恩那度司他片-臨床藥品應(yīng)用解讀

恩那度司他片（恩那羅?）目錄藥品基本信息01安全性02有效性03創(chuàng)新性04公平性05藥品通用名稱恩那度司他片注冊規(guī)格4mg、2mg、1mg說明書適應(yīng)癥/功能主治本品適用于非透析的成人慢性腎臟?。–KD）患者的貧血治療中國大陸首次上市時間2023年6月7日目前大陸地區(qū)同通用名藥品的上市情況無全球首個上市國家/地區(qū)及上市時間日本，2020年9月是否為OTC藥品否參照藥品建議羅沙司他藥品基本信息01用法用量：本品的起始治療需在專業(yè)醫(yī)療人員監(jiān)督下進(jìn)行。推薦起始劑量：非透析慢性腎臟?。–KD）患者：通常成人以每次2mg的恩那度司他作為起始劑量，每日1次，餐前或睡前口服。之后可根據(jù)患者臨床情況適當(dāng)增減劑量，但最大劑量不超過1次8mg。如果漏服藥物，無需補(bǔ)服，應(yīng)按常規(guī)用藥時間進(jìn)行下一次服藥。劑量調(diào)整貧血的癥狀和結(jié)局會因年齡、性別和疾病的總體負(fù)擔(dān)不同而表現(xiàn)不同，如需調(diào)節(jié)劑量，醫(yī)生應(yīng)根據(jù)患者具體情況進(jìn)行評估，參考說明書表1、表2逐級增減給藥劑量。增加劑量時，間隔期應(yīng)不小于4周。如有停藥，重新開始給藥時，必須以比停藥前至少小1級的劑量開始。在起始治療階段，建議每2周監(jiān)測1次血紅蛋白（Hb）水平，直至達(dá)到目標(biāo)范圍并維持穩(wěn)定，隨后每4周監(jiān)測1次Hb。特殊人群肝功能不全患者：尚未在肝功能不全的患者中開展恩那度司他的臨床藥理學(xué)研究，肝功能不全患者不推薦使用本品。參見說明書【臨床藥理】。老年患者：65歲以上患者無需調(diào)整起始劑量，詳見說明書【老年用藥】。兒童患者：18歲以下患者中使用恩那度司他的安全性和有效性尚未確立。3Note：1中國醫(yī)師協(xié)會腎臟內(nèi)科醫(yī)師分會腎性貧血指南工作組.中國腎性貧血診治臨床實踐指南[J].中華醫(yī)學(xué)雜志,2021,101(20):1463-1502.2Medicine(Baltimore).2016;95(24):e38723LiY,ShiH,WangWM,etal.Prevalence,awareness,andtreatmentofanemiainChinesepatientswithnondialysischronickidneydisease:Firstmulticenter,cross-sectionalstudy[J].Medicine(Baltimore).2016,95(24):e38724腎性貧血的治療現(xiàn)狀及展望.中國實用內(nèi)科雜志,2020,40(11):881-884；5中國腎性貧血診治臨床實踐指南.《中華醫(yī)學(xué)雜志》2021，101(20)；6達(dá)依泊汀日本說明書（2020年9月修訂，第3版）7SharmaA,MucinoMJ,RoncoC.Renalfunctionalreserveandrenalrecoveryafteracutekidneyinjury[J].NephronClinPract,2014,127(1-4):94-100.8vanHaalen,H.,Jackson,J.,Spinowitz,B.etal.Impactofchronickidneydiseaseandanemiaonhealth-relatedqualityoflifeandworkproductivity:analysisofmultinationalreal-worlddata[J].BMCNephrol21,88(2020).9左力,劉雪麗,韓晟.腎性貧血加重中國慢性腎臟病患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)的研究[J].中國藥物經(jīng)濟(jì)學(xué),2018,13(09):11-16.