流感疫苗接種指南(2023-2024)解讀

中國(guó)流感疫苗預(yù)防接種技術(shù)指南（2023-2024）解讀2023年9月觀目錄一、本指南更新內(nèi)容二、病原學(xué)基礎(chǔ)、臨床特點(diǎn)和實(shí)驗(yàn)室診斷三、流行病學(xué)四、流感疫苗五、2023-2024年度接種建議觀一、本指南更新內(nèi)容第一，增加了新的研究證據(jù)，尤其是我國(guó)的研究結(jié)果，包括流感疾病負(fù)擔(dān)、疫苗效果、疫苗安全性監(jiān)測(cè)、疫苗預(yù)防接種成本效果等；第二，更新了一年來(lái)國(guó)家衛(wèi)生健康委、國(guó)家疾控局發(fā)布的流感防控有關(guān)政策和措施；第三，更新了我國(guó)2023-2024年度國(guó)內(nèi)上市使用的流感疫苗種類；第四，更新了本年度三價(jià)和四價(jià)流感疫苗組份；第五，更新了2023-2024年度的流感疫苗接種建議。觀二、病原學(xué)基礎(chǔ)、臨床特點(diǎn)和實(shí)驗(yàn)室診斷

流感病毒屬于正粘病毒科，是單股、負(fù)鏈、分節(jié)段的RNA病毒。根據(jù)病毒核蛋白和基質(zhì)蛋白，分為甲、乙、丙、丁（或A、B、C、D）四型。甲型流感病毒根據(jù)病毒表面的血凝素（HA）和神經(jīng)氨酸酶（NA）的蛋白結(jié)構(gòu)和基因特性，可分為多種亞型。目前，發(fā)現(xiàn)的HA和NA分別有18個(gè)（H1-18）和11個(gè)（N1-11）亞型。甲型流感病毒宿主眾多，除感染人外，在動(dòng)物中廣泛存在，如禽類、豬、馬、海豹以及鯨魚和水貂等。乙型流感病毒根據(jù)HA基因型分為Victoria系和Yamagata系，既往多個(gè)流行季在人群中交替流行或混合流行。2020年3月至今，全球幾乎未再監(jiān)測(cè)到自然流行的乙型Yamagata系流感病毒株，引起流感季節(jié)性流行的病毒主要是甲型流感病毒中的H1N1、H3N2亞型及乙型流感病毒中的Victoria系。丙型流感病毒可感染人、狗和豬，僅導(dǎo)致上呼吸道感染的散發(fā)病例。丁型流感病毒主要感染豬、牛等，尚未發(fā)現(xiàn)感染人。觀流感感染主要以發(fā)熱、頭痛、肌痛和全身不適起病，體溫可達(dá)39~40℃，可有畏寒、寒戰(zhàn)，多伴全身肌肉關(guān)節(jié)酸痛、乏力、食欲減退等全身癥狀，常有咽喉痛、干咳，可有鼻塞、流涕、胸骨后不適，顏面潮紅，眼結(jié)膜充血等。部分患者癥狀輕微或無(wú)癥狀。兒童的發(fā)熱程度通常高于成人，患乙型流感時(shí)惡心、嘔吐、腹瀉等消化道癥狀也較成人多見(jiàn)。新生兒可僅表現(xiàn)為嗜睡、拒奶、呼吸暫停等。無(wú)并發(fā)癥者病程呈自限性，大多于發(fā)病3~5天后發(fā)熱逐漸消退，全身癥狀好轉(zhuǎn)，但咳嗽、體力恢復(fù)常需較長(zhǎng)時(shí)間。并發(fā)癥中肺炎最為常見(jiàn)，其中繼發(fā)性細(xì)菌性肺炎通常由肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌或金黃色葡萄球菌引起。其他并發(fā)癥有神經(jīng)系統(tǒng)損傷、心臟損傷、肌炎和橫紋肌溶解、休克等。兒童流感并發(fā)喉炎、中耳炎、支氣管炎較常人多見(jiàn)。流感的癥狀是臨床常規(guī)診斷和治療的主要依據(jù)，但由于缺乏特異性，易與普通感冒和其他上呼吸道感染相混淆。流感確診有賴于實(shí)驗(yàn)室診斷，檢測(cè)方法包括病毒核酸檢測(cè)、病毒分離培養(yǎng)、抗原檢測(cè)和血清學(xué)檢測(cè)。觀三、流行病學(xué)（一）傳染源、傳播方式、易感人群1、傳染源：流感患者和無(wú)癥狀感染者是季節(jié)性流感的主要傳染源。2、傳播途徑：流感病毒主要通過(guò)感染者打噴嚏和咳嗽等呼吸道飛沫傳播，也可經(jīng)口腔、鼻腔、眼睛等黏膜直接或間接接觸感染。在特定場(chǎng)所，如人群密集且密閉或通風(fēng)不良的房間內(nèi)，也可能通過(guò)氣溶膠的形式傳播。