由典型案例解讀藥品安全

2021年遼寧省執(zhí)從業(yè)藥師繼續(xù)教育

由典型案例解讀藥品平安沈陽藥科大學(xué)楊悅概要國家藥品平安十二五規(guī)劃案例異維A酸萬絡(luò)近年來影響較大的國內(nèi)外案例萬絡(luò)事件肝素鈉事件二甘醇致死案例巴拿馬二甘醇事件藥品平安解讀國家藥品平安十二五規(guī)劃國家藥品平安十二五規(guī)劃〔三〕開展目標(biāo)

1.總體目標(biāo)

經(jīng)過5年努力，藥品標(biāo)準(zhǔn)和藥品質(zhì)量大幅提高，藥品監(jiān)管體系進(jìn)一步完善，藥品研制、生產(chǎn)、流通秩序和使用行為進(jìn)一步標(biāo)準(zhǔn)，藥品平安保障能力整體接近國際先進(jìn)水平，藥品平安水平和人民群眾用藥平安滿意度顯著提升。

國家藥品平安十二五規(guī)劃2.規(guī)劃指標(biāo)

〔1〕全部化學(xué)藥品、生物制品標(biāo)準(zhǔn)到達(dá)或接近國際標(biāo)準(zhǔn)，中藥標(biāo)準(zhǔn)主導(dǎo)國際標(biāo)準(zhǔn)制定。醫(yī)療器械采用國際標(biāo)準(zhǔn)的比例到達(dá)90%以上。

〔2〕2007年修訂的?藥品注冊管理方法?施行前批準(zhǔn)生產(chǎn)的仿制藥中，國家根本藥物和臨床常用藥品質(zhì)量到達(dá)國際先進(jìn)水平。

〔3〕藥品生產(chǎn)100%符合2021年修訂的GMP要求；無菌和植入性醫(yī)療器械生產(chǎn)100%符合?醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理標(biāo)準(zhǔn)?要求。

〔4〕藥品經(jīng)營100%符合?藥品經(jīng)營質(zhì)量管理標(biāo)準(zhǔn)?要求。

〔5〕新開辦零售藥店均配備執(zhí)業(yè)藥師。2021年零售藥店和醫(yī)院藥房全部實(shí)現(xiàn)營業(yè)時(shí)有執(zhí)業(yè)藥師指導(dǎo)合理用藥。

國家藥品平安十二五規(guī)劃措施：下一步，將采取多種措施，調(diào)動廣闊藥學(xué)人員報(bào)考執(zhí)業(yè)藥師的積極性，擴(kuò)大執(zhí)業(yè)藥師的來源；二是完善執(zhí)業(yè)藥師考試制度，適當(dāng)增加每年考試的次數(shù)，增設(shè)針對性的考試等，爭取在“十二五〞末，執(zhí)業(yè)藥師隊(duì)伍規(guī)模能夠根本滿足工作需求；三是通過修訂GSP，強(qiáng)化藥店執(zhí)業(yè)藥師的配備和使用管理；四是推動制定執(zhí)業(yè)藥師法，從根本上解決目前執(zhí)業(yè)藥師管理上的突出問題，確保執(zhí)業(yè)藥師的權(quán)益受到法律保護(hù)。如何保證藥品平安？質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)到達(dá)國際標(biāo)準(zhǔn)生產(chǎn)環(huán)節(jié)GMP經(jīng)營環(huán)節(jié)GSP執(zhí)業(yè)藥師藥品平安如何理解？政府企業(yè)公眾公眾：偏執(zhí)和忽略綜合癥影響藥品平安的因素不良反響〔ADR〕缺陷標(biāo)識缺陷質(zhì)量缺陷設(shè)計(jì)缺陷用藥過失醫(yī)生護(hù)士藥師……其他因素個(gè)體差異依從性異維A酸不良反響事件2021年7月30日宿遷23歲醫(yī)生跳樓長期服用抑郁宿遷宿城區(qū)法院判被告賠償家屬5.5萬多元2004年以來全國報(bào)告259例ADR自2004年至2021年7月15日，國家藥品不良反響監(jiān)測中心共收到異維A酸口服制劑病例報(bào)告259例，其中嚴(yán)重病例4例不良反響主要涉及皮膚及附件，如皮膚枯燥、皮疹、瘙癢、脫屑、脫發(fā)、口唇枯燥等，未見嚴(yán)重皮膚損害；其次為神經(jīng)系統(tǒng)損害，包括頭暈、頭痛、感覺異常、嗜睡、失眠等；其他不良反響還包括：肝功能異常、胃腸道反響、過敏樣反響、肌肉疼痛、聽力異常等。異維A酸可能引起精神系統(tǒng)紊亂。患者可出現(xiàn)情緒不穩(wěn)定、精神異常病癥，并可能出現(xiàn)攻擊行為、抑郁、自殺觀念、自殺企圖或自殺行為等罕見不良反響。因此，醫(yī)生在開異維A酸前應(yīng)詢問患者是否有精神障礙史，向患者說明可能造成的嚴(yán)重精神疾患及后果，并評估患者用藥后的精神狀況。泰爾絲(異維A酸軟膠囊)【不良反響】1．本藥的副作用與維生素A過量的臨床表現(xiàn)相似，常見的副作用包括口唇及皮膚枯燥，唇炎，脫屑，瘙癢，疼痛，皮疹，皮膚脆性增加，掌跖脫皮，瘀斑，還可出現(xiàn)繼發(fā)感染等。

