病理生理學(xué) chapter 12 缺血-再灌注損傷

病理生理教研室

缺血-再灌注損傷

（Ischemia-reperfusioninjury)第十二章第一節(jié)概

述缺血

消極

積極加重功能障礙加重組織損傷恢復(fù)功能修復(fù)損傷結(jié)構(gòu)控制病情——

再灌注1955年Sewell簡(jiǎn)史1960年Jennings1975年Schaffer1977年Bulkley,Hutchins

缺血-再灌注損傷

(ischemia-reperfusioninjury，IRI)概念：

在一定缺血時(shí)間的基礎(chǔ)上恢復(fù)血流后，組織器官的損傷反而加重的現(xiàn)象.從實(shí)踐到理論地總結(jié)IRI的原因和條件（一）原因

———先缺血，后復(fù)灌1、

組織器官缺血后恢復(fù)血液供應(yīng)2、斷肢再植，器官移植3、血管再通術(shù)后5某機(jī)械廠一名工人不幸被沖床砸斷右手臂,斷裂處骨肉形狀如泥,肌腱神經(jīng)、血管全部斷離。PTCApercutaneoustransluminalcoronaryangioplastyPTCA冠脈支架置入前后9鮑里斯·葉利欽比爾-克林頓

冠脈搭橋術(shù)（二）發(fā)生條件缺血時(shí)間側(cè)枝循環(huán)需氧程度再灌注條件IRI的原因和條件1

缺血時(shí)間過(guò)短或過(guò)長(zhǎng)都不易發(fā)生再灌注損傷。2

不同動(dòng)物、不同器官再灌注損傷所需的缺血時(shí)間不同，動(dòng)物：小動(dòng)物較短，而大動(dòng)物和人類較長(zhǎng)

第二節(jié)發(fā)生機(jī)制自由基的作用

鈣超載

白細(xì)胞的作用

（一）自由基概念和類型（二）OFR的生成與清除（三）缺血-再灌注時(shí)OFR生成增多的機(jī)制（四）OFR的損傷機(jī)制一、自由基的作用定義：——外層軌道上具有單個(gè)不配對(duì)電子的原子、原子團(tuán)和分子的總稱（一）自由基（freeradical）類型：

1.氧自由基

2.脂性自由基（L·）

3.氯自由基(CL·)4.甲基自由基(CH3·)

氧自由基(oxygenfreeradical,OFR)

——由氧誘發(fā)的自由基

活性氧非脂質(zhì)脂質(zhì)氧自由基超氧陰離子（O·-2）羥自由基（OH·）脂氧自由基（LO·）脂過(guò)氧自由基（LOO·）H2O2一線態(tài)氧（1O2）1.氧自由基生成過(guò)程O2+eO2

O2+2e+2H+H2O2O2+3e+3H+OH

+

H2OO2+4e+4H+2H2OCytaa3

SODFenton型反應(yīng)

Fe3

O2－

+H2O2O2+OH

+OH

FASTOH·是活性氧中毒性最強(qiáng)的一種2、氧自由基的清除

酶性清除劑：SOD、CAT、過(guò)氧化物酶等非酶性清除劑：VA，VE，VC，GSH等（低分子清除劑）

黃嘌呤氧化酶形成

中性粒細(xì)胞呼吸爆發(fā)

線粒體的損傷

兒茶酚胺的自身氧化（三）缺血-再灌注時(shí)OFR生成增多的機(jī)制22

黃嘌呤氧化酶增多

黃嘌呤氧化酶(XO)10%

黃嘌呤脫氫酶(XD)90%XO——xanthineoxidaseXD——xanthinedehydrogenase

Ca2+依賴性蛋白酶

缺血時(shí)：

ATP↓→Ca2+入胞↑

ATP→ADP→AMP→腺苷、肌苷

次黃嘌呤XDXOCa2+依賴性蛋白酶

黃嘌呤氧化酶增多

缺血:

(1)ATP被消耗次黃嘌呤堆積

再灌注:

XO

恢復(fù)供氧

黃嘌呤

+

O·-2+H2O2O·-2+H2O2

+尿酸

O2O2XDOH·

黃嘌呤氧化酶增多NADPH（II）+2O2

2O·-2+NADP++H+

NADH（I）+O2+2H+

H2O2+NAD+NADH氧化酶中性粒細(xì)胞激活NADPH氧化酶C3,LTB4激活中粒呼吸爆發(fā)中性粒細(xì)胞激活----白細(xì)胞吞噬時(shí)伴耗氧量顯著增加的現(xiàn)象(RespiratoryBurst)線粒體功能障礙Ca2+進(jìn)入線粒體

氧經(jīng)單電子還原↑O-2↑缺氧

MnSOD

·兒茶酚胺和氧化Adr甲基轉(zhuǎn)移酶單胺氧化酶香草扁桃酸（正常代謝）腎排出應(yīng)激時(shí)80%O2腎上腺素紅O-2·

（四）OFR的損傷機(jī)制1.膜脂質(zhì)過(guò)氧化(lipidperoxidation)