藥品基本信息-疾病情況&未滿足需求01CKD患者貧血患病率較高，疾病負(fù)擔(dān)嚴(yán)重腎性貧血是CKD的嚴(yán)重并發(fā)癥之一CKD患者貧血患病率遠(yuǎn)高于普通人群中國普通人群貧血患病率為：9.7%；非透析CKD患者貧血患病率：28.5~70.2%透析CKD患者貧血患病率：91.6%~98.2%腎性貧血的疾病負(fù)擔(dān)重腎性貧血會加速非透析患者腎功能惡化腎性貧血會增加非透析患者心腦血管事件和全因死亡腎性貧血會嚴(yán)重影響非透析患者的運(yùn)動功能和生活質(zhì)量貧血使患者的醫(yī)療成本明顯增加，貧血會使非透析患者平均每年增加566元（0.8倍）的直接醫(yī)療費(fèi)用，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，p<0.001注：ESA（紅細(xì)胞生成刺激劑，又稱外源性EPO）；ND：非透析CKD；PD：腹膜透析；PRCA：抗EPO抗體誘導(dǎo)的純紅細(xì)胞再生障礙性貧血4現(xiàn)有治療方案療效安全性依從性ESAs紅細(xì)胞生成刺激劑ESAs治療功能性鐵缺乏等因素導(dǎo)致的ESA治療低反應(yīng)（5~15%）注射給藥不便、藥物需冷藏保存、影響全因死亡率、存在心血管并發(fā)癥、鐵治療過載和加重感染的風(fēng)險靜脈/皮下注射給藥，增加患者痛苦，尤其ND及PD患者依從性差鐵劑鐵劑只適用于絕對鐵缺乏，口服鐵劑糾正貧血緩慢；不適用于功能性鐵缺乏患者過度鐵劑治療可引起機(jī)體鐵代謝正平衡甚至鐵超載；鐵元素沉積在肝臟、脾臟等組織器官可造成不可逆損害靜脈鐵劑需注射給藥，增加穿刺痛苦羅沙司他羅沙司他Hb達(dá)標(biāo)率不高，僅67.0%羅沙司他給藥后，Hb波動大，增加血栓和心血管事件風(fēng)險羅沙司他Hb波動大，須頻繁調(diào)藥，且調(diào)藥階梯非倍數(shù)關(guān)系，調(diào)藥復(fù)雜，易錯服漏服恩那度司他能彌補(bǔ)當(dāng)前未滿足需求羅沙司他恩那度司他PHD選擇性2-4對PHD1和PHD2選擇性相似，非精準(zhǔn)穩(wěn)定HIF-2高選擇性抑制PHD1，更精準(zhǔn)穩(wěn)定HIF-2量效關(guān)系5-12非線性線性產(chǎn)生EPO濃度范圍13,14超生理濃度范圍84-581IU/L生理濃度范圍內(nèi)50IU/L以內(nèi)鐵調(diào)素15顯著降低顯著降低Hb升速超標(biāo)情況12,16,17約25%超標(biāo)無超標(biāo)24周調(diào)藥次數(shù)12,17,72.7次*1.1次#（中國3期臨床研究調(diào)藥1.8次）血栓不良反應(yīng)發(fā)生率18,192.3%0.7%脂代謝13,20降低膽固醇、LDL-c及HDL-c無影響給藥頻率20,21TIW非常規(guī)服藥頻率，易錯服漏服QD常規(guī)服藥頻率，不易錯服漏服常用規(guī)格20,2120mg、50mg4mg調(diào)藥階梯20,2120/40/50/70/100/120/150mg/200，調(diào)藥復(fù)雜1/2/4/6/8mg，調(diào)藥方便是否需要根據(jù)體重調(diào)藥20,21根據(jù)體重選擇起始劑量：透析患者為每次100mg（45-60kg）或120mg（≥60kg），非透析患者為每次70mg（40-<60kg）或100mg（≥60kg），口服給藥，每周三次（TIW）否藥品基本信息-與同類藥物比較01與參照藥品（羅沙司他）相比的優(yōu)勢和不足精準(zhǔn)：恩那度司他高選擇性抑制PHD1，精準(zhǔn)穩(wěn)定HIF-2，改善鐵代謝作用明確，專注促進(jìn)紅細(xì)胞生成。高效：小劑量即可高效改善貧血，單次推薦劑量僅約為羅沙司他的1/20。穩(wěn)定：量效關(guān)系明確，平穩(wěn)升高Hb，升速符合指南要求，升速超標(biāo)比例低，Hb波動小，減少血栓及心血管事件；療效持久穩(wěn)定，調(diào)藥次數(shù)少。簡便：量效關(guān)系明確，調(diào)藥呈倍數(shù)階梯，調(diào)藥方便；每日一次口服，不易錯服漏服。恩那度司他產(chǎn)品優(yōu)勢參考文獻(xiàn)：1.ACSMedChemLett.2017Nov20;8(12):1320-1325.2.FrontPharmacol.2022Feb24;13:837249.3.KidneyIntSuppl(2011).2021Apr;11(1):8-25.4.EurJPharmacol.2019Sep15;859:172532.5.