2．結(jié)合膜炎，嚴(yán)重者角膜混濁，視力障礙，視乳頭水腫，頭痛，頭暈，精神病癥，抑郁，良性腦壓增高。

3．毛發(fā)疏松，指甲變軟。

4．骨質(zhì)疏松，肌肉無力，疼痛，胃腸道病癥，鼻衄等。

5．妊娠服藥可導(dǎo)致自發(fā)性流產(chǎn)及胎兒發(fā)育畸形。

6．實(shí)驗(yàn)室檢查可引起血沉快，肝酶升高，血脂升高，血糖升高，血小板下降等。上述副作用大多為可逆性，停藥后可逐漸得到恢復(fù)。副作用的輕重與本藥的劑量大小，療程長短及個(gè)體耐受性有關(guān)。輕度不良反響可不必停藥，或減量使用，重度不良反響應(yīng)立即停藥，并去醫(yī)院由醫(yī)師作相應(yīng)處理。上述不良反響大多為可逆性，停藥后可逐漸得到恢復(fù)。FDA的上市后風(fēng)險(xiǎn)控制實(shí)例異維A酸〔SMART方案〕1982年上市的藥2002年4月防止懷孕婦女使用的SMART方案知情同意書處方黃色貼片處方的有效期為一周，藥量不超過30天用藥指南分發(fā)〔醫(yī)生、患者〕修改說明書，致醫(yī)生的信FDA的上市后風(fēng)險(xiǎn)控制實(shí)例異維A酸〔iPLEDGE方案〕處方數(shù)量下降了23％，但使用該藥懷孕事件卻沒有顯著降低〔127例：120例〕強(qiáng)制進(jìn)行登記注冊批發(fā)商登記零售藥店登記藥師登記患者登記處方登記商品名：萬洛?(VIOXX?)通用名：羅非昔布(Rofecoxib)生產(chǎn)廠家：默克(Merck&Co)藥理作用：選擇性環(huán)氧化酶-2(COX-2)抑制劑 用于治療關(guān)節(jié)炎和急性疼痛撤市5年開發(fā)94~98注冊

98~99

上市銷售

99.5.20~045年開發(fā)重點(diǎn)及上市理由降低消化系統(tǒng)不良反響撤市原因嚴(yán)重心血管系統(tǒng)不良反響萬洛總銷售額~US$2.5billion4-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-3-phenyl-2(5H)-furanone默克可能支付訴訟賠償~US$18billion萬絡(luò)事件萬絡(luò)撤市誰的責(zé)任？

默克？！新藥注冊申請?zhí)峤涣?0個(gè)臨床試驗(yàn)報(bào)告，包括5000余名受試者，有些服藥長達(dá)86周

FDA？！FDA工作備忘錄記載了94~04年間有關(guān)VIOXX審批以及平安性的52次討論和會議藥物風(fēng)險(xiǎn)不可防止！2005年7月-2021年3月訴訟到庭外和解默沙東公司承擔(dān)過錯(cuò)責(zé)任美國?侵權(quán)法?過錯(cuò)責(zé)任無過錯(cuò)責(zé)任默沙東主動承擔(dān)社會責(zé)任萬絡(luò)召回如果繼續(xù)訴訟損失的是什么？業(yè)績、商業(yè)保險(xiǎn)、賠償金免稅是巨額賠償?shù)谋ＷC利潤商業(yè)保險(xiǎn)賠償金免稅萬絡(luò)的上市后研究