30（1）破壞膜的正常結(jié)構(gòu)及功能：液態(tài)性、流動(dòng)性、通透性（2）促進(jìn)OFR及其它生物活性物生成（3）改變血管正常功能（4）線粒體膜損傷，ATP生成減少1.膜脂質(zhì)過(guò)氧化(lipidperoxidation)

OHHOOHHOOHHOOHHOOHHOOHHO-S-S-

二硫交聯(lián)脂質(zhì)-蛋白質(zhì)交聯(lián)

脂質(zhì)-脂質(zhì)交聯(lián)OHHO-S-S-

二硫交聯(lián)脂質(zhì)-蛋白質(zhì)交聯(lián)

脂質(zhì)-脂質(zhì)交聯(lián)蛋白質(zhì)斷裂蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)交聯(lián)CH3-S-OCH3-S-O氨基酸氧化2.蛋白質(zhì)功能抑制

2.蛋白質(zhì)功能抑制

自由基蛋白質(zhì)變性、酶的活性喪失受體、離子通道功能障礙3.破壞染色體及核酸80%由OH

所致堿基羥化或DNA斷裂

二、鈣超載（calciumoverload)----各種原因引起的細(xì)胞內(nèi)鈣含量異常增多并

導(dǎo)致細(xì)胞結(jié)構(gòu)損傷和功能代謝障礙的現(xiàn)象。

正常:細(xì)胞外[Ca2+]10-3mol/L

細(xì)胞內(nèi)[Ca2+]10-7mol/L細(xì)胞膜細(xì)胞內(nèi)鈣泵鈣通道Na+-Ca2+交換系統(tǒng)肌漿網(wǎng)鈣結(jié)合蛋白（CaBP)線粒體維持因素Na+-Ca2+載體Ca2+

BPrMtSRCa2+泵Ca2+Ca2+電壓依賴性或受體依賴性鈣通道細(xì)胞內(nèi)鈣代謝示意圖Ca2+（一）鈣超載發(fā)生的機(jī)制

Na+-Ca2+交換異常

生物膜損傷

（鈣超載時(shí)進(jìn)入細(xì)胞的主要途徑）正常：3個(gè)Na+

1個(gè)Ca2+

可進(jìn)行雙相轉(zhuǎn)運(yùn)Ca2+3Na+Na+-Ca2+交換異常

細(xì)胞內(nèi)高Na+對(duì)Na+-Ca2+交換蛋白的直接激活

細(xì)胞內(nèi)高H+對(duì)Na+-Ca2+交換蛋白的間接激活

PKC活化對(duì)Na+-Ca2+交換蛋白的間接激活（細(xì)胞內(nèi)高Na+直接激活缺血→ATP↓→Na+泵↓→細(xì)胞內(nèi)Na+↑→

激活Na+-Ca2+交換蛋白→Ca2+進(jìn)入細(xì)胞

K+Na+3Na+Ca2+ATP↓Na+↑Ca2+↑Na+-Ca2+交換異常

(2)細(xì)胞內(nèi)高H+間接激活

[H+]i

缺血時(shí)：H+增多再灌時(shí)：胞內(nèi)外H+濃度差→激活Na+/H+交換蛋白→細(xì)胞內(nèi)[Na+]↑激活鈉泵激活Na+-Ca2+交換蛋白Na+H+Na+-Ca2+交換異常3Na+Ca2+Na+K+H+Na+再灌時(shí)H+↓H+↑Na+↑Ca2+↑缺血時(shí)H+↑GPPLCPKCα1NEIP3DGPIP2Ca2+SRCa2+肌絲H+Na+3Na+Ca2+（3）PKC間接激活Na+-Ca2+交換異常兒茶酚胺β受體ACATPcAMP↑PKAL型Ca2+通道Ca2+內(nèi)流↑（1）細(xì)胞膜損傷→鈣內(nèi)流↑生物膜損傷a.缺血使胞膜外板與糖被表面分離→膜對(duì)Ca2+通透性↑b.再灌注時(shí)OFR引發(fā)細(xì)胞膜脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)c.細(xì)胞內(nèi)Ca2+增加→使膜磷脂降解→膜對(duì)Ca2+通透性↑（2）線粒體受損生物膜損傷Ca2+

BPrMtSRCa2+泵Ca2+Ca2+（3）肌漿網(wǎng)膜受損→攝取鈣↓a.氧自由基損傷b.膜磷脂降解生物膜損傷（二）鈣超載引起損傷的機(jī)制1.線粒體功能障礙胞漿[Ca2+]↑線粒體攝鈣↑

早期：代償晚期：磷酸鈣形成ATP消耗↑、生成↓2.激活膜磷脂酶、蛋白酶等

細(xì)胞膜損傷，結(jié)構(gòu)蛋白破壞、加重酸中毒線粒體肌漿網(wǎng)損傷刺激肌漿Ca2+↑ATP酶ATP↓磷脂酶磷脂分解蛋白酶膜和骨架蛋白破壞核酶染色體損傷加重酸中毒三、微血管損傷和白細(xì)胞的作用（一）缺血-再灌注時(shí)白細(xì)胞聚集機(jī)制