3、易感人群:由于流感病毒易發(fā)生變異，每年流感流行株可能發(fā)生變化，導(dǎo)致之前通過(guò)自然感染或者免疫接種形成的抗體難以有效中和，因此人群普遍易感。兒童由于免疫系統(tǒng)發(fā)育尚不完善，罹患流感風(fēng)險(xiǎn)更高。（二）、潛伏期流感病毒常見(jiàn)潛伏期為1~4天，多為2天，其中甲型流感中位潛伏期為1.4天（95%CI：1.3~1.5），乙型流感病毒中位潛伏期僅為0.6天（95%CI：0.5~0.6）。流感感染者從潛伏期末到發(fā)病的急性期均具有傳染性。（三）流感在我國(guó)的流行特點(diǎn)和季節(jié)性流感在溫帶地區(qū)表現(xiàn)為每年冬春季的季節(jié)性流行和高發(fā)[。熱帶地區(qū)尤其在亞洲，流感的季節(jié)性呈高度多樣化，既有半年或全年周期性流行，也有全年循環(huán)。我國(guó)南北方地區(qū)一般均會(huì)在冬春季出現(xiàn)季節(jié)性流感高發(fā)流行，南方地區(qū)往往還會(huì)在夏季出現(xiàn)高發(fā)流行，既往引起夏季流行的主要為A(H3N2)亞型季節(jié)性流感病毒。對(duì)我國(guó)2011-2019年度乙型流感流行特征進(jìn)行的分析顯示，我國(guó)乙型流感的流行強(qiáng)度低于甲型；但在部分地區(qū)和部分年份，乙型流感的流行強(qiáng)度高于甲型，且2020年之前，B(Yamagata)系和B(Victoria)系交替為優(yōu)勢(shì)株，以冬春季流行為主，不同系的流行強(qiáng)度在各年度間存在差異。觀新冠大流行對(duì)流感活動(dòng)造成了一定影響。自2020年3月開(kāi)始，流感在我國(guó)呈極低流行水平；南方省份從2020年底至2021年9月流感活動(dòng)呈緩慢升高，北方省份僅2021年3-5月有短期低水平流行；自2021年10月左右，南北方省份開(kāi)始進(jìn)入秋冬高發(fā)季節(jié)并在2022年初達(dá)到冬季峰值，2022年3月逐步回落至低水平，以B(Victoria)系為主。2022年5月開(kāi)始，我國(guó)南方省份流感活動(dòng)再次呈持續(xù)升高趨勢(shì)，進(jìn)入夏季高發(fā)期，達(dá)到近5年同期最高水平，以A(H3N2)亞型為絕對(duì)優(yōu)勢(shì)株；同期北方省份流感活動(dòng)處于低水平，夏季高發(fā)期后，流感活動(dòng)處于流行間期水平。直至2023年2月中旬至4月底，我國(guó)呈現(xiàn)一波A(H1N1)pdm09亞型為主的流9感流行季，強(qiáng)度略高于新冠疫情前的自然流行年份，但仍為季節(jié)性流行水平，較既往冬春流感季滯后約2個(gè)月，存在先北后南的地區(qū)差異。5月以來(lái)，我國(guó)南北方省份流感活動(dòng)持續(xù)降低，尚未出現(xiàn)南方省份夏季流感高發(fā)觀（四）疾病經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和健康相關(guān)生命質(zhì)量一項(xiàng)針對(duì)流感經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)的綜述研究顯示，門診患者的直接醫(yī)療費(fèi)用在195~804元之間，直接非醫(yī)療費(fèi)用在45~211元之間，間接費(fèi)用在139~963元之間，總經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)在801~1320元之間；住院患者的直接醫(yī)療費(fèi)用為4464~20712元之間，直接非醫(yī)療費(fèi)用為1809元，間接費(fèi)用在203~1927元之間，總經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)在9832~23833元之間。