羅沙司他PMDA遞交資料https://www.pmda.go.jp/files/000234811.pdf6.JClinPharmacol.2020Nov;60(11):1432-1440.7.中國Ⅲ期非透析研究SAL0951A301.Dataonfile8.AmJNephrol.2019;49(2):165-174.9.TherApherDial.2022;26(4):679-693.10.KidneyIntRep.2021;6(7):1840-1849.11.KidneyDis(Basel).2021;7(6):494-502.12.TherApherDial.2022;26(2):345-356.13.恩那度司他美國Ⅰ期臨床,Dataonfile.14.羅沙司他FDA遞交資料.15.Front.Endocrinol.14:1131516.16.KidneyIntRep.2021Apr17;6(7):1810-1828.17.Nephron.2020;144(8):372-382.18.羅沙司他日本說明書（2022年11月修訂）19.恩那度司他日本說明書（2023年2月修訂）20.羅沙司他中國說明書（2021年4月）21.恩那度司他中國說明書（核準(zhǔn)日期2023年6月7日）22.NephrolDialTransplant.2021Aug27;36(9):1629-16395安全性

02恩那度司他三級及以上不良反應(yīng)少截至2023年2月，恩那度司他在全球（包括中國、美國、日本）已經(jīng)完成了25項臨床試驗。納入安全性評價的分別是9項日本研究及1項中國研究。日本開展的9項研究：含3項II期研究和6項III期研究，共885例受試者服用了恩那度司他，其中非透析CKD人群受試者436例，日本非透析CKD人群52周發(fā)生率≥1%及≥3級的不良反應(yīng)為纖維蛋白D-二聚體升高6例（1.4%），高血壓8例（1.8%）。中國III期臨床研究：雙盲期恩那度司他組不良反應(yīng)的發(fā)生率為18.4%，安慰劑組為15.1%，雙盲期發(fā)生率≥1%且≥3級的不良反應(yīng)為：高血壓1例（1.0%）、腎性高血壓1例（1.0%）、動靜脈瘺閉塞1例（1.0%）。開放期恩那度司他組不良反應(yīng)發(fā)生率為14.3%；開放期發(fā)生率≥1%及≥3級的不良反應(yīng)包括：呼吸道感染2例（1.4%）、高血壓2例（1.4%）、胃腸出血1例（0.7%）、邊緣區(qū)淋巴瘤1例（0.7%）。國內(nèi)外不良反應(yīng)發(fā)生情況參考文獻(xiàn)：1.恩那度司他中國說明書核準(zhǔn)日期：2023年6月7日2.AdvChronicKidneyDis.2019Jul;26(4):253–266；3.KidneyDis(Basel).2021Jan;7(1):1–9；4.TherApherDial.2022;1–15.5.恩那度司他中國3期臨床研究，Dataonfile禁忌-以下患者禁用：對本品成份有過敏史的患者。妊娠或懷疑妊娠的女性。注意事項過高血紅蛋白及血紅蛋白上升過快風(fēng)險；高血壓；血栓栓塞事件（包括心肌梗死、卒中、深靜脈血栓形成、血管通路血栓形成等）；心力衰竭；視網(wǎng)膜出血；腫瘤惡化；ESAs轉(zhuǎn)換為本品后出現(xiàn)Hb水平的波動（建議轉(zhuǎn)換前進(jìn)行充分的獲益風(fēng)險評估，謹(jǐn)慎轉(zhuǎn)換）；由于造血需要鐵，缺鐵時應(yīng)補(bǔ)充鐵制劑；本品不應(yīng)與ESAs同時使用；運(yùn)動員慎用。藥物相互作用

其他藥物對本品的作用：碳酸司維拉姆：設(shè)定適當(dāng)?shù)慕o藥間隔，可以避免或者大幅度降低碳酸司維拉姆對恩那度司他藥代動力學(xué)的影響。建議在服藥后至少3小時或服藥前1小時服用本品。BCRP抑制劑：一項國外臨床研究結(jié)果表明，血液透析患者同時服用5mg恩那度司他片與250mgBCRP抑制劑拉帕替尼，恩那度司他的Cmax和AUCinf分別增加28.5%和32.1%。本品對其他藥物的作用：CYP450酶的底物：體外研究結(jié)果表明，恩那度司他通過抑制CYP1A2、2A6、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6或3A4/5酶而引起藥物相互作用的可能性很低（對于所有CYP酶亞型，IC50>100μmol/L）。