AMPAF、LTB白細(xì)胞黏附、聚集ILVEC激活:釋放多種AM白細(xì)胞激活：釋放活性物質(zhì)：IL等白細(xì)胞組織聚集、浸潤(rùn)的機(jī)制粘附分子（adhesionmolecule，AM）

是指由細(xì)胞合成的、可促進(jìn)細(xì)胞與細(xì)胞之間、細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)之間粘附的一大類分子的總稱，如整合素、SelectinE、P、L、ICAM、VCAM、等。（二）白細(xì)胞聚集的損傷

白細(xì)胞流變學(xué)改變微血管口徑改變

增加血管通透性無(wú)復(fù)流現(xiàn)象恢復(fù)血液灌注后，缺血區(qū)依然得不到充分血流灌注的現(xiàn)象。阻塞微循環(huán)

---無(wú)復(fù)流現(xiàn)象(no-reflowphenomenon)

無(wú)復(fù)流現(xiàn)象(no-reflowphenomenon

)

釋放活性氧釋放各種顆粒成分產(chǎn)生各種細(xì)胞因子

（二）白細(xì)胞聚集的損傷細(xì)胞損傷2、細(xì)胞損傷IRI機(jī)制小結(jié)再灌注中性粒細(xì)胞無(wú)復(fù)流致炎因子↑氧自由基↑鈣超載細(xì)胞損傷缺血O2Ca2+細(xì)胞壞死缺血損傷恢復(fù)第三節(jié)

機(jī)體的變化

O2

-

H2O2

OH

gut

heart&vessels

airways

brain&nerves

心功能的變化心肌代謝變化

心肌超微結(jié)構(gòu)的變化一、心肌缺血-再灌注損傷的變化（一）心功能變化

1.再灌注性心律失常一、心肌缺血-再灌注損傷的變化2.心肌舒縮功能↓影響因素：

再灌區(qū)必須存在有功能上可以恢復(fù)的心肌細(xì)胞缺血時(shí)間缺血心肌的數(shù)量、缺血程度、再灌注恢復(fù)速度特點(diǎn)：室性心律失常為主再灌注性心律失常機(jī)制：

鈣超載：心肌動(dòng)作電位后延遲后除極的形成自由基↑:膜損傷→動(dòng)作電位不均一性纖顫閾值↓

NO減少折返環(huán)路遠(yuǎn)端公共通道近端公共通道αβ傳導(dǎo)延遲單向阻滯βα單一折返βα連續(xù)折返βα折返機(jī)制

2.心肌舒縮功能↓：

心輸出量（CO）↓心室內(nèi)壓最大變化速率(±dp/dtmax)↓

左室舒張末期壓力（LVEDP）↑心肌頓抑(myocardialstunning)

心肌頓抑（MS）

遲呆心肌心肌缺血-再灌注，血流已恢復(fù)或基本恢復(fù)正常后，心肌形態(tài)和超微結(jié)構(gòu)正常，一定時(shí)間內(nèi)心肌出現(xiàn)可逆性收縮功能降低的現(xiàn)象。myocardialstunning“缺血心肌血流恢復(fù)與機(jī)械功能恢復(fù)不匹配”自由基的作用和鈣超載是心肌頓抑的主要機(jī)制（二）心肌代謝變化：

一、心肌缺血-再灌注損傷的變化

心肌ATP含量降低，由于ATP降解，使ADP、AMP含量升高

再灌注時(shí)，由于血流的沖洗，ADP、AMP明顯下降（三）心肌超微結(jié)構(gòu)變化一、心肌缺血-再灌注損傷的變化

肌原纖維結(jié)構(gòu)破壞

(出現(xiàn)嚴(yán)重收縮帶、肌絲斷裂、溶解)

線粒體損傷

(極度腫脹、嵴斷裂、溶解，空泡形成、基質(zhì)內(nèi)致密物增多)腦組織富含磷脂，脂質(zhì)過(guò)氧化是腦損傷的主要特征腦能量代謝變化二、腦缺血-再灌注損傷的變化損傷機(jī)制：興奮性氨基酸毒性作用自由基鈣超載腦組織學(xué)變化腦水腫腦細(xì)胞壞死二、腦缺血-再灌注損傷的變化1972年，F(xiàn)lore研究腎缺血-再灌注損傷；1978年，Modry報(bào)道了肺再灌注綜合征；1981年，Greenberg介紹了腸缺血-再灌注損傷。三、其它器官再灌注損傷三、其它器官再灌注損傷

腸：粘膜損傷

表現(xiàn)：上皮與絨毛分離、壞死、固有層破損出血及潰瘍

腎：ARF或腎移植失敗，以ATN最為嚴(yán)重。骨骼肌：肌肉微血管和細(xì)胞損傷，第四節(jié)

防治原則

1盡早恢復(fù)血