一項(xiàng)研究提示，2019年全國(guó)流感相關(guān)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)為263.81億元，約占當(dāng)年國(guó)內(nèi)生產(chǎn)總值的0.266%，其中住院病例、門急診病例和早亡引起生產(chǎn)力損失分別占總經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)的86.4%、11.3%和2.4%。流感相關(guān)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)在不同人群亞組間的差異具有顯著性，60歲及以上老人的直接醫(yī)療費(fèi)用較高；兒童和18~60歲人群誤工成本導(dǎo)致的間接經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)較重；患有慢性基礎(chǔ)性疾流感患者其門診和住院費(fèi)均高于無(wú)基礎(chǔ)性疾病的流感患者；未接種流感疫苗的老年ILI經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)顯著高于接種者。觀（五）流感的預(yù)防治療措施每年接種流感疫苗是預(yù)防流感的有效手段，可以顯著降低接種者罹患流感和發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。神經(jīng)氨酸酶抑制劑奧司他韋、扎那米韋、帕拉米韋等和聚合酶抑制劑巴洛沙韋等是甲型和乙型流感的有效治療藥物，早期尤其是發(fā)病48小時(shí)之內(nèi)應(yīng)用抗流感病毒藥物能顯著降低流感重癥和死亡的發(fā)生率。抗病毒藥物應(yīng)在醫(yī)生的指導(dǎo)下使用。采取日常防護(hù)措施也可以有效減少流感的感染和傳播，包括：保持良好的呼吸道衛(wèi)生習(xí)慣，咳嗽或打噴嚏時(shí)，用紙巾、毛巾等遮住口鼻；勤洗手，盡量避免觸摸眼睛、鼻或口；均衡飲食，適量運(yùn)動(dòng)，充足休息等；避免近距離接觸流感樣癥狀患者；流感流行季節(jié)，盡量減少去人群聚集場(chǎng)所。一旦出現(xiàn)流感樣癥狀，應(yīng)居家休息，進(jìn)行健康觀察，不帶病上班、上課，接觸家庭成員時(shí)戴口罩，減少疾病傳播；如發(fā)現(xiàn)病情進(jìn)行性加重，則應(yīng)盡快去醫(yī)院就診，患者及陪護(hù)人員要戴口罩，避免交叉感染。觀四、流感疫苗（一）國(guó)內(nèi)外上市的流感疫苗全球已上市的流感疫苗分為流感病毒滅活疫苗、流感病毒減毒活疫苗和流感病毒重組疫苗。按照疫苗所含組份，分為三價(jià)和四價(jià)流感疫苗，其中三價(jià)流感疫苗組份含有19A(H3N2)亞型、A(H1N1)pdm09亞型和B型流感病毒株的一個(gè)系，四價(jià)流感疫苗組份含A(H3N2)亞型、A(H1N1)pdm09亞型和B(Victoria)系、B(Yamagata)系。根據(jù)生產(chǎn)工藝，又可分為基于雞胚培養(yǎng)、基于細(xì)胞培養(yǎng)和重組流感疫苗。具體疫苗種類包括基于雞胚培養(yǎng)的標(biāo)準(zhǔn)劑量流感裂解疫苗和亞單位滅活疫苗、基于細(xì)胞培養(yǎng)的流感滅活疫苗、重組流感疫苗、流感減毒活疫苗、基于雞胚培養(yǎng)的高劑量滅活流感疫苗以及佐劑流感滅活疫苗等。2023-2024流行季我國(guó)使用的流感疫苗包括三價(jià)滅活流感疫苗（IIV3）、四價(jià)滅活流感疫苗（IIV4）和三價(jià)減毒活疫苗（LAIV3）。IIV3和IIV4均有0.25ml劑型和0.5ml劑型兩種劑型，LAIV3為0.2ml劑型觀（二）免疫原性、效力和效果滅活流感疫苗在健康成人中免疫原性良好。根據(jù)公開(kāi)發(fā)表的多項(xiàng)研究顯示，我國(guó)獲批上市的IIV3和IIV4接種后各疫苗株的HI抗體陽(yáng)轉(zhuǎn)率、HI抗體幾何平均效價(jià)（GMT）平均增長(zhǎng)倍數(shù)（GMI）和血清抗體保護(hù)率等均達(dá)到檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)，具有較好的免疫原性和效力效果。