自由決定的兩大局部REMSbyElementType

Mar2024-Sep202411何時需要:FDA如果認(rèn)為必需，可以在審批藥物過程中和/或藥物獲準(zhǔn)后發(fā)現(xiàn)新的藥品平安信息時要求遞交REMSFDA基于以下條件決定是否需要REMS：藥物的估計使用人群大小藥物治療的疾病/病情的嚴(yán)重性預(yù)期的受益治療的實際持續(xù)時間/潛在AEs的嚴(yán)重性和其在一般人群中的背景發(fā)病率藥物是否是一個新的分子實體處分：法律上進行約束強制執(zhí)行并有罰款處分-虛假和誤導(dǎo)的直接面對消費者的廣告：罰款$500,000;-違反FDAAA要求的REMS，上市后研究/臨床試驗，或更新藥品說明書的每一個違規(guī)罰款$250,000*每30天加倍$100,000;所有違規(guī)處分不超過$10millionFDA風(fēng)險評估與最小化方案(REMS)(2/2)1213內(nèi)容為何需要制定風(fēng)險管理方案？相關(guān)法規(guī)要求風(fēng)險管理方案的準(zhǔn)備與實施何時？何人？如何？案例分享結(jié)論14在藥品開發(fā)階段開始準(zhǔn)備RMP的時間在不同的制藥公司是不一樣的，但是監(jiān)管部門一般要求在遞交上市申請時提交此文件〔EU-RMP〕通常RMP在藥品首次進入人體前就開始準(zhǔn)備，并隨著來自各個部門的信息變化，在藥品的整個生命周期內(nèi)進行更新RMP的準(zhǔn)備–何時?15RMP的準(zhǔn)備–何人?準(zhǔn)備RMP是一項跨部門的工作，需要:臨床前科學(xué)家、臨床研究團隊、藥品平安醫(yī)生、流行病學(xué)專家提供的信息注冊事務(wù)和法律部門的意見市場和銷售部門的參與，尤其是在實施風(fēng)險最小化措施的階段公眾關(guān)系和溝通部門的參與，當(dāng)藥物的獲益/風(fēng)險有重要變化時RMP需要團隊合作！16RMP的準(zhǔn)備–如何?(1/4)平安性詳述全面審閱所有可用的信息，包括：非臨床研究資料：藥物毒性、藥理學(xué)、藥物間相互作用等臨床研究資料上市后平安性資料(自發(fā)報告的不良事件、文獻報告、IV期研究和藥物流行病學(xué)研究)詳述〔定性和定量〕風(fēng)險概述由于藥理學(xué)原因可能引起的潛在或可能的風(fēng)險，潛在的平安信號或同類藥物的平安問題列出在某些特定人群中〔不同年齡、性別、孕婦、哺乳婦女、不同種族〕，伴隨疾病〔腎功能和肝功能受損〕和合并用藥的情況下使用藥物的缺失信息流行病學(xué)資料：適應(yīng)癥的描述〔發(fā)病率、患病率、死亡率和相關(guān)并發(fā)癥〕;重要的不良事件〔背景發(fā)病率〕發(fā)生藥物過量、感染因子通過藥物傳播、非法目的的濫用藥物、未按說明書使用和未按說明書的兒童應(yīng)用的潛在可能性17RMP的準(zhǔn)備–如何?(2/4)PV方案進行平安信號探測和評估的常規(guī)監(jiān)測方法：個案平安報告的個例和聚集審閱〔通常資料不完整且無法核實〕探索分析：自發(fā)報告率〔真實發(fā)生率的粗略估計〕和不成比例分析法額外的平安監(jiān)測方法：加強隨訪廣泛的監(jiān)測系統(tǒng)處方監(jiān)測注冊登記標(biāo)準(zhǔn)化問卷平安性研究/藥物流行病學(xué)研究臨床試驗18RMP的準(zhǔn)備–如何?(3/4)風(fēng)險最小化措施(RMAs)常規(guī)的RMAs:通過藥品說明書、患者宣傳單和包裝進行溝通額外的RMAs:處方醫(yī)生和患者教育：致醫(yī)療保健人員的信件、患者信息手冊、醫(yī)生或藥師處方指南、處方前檢查清單特殊包裝和限制藥量：小量包裝，一次只能開一劑，只有醫(yī)生看過才能開藥需處方醫(yī)生證書和病人知情同意的導(dǎo)向用藥限定于醫(yī)院、專家和強制的實驗室檢查的限制用藥強制進行監(jiān)測工程或患者注冊登記監(jiān)測RMAs的有效性和修訂〔需要時〕-通過處方/AE信息、調(diào)查、藥物流行病學(xué)研究19RMP更新RMP更新報告應(yīng)當(dāng)與定期平安性更新報告〔PSUR〕一并提交，除非該品種由于其他原因不再上市銷售另外，以下情況應(yīng)當(dāng)提交更新RMP：發(fā)現(xiàn)新的平安信息，可能會影響到現(xiàn)行的平安性詳述、PV方案或者風(fēng)險最小化措施在到達重要的里程碑〔PV方案或風(fēng)險最小化措施〕或者獲得研究結(jié)果時，應(yīng)于60天內(nèi)提交在監(jiān)管部門提出要求時更新應(yīng)包括以下內(nèi)容：新的平安信息以及額外的PV方案或風(fēng)險最小化措施〔如果需要〕RMP中定義的風(fēng)險最小化措施的有效性評價對于評價顯示目前措施無效的藥品平安問題，是否需要制定新的風(fēng)險最小化措施在RMP的首頁應(yīng)當(dāng)簡要的闡述與先前RMP的變化；如果沒有任何改變，只需在首頁中予以聲明，并注明上次提交時間，無需再提交RMPRMP的準(zhǔn)備–如何?(4/4)20RMP的實施在RMP實施過程中對其有效性進行實時評價是RMP的必不可少的局部通過直接度量風(fēng)險的減少進行有效性評估當(dāng)然最好；但是由于有的藥物不良發(fā)應(yīng)罕見發(fā)生或需長期應(yīng)用后才能出現(xiàn)，此種情況通過間接度量評估其有效性在實施過程中，制藥公司內(nèi)部跨部門的合作努力非常重要RMP要最終實施到處方醫(yī)生和可能發(fā)生風(fēng)險的病人，否那么只是一紙空文!21RMP的準(zhǔn)備–與監(jiān)管部門的協(xié)作制藥公司應(yīng)掌握其產(chǎn)品知識〔是包括有科學(xué)家和醫(yī)生的全功能的團隊〕監(jiān)管部門擁有唯一渠道可以看到類似藥物的各個公司未公開的保密性平安資料〔包括研發(fā)中的和上市后平安資料〕，所以能夠?qū)MP進行嚴(yán)格審查制藥公司需與藥政監(jiān)管部門的嚴(yán)密協(xié)作，以保護患者用藥平安22內(nèi)容為何需要制定風(fēng)險管理方案？相關(guān)法規(guī)要求風(fēng)險管理方案的準(zhǔn)備與實施何時？何方？如何？案例分享結(jié)論23案例分享–TYSABRI(那他珠單抗

