托珠單抗注射液-藥品解讀

托珠單抗注射液CONTENTS目錄01藥品基本信息02安全性03有效性04創(chuàng)新性05公平性01藥品基本信息類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）

本品用于治療對(duì)改善病情的抗風(fēng)濕藥物（DMARDs）治療應(yīng)答不足的中到重度活動(dòng)性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的成年患者。托珠單抗與甲氨蝶呤（MTX）之外的其他DMARDs聯(lián)用。全身型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎（sJIA）

本品用于治療此前經(jīng)非甾體抗炎藥（NSAIDs）和糖皮質(zhì)激素治療應(yīng)答不足的2歲或2歲以上兒童的活動(dòng)性全身型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎（sJIA），可作為單藥治療（對(duì)甲氨蝶呤不耐受或不宜接受甲氨蝶呤治療）或者與甲氨蝶呤聯(lián)合使用。細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）（本次申請(qǐng)新增）

本品用于治療成年和2歲及以上兒童患者由嵌合抗原受體（CAR）T細(xì)胞引起的重度或危及生命的細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）。說明書適應(yīng)癥/功能主治1.托珠單抗注射液說明書.通用名托珠單抗注射液（施瑞立?）藥品類別西藥是否OTC藥品否注冊(cè)規(guī)格400mg/20mL80mg/4mL全球首個(gè)上市國家/地區(qū)2023年首次在中國上市中國大陸首次上市時(shí)間2023年1月16日同通用名藥品上市情況3家中國醫(yī)保準(zhǔn)入情況2023年施瑞立?進(jìn)入國家醫(yī)保目錄，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和全身型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎納入報(bào)銷范圍參照藥品建議雅美羅?（原研托珠單抗注射液）施瑞立?是原研托珠單抗（雅美羅?）的生物類似藥，在質(zhì)量、安全性和有效性上均高度相似。施瑞立?與雅美羅?在中國的適應(yīng)癥完全一致。01藥品基本信息疾病基本情況用法用量2治療CRS患者時(shí)，建議托珠單抗靜脈滴注時(shí)間在1小時(shí)以上。托珠單抗可單用或與皮質(zhì)類固醇聯(lián)用。若CRS的體征和癥狀在托珠單抗首次給藥后未出現(xiàn)臨床改善，最多可再給予3次托珠單抗。連續(xù)給藥的時(shí)間間隔不得少于8小時(shí)。CRS患者輸注的劑量不應(yīng)超過800mg/次。重度或危及生命的CRS患者經(jīng)常因惡性腫瘤、清淋預(yù)處理化療或CRS發(fā)生血細(xì)胞減少、ALT或AST升高，建議根據(jù)治療CRS的潛在獲益與短期治療風(fēng)險(xiǎn)考慮使用托珠單抗。1.藥明巨諾2022年度業(yè)績公告2.復(fù)星醫(yī)藥2022年年度報(bào)告3.4.托珠單抗注射液說明書.體重推薦劑量稀釋≥30kg8mg/kg在無菌條件下，用0.9%生理鹽水溶液稀釋至100mL，用于靜脈輸注＜30kg12mg/kg在無菌條件下，用0.9%生理鹽水溶液稀釋至50mL，用于靜脈輸注細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）（本次申請(qǐng)新增）細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）（本次申請(qǐng)新增）疾病概況：細(xì)胞因子釋放綜合征是一種醫(yī)源性細(xì)胞因子風(fēng)暴，可由嵌合抗原受體（CAR）T細(xì)胞療法引起，是CART細(xì)胞療法最常見的一種嚴(yán)重不良反應(yīng)。