醫(yī)院腫瘤科培訓(xùn)課件：《肺腺癌國(guó)際多學(xué)科分類解讀》

InternationalAssociationfortheStudyofLungCancer/AmericanThoracicSociety/EuropeanRespiratorySocietyInternationalMultidisciplinaryClassificationofLungAdenocarcinoma

肺腺癌IASLC/ATS/ERS國(guó)際多學(xué)科分類解讀概述為適應(yīng)臨床診治肺腺癌的新進(jìn)展和趨勢(shì)，加強(qiáng)病理診斷及分型與臨床相關(guān)性美國(guó)肺癌研究學(xué)會(huì)（IASLC）；美國(guó)胸科學(xué)會(huì)(ATS)；歐洲呼吸學(xué)會(huì)(ERS)聯(lián)合主持制定一改過(guò)去由病理學(xué)家－病理學(xué)家的模式，由各學(xué)會(huì)推薦腫瘤科、呼吸內(nèi)科、胸外科、病理科、影像科和分子生物學(xué)等專家共同制定目標(biāo)是制定一個(gè)對(duì)病人治療、預(yù)測(cè)及預(yù)后更有意義的病理分型文章引用、材料和方法

由各專業(yè)組提出關(guān)鍵問(wèn)題從2008.6～2009.6文獻(xiàn)中搜尋出11308相關(guān)文章，再減至312篇聚焦141個(gè)專業(yè)問(wèn)題：其中17個(gè)基礎(chǔ)研究；35個(gè)臨床；48個(gè)病理；16個(gè)影像、16個(gè)分子生物學(xué)和9個(gè)外科由專家對(duì)上述問(wèn)題做出評(píng)估，最終提出量化的推薦意見(jiàn)及文章依據(jù)系數(shù)腺癌8140/3腺癌，混合性亞型8255/3腺泡性腺癌8550/3乳頭狀腺癌8260/3細(xì)支氣管肺泡癌8250/3非黏液性8252/3黏液性8253/3非黏液和黏液混合性8254/3實(shí)性腺癌伴有黏液產(chǎn)物8230/3胎兒性腺癌8333/3黏液性（“膠樣”）癌8480/3黏液性囊腺癌8470/3印戒細(xì)胞腺癌8490/3透明細(xì)胞腺癌8310/3

肺癌的WHO組織學(xué)分類（2004年）

浸潤(rùn)前病變非典型腺瘤性增生原位腺癌（≤3cm原來(lái)的BAC）非黏液性黏液性黏液/非黏液混合性微浸潤(rùn)性腺癌（≤3cm貼壁狀為主的腫瘤，浸潤(rùn)灶≤5mm）非黏液性黏液性黏液/非黏液混合性浸潤(rùn)性腺癌

貼壁狀為主（原來(lái)的非黏液性BAC生長(zhǎng)方式，浸潤(rùn)灶＞5mm）腺泡性為主乳頭狀為主微乳頭狀為主實(shí)性為主伴有黏液產(chǎn)物浸潤(rùn)性腺癌變型

:

浸潤(rùn)性黏液腺癌（原來(lái)的黏液性BAC）膠樣型胎兒型（低度和高度惡性）

腸型肺腺癌的IASLC/ATS/ERS分（2011年）新分類主要變化（1）將肺腺癌分列為三類

浸潤(rùn)前病變微浸潤(rùn)性腺癌浸潤(rùn)性腺癌提出原位腺癌（AIS）和微浸潤(rùn)性腺癌（MIA）的新概念棄用BAC

及混合型腺癌診斷術(shù)語(yǔ)增加貼壁狀為主型腺癌、微乳頭狀為主型腺癌、腸型腺癌

取消黏液性囊腺癌、印戒細(xì)胞癌、透明細(xì)胞癌

對(duì)小活檢和細(xì)胞學(xué)標(biāo)本病理診斷提出新要求和標(biāo)準(zhǔn)：

送檢標(biāo)本量和質(zhì)量；診斷分型盡可能明確；推薦采用免疫

組化和組織化學(xué)等新分類主要變化（2）強(qiáng)調(diào)了放射影像學(xué)對(duì)肺孤立性小結(jié)節(jié)的診斷價(jià)值和臨床意義TNM分期中的T(腫瘤)可能有浸潤(rùn)成分的體積浸潤(rùn)前病變（AAH）5－23%的腺癌旁見(jiàn)到AAH分子生物學(xué)顯示與肺腺癌相關(guān)基因改變相似（KRAS、EGFR突變,LOH,p53+,