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RMP能否幫助一個撤市產(chǎn)品重回市場?抗alpha4-integrin單克隆抗體，每月一次靜脈給藥；用于治療復(fù)發(fā)-緩解型多發(fā)性硬化癥(MS)提供顯著療效：年復(fù)發(fā)率減低68%;致殘進展減低42%-54%2024年11月，F(xiàn)DA基于兩個III期撫慰劑對照臨床試驗的有顯著意義的1年有效性數(shù)據(jù)通過快速通道批準(zhǔn)上市2024年2月28日，BiogenIdec公司和其合作伙伴Ela制藥公司自愿暫停Tysabri銷售并停止所有正在進行的臨床試驗，因為在臨床試驗中有3例病人發(fā)生進行性多灶性白質(zhì)腦病(PML)，其中兩例病人死亡在宣布撤回當(dāng)天，BiogenIdec公司股票市值失去40%24“我們必須查看我們所掌握的資料，研究這個藥的風(fēng)險是什么以及風(fēng)險最小化的措施〞－BiogenIdec執(zhí)行總裁JamesMullenPML的風(fēng)險被確認(rèn)：在臨床試驗中大約1/1000的發(fā)病率－PML發(fā)生于與免疫調(diào)節(jié)劑共用的病人－實施全球風(fēng)險管理工程：美國TOUCH處方工程2024年7月,FDA允許Tysabri再次進入市場－參謀團投票一致通過Tysbri重回市場，其中患者的需求起到重要作用案例分享–TYSABRI(那他珠單抗