根據(jù)輸注的細(xì)胞產(chǎn)品不同，CART細(xì)胞輸注后發(fā)生CRS的概率為50~100%。隨著CART細(xì)胞的產(chǎn)品日益增多和不斷擴(kuò)大的臨床應(yīng)用，發(fā)生CRS的患者數(shù)呈現(xiàn)上升趨勢。未滿足的治療需求：CRS發(fā)病迅速，癥狀明顯，全身癥狀包括發(fā)熱、頭痛、乏力、疲勞、皮疹、腹瀉、關(guān)節(jié)痛、肌痛等，部分患者出現(xiàn)嚴(yán)重CRS，導(dǎo)致多器官衰竭，甚至危及生命。CRS患者的治療選擇有限，常使用激素進(jìn)行治療，但大劑量激素沖擊可能會(huì)影響CART細(xì)胞的毒活性，需要更有效的治療手段。托珠單抗可以快速緩解CRS患者的全身炎癥反應(yīng)，并同時(shí)維持CART細(xì)胞的數(shù)量和毒活性，對(duì)于CRS患者來說是一種更優(yōu)的選擇。大陸地區(qū)發(fā)病率：根據(jù)藥明巨諾和復(fù)星醫(yī)藥2022年度業(yè)績公告和年報(bào)顯示，國內(nèi)已上市的2款CART細(xì)胞產(chǎn)品（倍諾達(dá)?和奕凱達(dá)?）2022年至2023年1月末共治療約500名患者1-2，CRS的發(fā)病率超過250名。ClinicalTrials官網(wǎng)顯示3，近3年（2021年-2023年7月13日）中國CART細(xì)胞療法臨床研究高達(dá)280項(xiàng)，未來將有更多CART細(xì)胞產(chǎn)品上市，對(duì)CRS的治療需求將進(jìn)一步擴(kuò)大。02安全性藥品不良反應(yīng)監(jiān)測情況和藥品安全性研究結(jié)果藥品說明書收載的安全性信息1黑框警告為存在嚴(yán)重感染風(fēng)險(xiǎn)，發(fā)生這類感染的患者大多合并免疫抑制劑，如甲氨蝶呤或皮質(zhì)類固醇。如發(fā)生嚴(yán)重感染，應(yīng)中斷托珠單抗治療，直至感染得到控制。本品禁用于已知對(duì)托珠單抗或者對(duì)任何輔料發(fā)生超敏反應(yīng)的患者。在細(xì)胞因子釋放綜合征的回顧性臨床研究數(shù)據(jù)分析中，沒有報(bào)告可歸因于托珠單抗的不良反應(yīng)。重度或危及生命的CRS患者經(jīng)常因惡性腫瘤、清淋預(yù)處理化療或CRS發(fā)生血細(xì)胞減少、ALT或AST升高，建議根據(jù)治療CRS的潛在獲益與短期治療風(fēng)險(xiǎn)考慮使用托珠單抗。1.托珠單抗注射液說明書.總體安全性良好，對(duì)于托珠單抗治療細(xì)胞因子釋放綜合征，藥監(jiān)部門5年內(nèi)未發(fā)布任何安全性警告、撤市信息。本品（施瑞立?）自上市后截止至2023年第二季度（2023年1月16日至2023年6月30日），共收到3例安全性個(gè)例報(bào)告，其中嚴(yán)重不良反應(yīng)為1例（類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者，輸液期間出現(xiàn)呼吸困難、頭暈、渾身無力，經(jīng)就診后當(dāng)天癥狀恢復(fù)）

，一般不良反應(yīng)2例。暫未收到托珠單抗治療細(xì)胞因子釋放綜合征相關(guān)的不良反應(yīng)報(bào)告。百奧泰生物制藥股份有限公司會(huì)按照法規(guī)的要求，持續(xù)監(jiān)測和收集施瑞立?上市后的安全性數(shù)據(jù)，對(duì)于收到的安全性報(bào)告會(huì)進(jìn)行及時(shí)的分析和評(píng)估，必要時(shí)及時(shí)更新藥品說明書，或采取其它措施，以保證用藥患者的安全性。03有效性