健康成年男性受試者多次服用25mg及50mg恩那度司他片后，服用咖啡因（CYP1A2底物）、甲苯磺丁脲（CYP2C9底物）、奧美拉唑（CYP2C19底物）、右美沙芬（CYP2D6底物）和米達(dá)唑侖（CYP3A4底物）等CYP酶探針底物評估恩那度司他對CYP酶活性的影響，結(jié)果顯示CYP1A2及3A4酶的活性呈輕微下降趨勢。（詳見說明書）藥品說明書收載的安全性信息恩那度司他羅沙司他EPO√生理濃度√√遠(yuǎn)高于生理濃度鐵參數(shù)√√脂代謝×無影響√√顯著影響血脂如TC、LDL-c及HDL-c等恩那度司他對脂代謝無影響，潛在脫靶風(fēng)險小安全性良好，嚴(yán)重不良反應(yīng)少，對脂代謝無影響，潛在脫靶風(fēng)險小6安全性

02恩那度司使用后Hb變化個體差異小恩那度司他使用后血紅蛋白值穩(wěn)定、血栓發(fā)生率低，生成內(nèi)源性EPO起效水平低，更貼近生理水平恩那度司他血栓不良反應(yīng)發(fā)生率低恩那度司他中國、日本III期臨床研究顯示0例Hb升速超標(biāo)恩那度司他生成內(nèi)源性EPO更貼近生理水平內(nèi)源性生理EPO濃度應(yīng)在50IU/L以內(nèi)腎臟疾?。焊纳迫蚪Y(jié)果(KDIGO)會議的結(jié)論：實現(xiàn)較低的血漿EPO水平可能具有臨床益處各研究相關(guān)信息：SYMPHONYND-Long

：132名ND患者，時間為52周；羅沙司他日本III期ND：201名ND患者，時間為52周；恩那度司他中國III期ND：103名患者，初始劑量4mg/天，時間24周；恩那度司他中國III期ND：50名患者，初始劑量2mg/天，時間24周；羅沙司他日本III期ND：49名患者小劑量50mg每周3次，50名患者大劑量70mg每周3次，時間24周參考文獻(xiàn)：1.Ther

ApherDial.2022Apr;26(2):345-356.2.KidneyIntRep.2021;6(7):1810-1828.3恩那度司他中國3期臨床，Dataonfile.4.KidneyIntRep.2021May12;6(7):1840-1849.5.Nephron.2020;144(8):372-3826.恩那度司他日本說明書(2021年12月修訂，第3版）7.羅沙司他日本說明書(2021年10月修訂，第6版）8.JClinPharmacol.2020Nov;60(11):1432-1440.9.林善錟.慢性腎臟病貧血科學(xué)[M]第九版.北京:人民衛(wèi)生出版社,2018:1-932.7有效性03恩那度司他升高Hb水平高效、持久、穩(wěn)定，藥物分布不受透析影響，藥物相互作用少恩那度司他小劑量即可高效達(dá)標(biāo)恩那度司他52周Hb持久穩(wěn)定在靶目標(biāo)范圍85.3%89.2%8恩那度司他不受透析影響，藥物相互作用少恩那度司他Hb波動小，個體差異小，改善貧血更平穩(wěn)體內(nèi)過程指標(biāo)恩那度司他數(shù)據(jù)恩那度司他優(yōu)勢吸收半衰期6.13-6.74h一天一次達(dá)峰時間0.5-1h分布血漿蛋白結(jié)合率>99%不受透析影響代謝主要代謝物代謝極少，以原型為主藥物相互作用少、與氯吡格雷、他汀類藥物同時服用無需調(diào)整劑量少量經(jīng)肝臟代謝的酶CYP2C8/CYP2C9排泄主要排泄途徑糞便排泄109.8g/lHb均值108.5-111.1g/L95%CI0.66g/LSD*數(shù)據(jù)來源：1.中國III期研究：一項隨機(jī)、多中心、雙盲、安慰劑對照III期臨床試驗，共納入48家中心的156例ND腎性貧血患者，經(jīng)過4周篩選期后，2:1隨機(jī)接受恩那度司他（起始劑量4mg/天，第5周調(diào)整劑量，劑量調(diào)整范圍1-8mg）或安慰劑治療8周（雙盲期），8周后為開放治療期，治療組繼續(xù)使用恩那度司他，安慰劑組起始恩那度司他治療，劑量4mg/天，每4周調(diào)整劑量，治療16周，評估恩那度司他的療效和安全性。本研究中達(dá)標(biāo)定義為Hb≥100g/L2.