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RMP能否幫助一個撤市產(chǎn)品重回市場?25CarmenBozic,MD,BiogenIdecInc,46thDIAmeeting26CarmenBozic,MD,BiogenIdecInc,46thDIAmeeting27CarmenBozic,MD,BiogenIdecInc,46thDIAmeeting28CarmenBozic,MD,BiogenIdecInc,46thDIAmeeting29CarmenBozic,MD,BiogenIdecInc,46thDIAmeeting30CarmenBozic,MD,BiogenIdecInc,46thDIAmeeting31CarmenBozic,MD,BiogenIdecInc,46thDIAmeeting32CarmenBozic,MD,BiogenIdecInc,46thDIAmeeting33CarmenBozic,MD,BiogenIdecInc,46thDIAmeeting34內(nèi)容為何需要制定風(fēng)險管理方案？相關(guān)法規(guī)要求風(fēng)險管理方案的準(zhǔn)備與實施何時？何方？如何？案例分享結(jié)論35結(jié)論RMP的目的是使與藥物相關(guān)的風(fēng)險減至最小，而不只是溝通。有效的RMP應(yīng)該是在將病人風(fēng)險減至最小的同時確保病人充分受益制藥公司通過預(yù)先準(zhǔn)備和制定以科學(xué)為根底的RMPs，以助于在藥品整個生命周期的開發(fā)管理通過積極的風(fēng)險管理，主動進行藥品平安監(jiān)測及實時評估益處-風(fēng)險比，制藥公司可以建立藥品開發(fā)方案，使患者盡早應(yīng)用挽救生命和提高生活質(zhì)量的藥物監(jiān)管部門進行核查，確保公眾健康得到更好的保護一個產(chǎn)品的全球RMP代表了公司的政策，但是由于各國醫(yī)療保健系統(tǒng)不同，不一定能適合所有國家；在準(zhǔn)備中國的RMP時，應(yīng)包括全球RMP的強制要求和本國額外的要求36謝謝！37BACK-UPSLIDES38PhaseIV&Post-MarketingPhaseIIIPhasesI&II

Pre-clinicalDevelopmentResearchFIHEOPh1EOPh2FilingCoreSafetyInformationInvestigatorBrochurePrescribingInformation

TargetProductProfileInformedConsentREMSRequestREMSProposalCross-functionalExecutionofRMPEarlyRMPFilingRMPFinalRMPEarlyRMPGovernanceRequirementsAdequate ResourcesAdvancedSignal DetectionToolsSOPsRACIsTemplatesProject ManagementMetricsTrainingRMP=RiskManagementPlanREMS=RiskEvaluation&MitigationStrategyOngoingSafetyDataReviewbyMultidisciplinarySafetyTeamsOngoingSignalDetectionConsultationwithRegulatoryAuthoritiesProactiveRiskManagementPlanningEmergingBestPracticesforSafetyRiskManagement39EU–RMPTemplate40FDAREMSTemplateGoalREMSElementsA.MedicationGuideB.CommunicationPlanC.ElementstoassureSafeUseD.ImplementationSystemE.TimetableforSubmissionofAssessments41MedicationGuideTheproduct’sbrandnameandestablished(orproper)namewithphoneticspellings;Themostimportantinformationthepatientshouldknowabouttheproduct,includingthepublichealthconcernsthatcreatedtheneedfortheMedGuide;Whattypeofdrugorbiologictheproductis,andwhatitisindicatedfor;Whoshouldnottaketheproduct(e.g.,contraindications);Howpatientsshouldtakeit;Whatpatientsshouldavoidwhiletakingit,suchasdriving,alcoholuseorbecomingpregnant;Whatthepossibleorreasonablylikelysideeffectsare,includingtheriskofdependency;andGeneralinformationaboutthesafeandeffectiveuseoftheproduct.42CommunicationPlan“DearDoctor〞and“DearPharmacist〞letters;Communicationtoprofessionalsocietiesabouttheriskthatisatissue;Professionaleducation,usuallythroughaspeaker’sbureau.43ElementstoAssureSafeUse(ETASU)Trainingorexperiencerequirementsforhealthcareproviders;Specialcertificationforthosewhoprescribetheproduct;Specialcertificationofpharmaciesthatdispensetheproduct;Limitationsonhowtheproductcanbedispensed,suchasonlyinthehealthcaresetting;Documentationofsafeusepriortodispensingtheproduct,suchasrequiringthatpregnancytestsarenegative;Patientmonitoring:andPatientregistries.44ImplementationSystemSystemusedtomonitor,evaluate,andimprovetheimplementationofETASUEstablishcallcentertomaintaindatabaseofregisteredHCPsandhospitalsMonitordistributionofdrugsMonitorcomplianceofcertifiedhealthcarefacilitiesandphysiciansMonitorpatientusage45GuidanceforSurveysofKnowledge,Understanding,BehaviorFDArecommendssubmissionofdetaileddescriptionofmethodologyandinstrumentstobeused:SamplesizeandconfidenceintervalassociatedwiththatsamplesizeHowthesamplewillbedetermined(selectioncriteria)TheexpectednumberofpatientssurveyedHowthepatient