非甾體抗炎藥〔NSAIDs〕2000年萬絡(luò)胃腸轉(zhuǎn)歸研究〔VIGOR〕VS.萘普生胃潰瘍及胃出血發(fā)生率低心臟病發(fā)病人數(shù)較多2001年2月FDA的風(fēng)濕咨詢委員會討論利大于弊說明書修改

有關(guān)心血管事件的新信息不推薦大劑量(50mg/d)長期應(yīng)用批準(zhǔn)25mg/d新的適應(yīng)癥類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎

萬絡(luò)的上市后研究2001年啟動預(yù)防腺性息肉瘤〔APPROVe研究〕25mg預(yù)防腸腺息肉瘤復(fù)發(fā)2600名患者156周(3年)——18個(gè)月試驗(yàn)組VS.撫慰劑組心血管事件風(fēng)險(xiǎn)約高2倍FDA采取的干預(yù)措施2004年8月25日FDA第20屆藥物流行病學(xué)和治療風(fēng)險(xiǎn)干預(yù)國際會議大劑量服用萬絡(luò)者患心肌堵塞和心臟猝死的危險(xiǎn)增加了3倍2004年9月30日公司宣布自愿召回萬絡(luò)2005年2月16-18日聯(lián)合委員會會議FDA'sArthritisandDrugSafetyandRiskManagementAdvisoryCommittees對已上市或待上市的COX-2特異性抑制劑的平安性進(jìn)行評估COX-2抑制劑長期對照臨床試驗(yàn)和回憶性列組群研究非選擇性NSAIDs的長期對照試驗(yàn)數(shù)據(jù)的缺乏此類藥物存在“類效應(yīng)〞默克想要萬絡(luò)重新上市？那么需要在標(biāo)簽變更之后提出補(bǔ)充NDA申請需要公開的程序?qū)θf絡(luò)重新上市作出決定，以確保公眾對FDA決策過程的信任FDA采取的干預(yù)措施BEXTRA(valdecoxibtablets)伐地昔布風(fēng)險(xiǎn)效益不平衡輝瑞撤市CELEBREX(celecoxibtablets)