SYMPHONYND-Long研究：一項開放、非對照的日本III期研究，納入132例非透析CKD貧血患者（ESA未治42例，ESA轉(zhuǎn)換90例），起始劑量為2mg/天，每4周調(diào)整一次劑量，劑量范圍為1-8mg/天，觀察恩那度司他長期的療效和安全性。本研究中，ESA未治的定義為第一次篩選訪視前至少12周未接受ESA治療，達(dá)標(biāo)的定義為Hb在100~120g/L范圍內(nèi)有效性03經(jīng)匹配調(diào)整間接比較后，結(jié)果顯示恩那度司他在Hb達(dá)標(biāo)比例方面顯著優(yōu)于羅沙司他，患者Hb水平波動小于羅沙司他的Hb波動在降低鐵調(diào)素上優(yōu)于羅沙司他，在提升血清鐵上同樣優(yōu)于羅沙司他,統(tǒng)計均具有顯著差異患者Hb達(dá)標(biāo)比例恩那度司他在Hb達(dá)標(biāo)比例方面顯著優(yōu)于羅沙司他，p<0.001患者Hb水平波動恩那度司他試驗的患者Hb水平波動小于羅沙司他的Hb波動,第7周變化波動值有顯著差異，p<0.05患者鐵調(diào)素、血清鐵水平92.4%79.9%恩那度司他匹配后Hb達(dá)標(biāo)比例92.4%羅沙司他司他匹配后Hb達(dá)標(biāo)比例79.7%恩那度司他試驗在降低鐵調(diào)素上優(yōu)于羅沙司他，在提升血清鐵上同樣優(yōu)于羅沙司他，統(tǒng)計均有顯著差異，p<0.01匹配調(diào)整間接比較（MAIC）結(jié)果顯示，匹配后9創(chuàng)新性056.選定新化合物FG-4592(羅沙司他)FG-2216ACSMedChemLett.2017Nov20;8(12):1320-1325.優(yōu)化取代基改進(jìn)理化參數(shù)以保證合理的吸收分布以理化性質(zhì)篩選化合物以安全性篩選化合物排除任何發(fā)生AE的化合物即使發(fā)生輕微AE，亦進(jìn)行排除以量效關(guān)系篩選化合物選定劑量依賴性更穩(wěn)定、治療窗更寬的化合物關(guān)注藥物的代謝特性優(yōu)化骨架新骨架對PHD抑制增強(qiáng)2-4倍以活性篩選化合物1.先導(dǎo)化合物優(yōu)秀2.靶點活性強(qiáng)3.優(yōu)化吸收分布特性4.安全性高5.優(yōu)化藥理藥代選定新一代HIF-PHI恩那度司他化合物創(chuàng)新10恩那度司他高選擇性抑制PHD1精準(zhǔn)穩(wěn)定HIF-2更專注于促進(jìn)EPO生成、改善鐵的吸收和利用創(chuàng)新性0511應(yīng)用創(chuàng)新恩那度司他每日一次口服，片劑單規(guī)格即可調(diào)藥，處方簡單，確保療效產(chǎn)品特性臨床優(yōu)勢主要劑型規(guī)格服藥頻率劑量范圍4mg帶刻痕的薄膜衣片易掰開，單規(guī)格即可滿足調(diào)藥需求每日1次（QD)無需按公斤體重，調(diào)整初始劑量1/2/4/6/8mg，處方簡單不易錯服漏服，確保療效恩那度司他療效穩(wěn)定，調(diào)藥次數(shù)少可以掰開的薄膜衣，4mg11機(jī)制創(chuàng)新恩那度司他選擇性抑制PHD1，精準(zhǔn)穩(wěn)定HIF-2，專注改善貧血