國(guó)內(nèi)關(guān)于LAIV3和適用于6月齡及以上人群接種的0.5ml劑量IIV4發(fā)表的研究較少，以下結(jié)合國(guó)內(nèi)外研究進(jìn)展闡述流感疫苗產(chǎn)品在不同人群中的免疫原性、效力和效果。國(guó)外RCT研究系統(tǒng)綜述和Meta分析顯示，在≥18歲的成人和老年人中，幾乎所有類型的流感疫苗均可有效降低實(shí)驗(yàn)室確診流感感染風(fēng)險(xiǎn)；而在兒童中，與IIV3相比，LAIV3和三價(jià)滅活佐劑（MF59/AS03）疫苗保護(hù)效力更好。觀（三）免疫持久性人體對(duì)感染流感病毒或接種流感疫苗后獲得的免疫力會(huì)隨時(shí)間衰減，衰減程度與人的年齡和身體狀況、疫苗抗原等因素有關(guān)。澳大利亞開(kāi)展的一項(xiàng)流感疫苗抗體動(dòng)力學(xué)研究顯示，接種流感疫苗1個(gè)月后各型疫苗株誘導(dǎo)的抗體水平達(dá)到高峰，3個(gè)月左右后開(kāi)始下降，在接種6個(gè)月后抗體水平仍高于基線，提示接種流感疫苗后抗體保護(hù)水平至少可維持6個(gè)月之久。浙江臺(tái)州市開(kāi)展一項(xiàng)研究也發(fā)現(xiàn)接種流感疫苗6個(gè)月后部分疫苗株介導(dǎo)產(chǎn)生的抗體水平仍較高。研究顯示，流感疫苗接種一年后體內(nèi)血清抗體水平顯著降低。研究表明血清抗體降低與骨髓漿細(xì)胞數(shù)量下降相關(guān)，即特異性骨髓漿細(xì)胞在流感疫苗接種4周后增加，但在1年后降至接種前水平。觀（四）安全性接種流感疫苗的常見(jiàn)不良反應(yīng)有局部反應(yīng)（接種部位紅暈、腫脹、硬結(jié)、疼痛、燒灼感等）和全身反應(yīng)（發(fā)熱、頭痛、頭暈、嗜睡、乏力、肌痛等）。通常是輕微的、自限的，一般在1~2天內(nèi)自行消退，極少出現(xiàn)重度反應(yīng)。1.IIV：通過(guò)肌內(nèi)注射接種IIV是安全的，所有年齡段人群均具有良好的耐受性。研究顯示，≥65歲以上老年人或18-64歲有一種或多種慢性疾病的住院患者在接種IIV后不良反應(yīng)發(fā)生率無(wú)差別。孕婦接種滅活流感疫苗后未見(jiàn)孕婦并發(fā)癥、不良妊娠結(jié)局等不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加。2.LAIV：LAIV在健康兒童和成人中的安全性良好，具有良好的耐受性。一項(xiàng)系統(tǒng)綜述顯示，與接種安慰劑或IIV相比，接種LAIV后自限性的流鼻涕或鼻塞、咽痛、發(fā)熱等癥狀的發(fā)生更常見(jiàn)。觀（五）疫苗成本效果、成本效益接種流感疫苗能有效減少流感相關(guān)門急診、住院和死亡人數(shù)，繼而降低治療費(fèi)用，產(chǎn)生明顯的經(jīng)濟(jì)效益。臺(tái)州、深圳、中山和常州等地采用前瞻性隊(duì)列、流行病學(xué)類試驗(yàn)和模型研究等發(fā)現(xiàn)，老人、兒童和慢性基礎(chǔ)性疾病患者接種流感疫苗均有較高的成本效益。此外，國(guó)外研究顯示ACS患者、孕婦接種流感疫苗也具有較高的成本效益。觀（六）流感疫苗與其他疫苗或藥物的同時(shí)使用1.與非新冠病毒疫苗的使用絕大部分研究均未發(fā)現(xiàn)影響IIV和聯(lián)合接種疫苗的免疫原性減弱和安全性降低的明確證據(jù)；僅少數(shù)研究提示疫苗免疫原性可能有所降低，但并無(wú)明確臨床意義。雖然目前LAIV與其他疫苗聯(lián)合接種研究相對(duì)有限，但均未發(fā)現(xiàn)安全性問(wèn)題。WHO和美國(guó)CDC也在其流感疫苗預(yù)防接種技術(shù)指南中推薦滅活流感疫苗可以與其他滅活疫苗及減毒活疫苗同時(shí)或依次接種；如果同時(shí)接種兩種減毒活疫苗，則需要至少間隔4周。