西樂葆〔塞來昔布〕效益大于風(fēng)險(xiǎn)允許輝瑞的西樂葆繼續(xù)銷售修改標(biāo)簽黑框?qū)е滦难苁录L(fēng)險(xiǎn)增加和胃腸道不良反響顯示其心血管事件增加的臨床試驗(yàn)具體數(shù)據(jù)鼓勵醫(yī)生和患者討論潛在的風(fēng)險(xiǎn)效益以及其他的治療選擇鼓勵醫(yī)生使用最低的有效劑量和最短的服藥時(shí)間在標(biāo)簽中增加用藥指導(dǎo)局部承諾進(jìn)行一項(xiàng)長期研究西樂葆相對于萘普生和其他適宜的藥物的平安性比較FDA采取的干預(yù)措施所有NSAIDs〔如：布洛芬、酮洛芬;阿司匹林除外〕生產(chǎn)企業(yè)提交產(chǎn)品的臨床數(shù)據(jù)審查和分析報(bào)告評價(jià)其潛在增加心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)鼓勵進(jìn)行更多的長期臨床試驗(yàn)要求所有的Rx和OTC非選擇性NSAIDs標(biāo)簽更改黑框警告增加一個(gè)禁忌癥近期經(jīng)歷過CABG的患者針對患者的用藥指導(dǎo)溝通用藥風(fēng)險(xiǎn)效益盡可能以最低劑量和最短服藥時(shí)間使用該類藥物的重要性FDA采取的行動2004年11月5日FDA加強(qiáng)藥物平安5步方案CDER資助美國科學(xué)院藥物研究所〔IOM〕，研究FDA的藥物平安體系CDER將制定方案，說明不同利益相關(guān)方專業(yè)性觀點(diǎn)之間的不同之處CDER全國性公開招聘藥物平安辦公室〔負(fù)責(zé)藥物上市后平安監(jiān)管〕負(fù)責(zé)人職位下一年，CDER召開專題會議和咨詢委員會探討藥物平安和風(fēng)險(xiǎn)管理問題2005年年底，F(xiàn)DA出臺3大指南二甘醇致死事件的FDA視角催生1938FDCA二甘醇致死事件的FDA視角-22006-2007巴拿馬祛痰糖漿115人死亡貨物從上海發(fā)出泰興甘油廠將甘油運(yùn)到中服嘉遠(yuǎn)指定的交貨地點(diǎn)中方將貨物運(yùn)到西班牙，標(biāo)識TD甘油西班牙瑞司非爾公司轉(zhuǎn)手到美迪康公司在巴拿馬港口中間人以純甘油報(bào)關(guān)二甘醇致死事件調(diào)查中方：誰負(fù)監(jiān)管責(zé)任？〔質(zhì)監(jiān)〕泰興甘油廠非藥品生產(chǎn)企業(yè)：責(zé)任不在中方TD甘油〔其原料為山梨醇、二甘醇、麥芽糖〔僅冬季生產(chǎn)使用〕將原料改為山梨醇、丙三醇〔甘油〕FDA：2006.10受巴拿馬委托，要求SFDA協(xié)助調(diào)查，國務(wù)院牽頭成立多部門聯(lián)合調(diào)查組二甘醇致死事件調(diào)查-各方巴拿馬美迪康公司2003年社會保險(xiǎn)局招標(biāo)9000升純甘油，該公司中標(biāo)委托西班牙瑞斯非爾公司采購西班牙瑞斯非爾公司化學(xué)品和藥品貿(mào)易在中國和印度設(shè)有辦事處從北京的中服嘉遠(yuǎn)公司購置到該批TD甘油2003.7泰興甘油廠銷售單價(jià)6900元/噸〔18000元/噸〕巴拿馬政府向西班牙發(fā)出聯(lián)合調(diào)查請求，但僅有企業(yè)答復(fù)以下問題二甘醇致死事件調(diào)查-結(jié)論巴拿馬公司更改產(chǎn)品適用范圍，稱符合USP保質(zhì)期中方：主要責(zé)任人在巴拿馬商人中方有關(guān)企業(yè)有一些不標(biāo)準(zhǔn)行為二甘醇致死事件的中美處理分析-2中方：質(zhì)監(jiān)總局查封企業(yè)，注銷營業(yè)執(zhí)照，停止生產(chǎn)美方：2007.5FDA發(fā)布面向工業(yè)界的甘油中二甘醇檢測指南2007.10.4二甘醇風(fēng)波引起對中國藥品、API、輔料的關(guān)注近四年，在美國注冊的中國藥品增加兩倍正在修訂GMP各省的檢查員的檢查手段和水平參差不齊二甘醇致死事件的中美處理分析-3指南主要內(nèi)容引言〔針對2006.10毒糖漿事件〕背景〔回憶1937年以來的二甘醇致死事件〕相同點(diǎn)糖漿生產(chǎn)企業(yè)未對原料檢測和定量DEG糖漿生產(chǎn)企業(yè)依賴供貨方的檢驗(yàn)證明〔COA〕甘油原料的來源無法在COA中顯示，因?yàn)闆]有甘油生產(chǎn)商的COA，甘油貿(mào)易鏈無法確認(rèn)二甘醇致死事件的中美處理分析-4建議藥品生產(chǎn)企業(yè)甘油的每批、每個(gè)容器都要抽檢專屬性鑒別實(shí)驗(yàn)，限度檢查DEG0.1%〔USP專論中〕試驗(yàn)A紅外〔鑒別甘油和DEG〕試驗(yàn)B氣相色譜〔區(qū)分甘油和DEG〕替代方法：薄層色譜〔TLC〕JournalofAOACInternational藥品生產(chǎn)商應(yīng)掌握甘油的供給鏈二甘醇致死事件的中美處理分析-4建議所有生產(chǎn)商要嚴(yán)格檢查可能的DEG污染人員〔特別是驗(yàn)收、檢驗(yàn)和放行人員〕了解如果不檢驗(yàn)的后果所有分裝商、分銷商也檢驗(yàn)。藥房如果用甘油調(diào)配藥品，也要檢，或讓可靠的供給商檢最后強(qiáng)調(diào)：丙二醇也會出現(xiàn)與甘油相同的問題，也應(yīng)采用同樣的方法檢驗(yàn)肝素鈉事件2007.10-2021.3美國百特公司接到報(bào)告81人死亡2021.2SFDA接到FDA通報(bào)，局部原料來源常州凱普生化，派員現(xiàn)場調(diào)查2021.2.20FDA用非標(biāo)方法檢驗(yàn)出類肝素物質(zhì)2021.3.19FDA宣布污染物為多硫酸軟骨素2021.4.22中方專家稱：肝素鈉事件原因尚不明確肝素鈉事件美國FDA的處理-1FDA要求公眾報(bào)告肝素鈉相關(guān)信息請通過Medwatch報(bào)告所有肝素ADRAPI來源于中國ADR包括低血壓、水腫、氣短、惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛〔過敏反響〕2021.2百特召回多劑量和單劑量肝素鈉注射液，肝素沖洗器、導(dǎo)尿管FDA發(fā)現(xiàn)不明類肝素物質(zhì)2021.5.31