——托珠單抗快速緩解炎癥反應(yīng)回顧性研究的數(shù)據(jù)分析結(jié)果

本次申請(qǐng)新增的適應(yīng)癥（細(xì)胞因子釋放綜合征）屬于CART細(xì)胞療法引發(fā)的一種不良反應(yīng)，沒有隨機(jī)對(duì)照臨床研究的數(shù)據(jù)。本適應(yīng)癥的獲批是基于回顧性研究的分析結(jié)果，因此本次申報(bào)提供的有效性證據(jù)也是回顧性研究的數(shù)據(jù)分析結(jié)果。對(duì)CART細(xì)胞治療血液腫瘤的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行回顧性分析，評(píng)估了托珠單抗用于治療CRS的有效性1。Tisagenlecleucel隊(duì)列共納入51例患者，39例（76.5%）達(dá)到臨床應(yīng)答。Axicabtageneciloleucel引發(fā)CRS的15例患者獨(dú)立隊(duì)列中，53%的患者應(yīng)答。益基利侖賽引起CRS的研究中，1例重度或危及生命的CRS患者使用5次托珠單抗后CRS癥狀減輕。24例使用CART細(xì)胞治療難治復(fù)發(fā)多發(fā)性骨髓瘤的患者中有21例患者發(fā)生了CRS，發(fā)生2級(jí)及以上CRS的患者（14例）經(jīng)托珠單抗治療后，臨床癥狀明顯緩解、體溫迅速下降，細(xì)胞因子、HsCRP含量逐漸恢復(fù)正常，無明顯毒副作用發(fā)生2。14例復(fù)發(fā)性B系急性淋巴細(xì)胞白血病的兒童患者使用CART細(xì)胞治療后發(fā)生CRS（≥3級(jí)），都聯(lián)合使用廣譜抗生素和托珠單抗治療，其中7例還接受靜脈糖皮質(zhì)激素，5例行血液凈化治療。11例患者在2周內(nèi)好轉(zhuǎn)，3例患者因嚴(yán)重CRS的毒性無法逆轉(zhuǎn)而死亡3。1.托珠單抗注射液說明書.2.張亦琳,等.中國腫瘤生物治療雜志,2017,24(09):990-994.3.朱秋皎,等.臨床兒科雜志,2022,40(11):848-853.03有效性

——托珠單抗是國內(nèi)外指南與共識(shí)推薦的一線用藥嵌合抗原受體T細(xì)胞治療的免疫相關(guān)不良事件的管理：ASCO指南（2021年）1對(duì)于患有與CART細(xì)胞相關(guān)的長期或嚴(yán)重CRS的患者，推薦使用托珠單抗聯(lián)合或不聯(lián)合皮質(zhì)類固醇進(jìn)行治療。CRS≥2級(jí)，可使用托珠單抗治療。1.SantomassoBD,etal.JClinOncol.2021Dec10;39(35):3978-3992.

2.嵌合抗原受體T細(xì)胞治療成人急性B淋巴細(xì)胞白血病中國專家共識(shí)(2022年版).中華血液學(xué)雜志,2022,43(02):89-95.3.嵌合抗原受體T細(xì)胞治療多發(fā)性骨髓瘤中國血液臨床專家共識(shí)(2022年版).中華血液學(xué)雜志,2022,43(04):265-271.4.CART細(xì)胞治療NHL毒副作用臨床管理專家共識(shí).轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)雜志,2021,10(1):1-11.ASCO：美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)NHL：非霍奇金淋巴瘤嵌合抗原受體T細(xì)胞治療成人急性B淋巴細(xì)胞白血病中國專家共識(shí)（2022年版）2如發(fā)生CRS：可考慮應(yīng)用IL-6受體拮抗劑托珠單抗。噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增生癥/巨噬細(xì)胞活化綜合征（HLH/MAS）：CAR-T細(xì)胞治療相關(guān)HLH/MAS一線治療方案可按3級(jí)CRS處理方案，應(yīng)用托珠單抗聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療。嵌合抗原受體T細(xì)胞治療多發(fā)性骨髓瘤中國血液臨床專家共識(shí)（2022年版）3托珠單抗和糖皮質(zhì)激素是治療嚴(yán)重或危及生命CRS的主要藥物，可根據(jù)不同CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品的安全性推薦，適時(shí)應(yīng)用托珠單抗和（或）糖皮質(zhì)激素（包括一線應(yīng)用）。發(fā)生2級(jí)及以上CRS時(shí)，可使用托珠單抗。CART細(xì)胞治療NHL毒副作用臨床管理專家共識(shí)（2021年）4急性CRS的臨床分級(jí)處置策略：