FHIT+,Wnt通路表觀遺傳學(xué)改變等）在7%的腺癌發(fā)現(xiàn)有多個(gè)AAH新分類將AAH概念等同于鱗狀上皮不典型增生體檢發(fā)現(xiàn)pGGO手術(shù)病理AAH

AAH：純GGO(pGGO)≤5mm，偶可達(dá)12mm，可單個(gè)或多個(gè)生長(zhǎng)非常緩慢＜5mm的pGGN不一定需要隨訪，目前還不清楚需要間隔多久做CT隨訪AAH薄層CT特征

AAH的病理學(xué)

通?！?.5cm

腫瘤細(xì)胞沿肺泡壁呈貼壁狀生長(zhǎng)

細(xì)胞輕－中度非典型，“圖釘”樣，可有核內(nèi)包涵體

細(xì)胞間有裂隙

AAH與AIS可是一個(gè)連續(xù)過(guò)程，有時(shí)僅憑細(xì)胞學(xué)難以區(qū)分

AAH不再分高、低級(jí)別

BAC1999/2004年WHO提出BAC取消BAC診斷名稱過(guò)去診斷為BAC的腫瘤如下：純BAC（即AIS）微浸潤(rùn)性腺癌（MIS）沿肺泡壁生長(zhǎng)為主的腺癌混合型浸潤(rùn)性腺癌浸潤(rùn)性黏液腺癌浸潤(rùn)前病變（AIS）一種腫瘤細(xì)胞嚴(yán)格地沿著以前存在的肺泡結(jié)構(gòu)生長(zhǎng)（貼壁狀生長(zhǎng)）局限性?。ā?cm）腺癌，缺乏間質(zhì)、血管和胸膜侵犯

相當(dāng)于過(guò)去的純BAC診斷標(biāo)準(zhǔn)(NOGUCHI分型的A和B型)無(wú)乳頭或微乳頭生長(zhǎng)方式，肺泡腔內(nèi)無(wú)瘤細(xì)胞肺泡間隔增寬，伴有硬化AIS分為非粘液性和粘液性兩型，后者極罕見(jiàn)AIS薄層CT特征

AIS：pGGNmGGN大多≤2cm，生長(zhǎng)慢≥5mm可疑的GGN，1次/年隨訪

病灶增大或密度增高，可能向浸潤(rùn)型腺癌進(jìn)展＞10mm，1次/

6月-1年隨訪

粘液型AIS通常表現(xiàn)為實(shí)性或大部分實(shí)性病變粘液性AIS發(fā)生率很低（2/28)細(xì)胞呈柱狀細(xì)胞漿富含粘液細(xì)胞核位于基底部并無(wú)明顯異型同時(shí)肉眼檢查腫瘤與周圍肺組織界線清楚無(wú)鄰近肺組織的粟粒樣播散等微浸潤(rùn)性腺癌（MIA）MIA是一種以貼壁狀生長(zhǎng)為主的孤立性小腺癌（≤3cm），任何一個(gè)病灶浸潤(rùn)的最大直徑≤0.5cm微浸潤(rùn)病灶判定標(biāo)準(zhǔn)：1.組織形態(tài)為非貼壁狀生長(zhǎng)方式，可為腺泡狀、乳頭狀、微乳頭狀和/或?qū)嵭陨L(zhǎng)2.腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)肌纖維母細(xì)胞的肺間質(zhì)內(nèi)如有淋巴管、血管或胸膜侵犯，或有腫瘤性壞死時(shí)，不再診斷MIA多灶浸潤(rùn)時(shí)，以最大病灶的直徑為準(zhǔn)MIA薄層CT的特征MIA在影像學(xué)表現(xiàn)上不一致，還未很好地描述。通常表現(xiàn)為部分實(shí)性結(jié)節(jié)，即主要為毛玻璃成分的中央有一≤5mm的實(shí)性區(qū)顯微鏡下5mm的測(cè)量目鏡10X22物鏡4倍5.5mm浸潤(rùn)性腺癌