FDA收到的肝素ADR死亡病例報(bào)告情況時(shí)間死亡病例報(bào)告*與過敏有關(guān)的例數(shù)Jan-076

3Feb-0721Mar-075

2Apr-0774May-0731Jun-0752Jul-07

63Aug-0744Sep-0732Oct-07105Nov-071211Dec-073423Jan-085032Feb-084929Mar-081410Apr-0874May-0853Unknowndate2410Total246149*Thereportsinthistableconcernheparinproducedbyanymanufacturer.2006年FDA接到的病例報(bào)告數(shù)時(shí)間死亡病例*有過敏反應(yīng)的例數(shù)

200655

3

*Thereportsinthistableconcernheparinproducedbyanymanufacturer.平均4-5例/月病情各異3例過敏和低血壓FDA對肝素ADR報(bào)告的補(bǔ)充說明FDA大約收到40萬ADR報(bào)告，約90%來自生產(chǎn)企業(yè)說明：一個(gè)報(bào)告并不意味著斷定藥品導(dǎo)致事件或死亡報(bào)告將用來分析是否有因果關(guān)系單個(gè)病例報(bào)告很難確定因果關(guān)系許多患者有其他嚴(yán)重背景疾病，可能導(dǎo)致事件發(fā)生FDA建議醫(yī)療單位更換供給商或限制使用直到事件結(jié)束FDA關(guān)于肝素鈉注射液的問答什么是肝素？用于治療什么??？FDA發(fā)布了什么信息？什么產(chǎn)品受到影響？1000units/ml,10mland30mlvials5000units/ml,10mlvials10000units/ml,10mlvials含肝素的醫(yī)療器械多劑量FDA關(guān)于肝素鈉注射液的問答-2FDA何時(shí)了解不良事件1.9CDC接到報(bào)告1.16FDA對百特進(jìn)行現(xiàn)場檢查1.17百特進(jìn)行有條件召回其他公司的肝素如何？是否也有風(fēng)險(xiǎn)？APP公司Hospira和B.Braun使用FDA公布在網(wǎng)上的方法檢測未發(fā)現(xiàn)含有雜質(zhì)FDA關(guān)于肝素鈉注射液的問答-3APP能滿足市場需求嗎？百特召回后，F(xiàn)DA發(fā)布了什么信息？FDA科學(xué)家采用一種新的檢驗(yàn)方法發(fā)現(xiàn)多硫酸軟骨素可激活炎性介質(zhì)，是一種免疫細(xì)胞釋放的化學(xué)物質(zhì)什么是API？FDA關(guān)于肝素鈉注射液的問答-4FDA關(guān)于肝素鈉注射液的問答-5FDA科學(xué)家進(jìn)行了哪些檢驗(yàn)？核磁共振、毛細(xì)管電泳、酶動力反響、生物測定等FDA檢驗(yàn)了哪些產(chǎn)品？肝素原料藥、API和最終產(chǎn)品5～20%多硫酸軟骨素所有美國上市的肝素都作了檢驗(yàn)嗎？與生產(chǎn)廠一起檢驗(yàn)，確保所有產(chǎn)品都檢驗(yàn)FDA關(guān)于肝素鈉注射液的問答-6污染是怎樣進(jìn)入產(chǎn)品的？為什么污染物會造成嚴(yán)重傷害？是否所有的受污染藥品已經(jīng)撤出市場？以前使用過百特的肝素鈉？是否還有不良反響風(fēng)險(xiǎn)？使用被污染的產(chǎn)品是否會造成長期健康損害？藥師抓錯(cuò)藥患者兩腎壞死藥師抓錯(cuò)藥患者兩腎壞死2003年8月份訴竹林大藥房臨汾市堯都區(qū)法院開庭審理證據(jù)：6月17日沒有開票在6月28日再次買藥補(bǔ)開在同一發(fā)票上2003年12月16日堯都區(qū)法院判決證人證言能夠得到相互印證，購藥一事予以認(rèn)定藥店人員疏忽大意，將藥方中的木通6.0克誤以為是60判定東大街藥店支付白德定醫(yī)療費(fèi)，精神賠償金等各項(xiàng)費(fèi)用共計(jì)1萬8千多元藥師抓錯(cuò)藥患者兩腎壞死2004年6月份堯都區(qū)法院再次開庭審理律師：認(rèn)為