CRS1級(jí)：可考慮預(yù)防性使用IL-6受體拮抗劑（如托珠單抗）（推薦應(yīng)用）CRS2~4級(jí)：選擇使用細(xì)胞因子抗體，推薦可選擇的抗體種類包括IL-6受體拮抗劑（如托珠單抗）（推薦應(yīng)用）04創(chuàng)新性全球首個(gè)托珠單抗生物類似藥：施瑞立?為托珠單抗注射液（雅美羅?）的全球首個(gè)生物類似藥，全面的質(zhì)量相似性研究、臨床前研究、臨床藥物藥代比對(duì)研究、臨床有效性和安全性比對(duì)研究，證明施瑞立?與原研托珠單抗在質(zhì)量、安全性和有效性上高度相似。首個(gè)全球開發(fā)的國產(chǎn)托珠單抗：施瑞立?是百奧泰根據(jù)中國NMPA、美國FDA、歐盟EMA生物類似藥指導(dǎo)原則進(jìn)行全球開發(fā)的重組人源化抗人IL-6受體單克隆抗體，目前已獲美國FDA和歐盟EMA受理上市申請(qǐng)，準(zhǔn)備在美國和歐洲上市。液體制劑配方榮獲國家發(fā)明專利：獲得“一種治療IL-6相關(guān)疾病的人源化抗體的液體制劑”專利1。該液體制劑配方通過防止單克隆抗體聚集、降解和酸性異構(gòu)體增多來穩(wěn)定抗體的結(jié)構(gòu)和功能，從而增強(qiáng)藥物的穩(wěn)定性。創(chuàng)新點(diǎn)適用人群范圍廣：托珠單抗注射液（施瑞立?）可用于2歲及以上兒童患者和成人患者2。雙規(guī)格，配藥便利：施瑞立?是國內(nèi)唯一具有雙規(guī)格的托珠單抗注射液（靜脈給藥）（80mg/4mL和400mg/20mL），更方便滿足患者的不同劑量需求，配藥更便利。應(yīng)用創(chuàng)新優(yōu)勢1.林鍵,等.一種治療IL-6相關(guān)疾病的人源化抗體的液體制劑.（專利號(hào)ZL202010129494.9）2.托珠單抗注射液說明書.05公平性CART細(xì)胞療法是治療惡性腫瘤的一種新型細(xì)胞免疫療法，具有廣闊的應(yīng)用前景。細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）是CART細(xì)胞療法最常見的嚴(yán)重不良反應(yīng)之一，發(fā)生率可高達(dá)50%~100%。發(fā)生CRS的患者會(huì)出現(xiàn)全身癥狀，繼而出現(xiàn)系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致多臟器損害，嚴(yán)重者甚至出現(xiàn)多器官衰竭，危及生命。提升公共健康獲益CART細(xì)胞療法雖然目前應(yīng)用的患者數(shù)較少，但給很多難治性惡性腫瘤患者帶來新的治療希望，其引發(fā)的嚴(yán)重不良反應(yīng)——細(xì)胞因子釋放綜合癥的用藥治療應(yīng)該得到保障。由于患者數(shù)有限，托珠單抗（施瑞立