觀2.與新冠病毒疫苗同時(shí)接種18歲及以上人群同時(shí)接種滅活流感疫苗和新冠病毒疫苗安全性和免疫原性是可以接受的，可以降低感染流感病毒或新冠病毒后出現(xiàn)嚴(yán)重疾病的風(fēng)險(xiǎn)，能夠提高免疫接種效率，減少接種者前往接種門診的次數(shù)。同時(shí)接種時(shí)應(yīng)在兩側(cè)肢體接種部位分別進(jìn)行接種。另一方面，還需要加強(qiáng)疫苗接種后不良事件監(jiān)測(cè)，并開(kāi)展更多的研究以積累更充分的同時(shí)接種的證據(jù)。對(duì)于接種LAIV以及18歲以下的未成年人，由于目前和新冠病毒疫苗同時(shí)接種的證據(jù)缺乏，建議與新冠病毒疫苗接種間隔大于14天。觀3.與藥物的使用免疫抑制劑（如皮質(zhì)類激素、細(xì)胞毒性藥物或放射治療、器官移植）的使用可能影響接種后的免疫效果，為避免可能的藥物間相互作用，任何正在進(jìn)行的治療均應(yīng)咨詢醫(yī)生。服用流感抗病毒藥物預(yù)防和治療期間也可以接種IIV。由于LAIV含有活的流感病毒，抗流感病毒藥物的使用可能會(huì)干擾LAIV的復(fù)制，從而影響其接種后的免疫反應(yīng)，不建議兩者同時(shí)使用。如果在接種LAIV疫苗前48小時(shí)至接種后14天的間隔內(nèi)使用抗病毒藥物，可能會(huì)降低疫苗的有效性。觀五、2023-2024年度接種建議（一）抗原組份WHO推薦的2023-2024年度北半球基于雞胚生產(chǎn)的三價(jià)流感疫苗組份為：A/Victoria/4897/2022(H1N1)pdm09類似株、A/Darwin/9/2021(H3N2)類似株和48B/Austria/1359417/2021(Victoria系)類似株。四價(jià)流感疫苗組份包含B型毒株的兩個(gè)系，為上述三個(gè)毒株及B/Phuket/3073/2013(Yamagata系)類似株。與上一年度相比，本年度WHO推薦的疫苗組分中更換了A(H1N1)pdm09流感病毒亞型疫苗株。觀（二）疫苗種類及適用年齡組我國(guó)批準(zhǔn)上市的流感疫苗包括三價(jià)滅活疫苗（IIV3）、三價(jià)減毒活疫苗（LAIV3）和四價(jià)滅活疫苗（IIV4），其中IIV3有裂解疫苗和亞單位疫苗，可用于≥6月齡人群接種，包括0.25ml和0.5ml兩種劑型；LAIV3為凍干制劑，用于3-17歲人群，每劑次0.2ml；IIV4為裂解疫苗和亞單位疫苗，可用于≥6月齡人群接種，包括0.25ml和0.5ml兩種劑型。對(duì)可接種不同類型、不同廠家疫苗產(chǎn)品的人群，可自愿接種任何一種流感疫苗，無(wú)優(yōu)先推薦。具體流感疫苗生產(chǎn)企業(yè)、適用人群及其產(chǎn)品信息詳見(jiàn)表1。觀觀觀（三）建議優(yōu)先接種人群流感疫苗安全、有效。建議所有≥6月齡且無(wú)接種禁忌的人都應(yīng)接種流感疫苗。結(jié)合流感疫情形勢(shì)和多病共防的防控策略，盡可能降低流感的危害，優(yōu)先推薦以下重點(diǎn)和高風(fēng)險(xiǎn)人群及時(shí)接種：1.醫(yī)務(wù)人員包括臨床救治人員、公共衛(wèi)生人員、衛(wèi)生檢疫人員等。2.60歲及以上的老年人?；剂鞲泻笏劳鲲L(fēng)險(xiǎn)最高，是流感疫苗接種的重要目標(biāo)人群。3.罹患一種或多種慢性病者。4.養(yǎng)老機(jī)構(gòu)、長(zhǎng)期護(hù)理機(jī)構(gòu)、福利院等人群聚集場(chǎng)所脆弱人群及員工。5.孕婦。6.6~59月齡的兒童。7.6月齡以下嬰兒的家庭成員和看護(hù)人員。8.重點(diǎn)場(chǎng)所人群。托幼機(jī)構(gòu)、中小學(xué)校、監(jiān)管場(chǎng)所等。觀（四）接種劑次1.6月齡~8歲兒童對(duì)IIV，首次接種流感疫苗的6月齡-8歲兒童應(yīng)接種2劑次（2劑次選擇同一劑型的疫苗），間隔≥4周；2022-2023年度或以前接種過(guò)1劑或以上流感疫苗的兒童，則