貼壁狀為主（原來(lái)的非黏液性BAC生長(zhǎng)方式，浸潤(rùn)灶＞5mm）腺泡性為主乳頭狀為主微乳頭狀為主實(shí)性為主伴有黏液產(chǎn)物浸潤(rùn)性腺癌變型

浸潤(rùn)性腺癌不再使用混合性亞型原來(lái)的非黏液性BAC主要以沿肺泡壁生長(zhǎng)方式，如腫瘤浸潤(rùn)灶最大直徑>0.5cm，診斷為貼壁為主的浸潤(rùn)性腺癌其他亞型分別為腺泡性為主、乳頭狀為主、微乳頭狀為主和實(shí)性為主伴有黏液產(chǎn)物的浸潤(rùn)性腺癌浸潤(rùn)性腺癌按主要的組織學(xué)亞型命名，如腫瘤內(nèi)其他亞型成分>5%，也應(yīng)在病理報(bào)告中注明，并報(bào)告各亞型所占百分比浸潤(rùn)性腺癌取消混合型腺癌的理由

1.更利于研究各亞型與臨床及分子生物學(xué)的關(guān)系；詳細(xì)的亞型分析有利于對(duì)肺內(nèi)多病灶來(lái)源進(jìn)行分析

2.

5%的分型分析更有利于對(duì)組織亞型的分析；對(duì)臨床有意義的一些亞型如微乳頭型、實(shí)性型等在以往因量相對(duì)較少而被忽視貼壁狀為主的浸潤(rùn)性腺癌貼壁狀為主的腺癌（lepidicpredominantadenocarcinoma,LPA）:腫瘤細(xì)胞沿肺泡壁表面生長(zhǎng)，形態(tài)學(xué)相似于上述的AIS和MIA，但浸潤(rùn)灶至少一個(gè)最大直徑>0.5cm浸潤(rùn)的定義同MIA，即除了貼壁狀生長(zhǎng)方式外，還有腺泡狀、乳頭狀、微乳頭狀和/或?qū)嵭陨L(zhǎng)方式以及腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)肌纖維母細(xì)胞間質(zhì)如有淋巴管、血管和胸膜侵犯以及腫瘤性壞死，也應(yīng)診斷為L(zhǎng)PA，而不是MIA貼壁狀為主的浸潤(rùn)性腺癌LPA僅用于以貼壁狀生長(zhǎng)為主的非黏液性腺癌，而不能用于以貼壁狀生長(zhǎng)為主的浸潤(rùn)性黏液腺癌。這不同于MIA，后者偶爾可以為黏液性MIA貼壁狀生長(zhǎng)方式可見(jiàn)于轉(zhuǎn)移性癌LPA區(qū)分出來(lái)作為浸潤(rùn)性腺癌一個(gè)亞型，還由于與其它組織學(xué)亞型為主浸潤(rùn)性腺癌相比，其預(yù)后較好。I期LPA的5年無(wú)復(fù)發(fā)生存率達(dá)90%5.5mm腺泡性為主的浸潤(rùn)性腺癌圓形或卵圓形腺樣構(gòu)型腺腔內(nèi)或瘤細(xì)胞內(nèi)可含有粘液常需要與有塌陷的AIS鑒別：

肺泡結(jié)構(gòu)消失

有肌纖維母細(xì)胞間質(zhì)篩孔樣結(jié)構(gòu)是腺泡性腺癌的特點(diǎn)之一乳頭狀為主的浸潤(rùn)性腺癌腫瘤細(xì)胞呈立方形或柱狀，襯覆在含有纖維軸心的乳頭狀結(jié)構(gòu)表面，突向肺泡腔內(nèi)不必考慮是否有肌纖維母細(xì)胞的間質(zhì)要與制切時(shí)切面等因素導(dǎo)致肺泡壁伸向肺泡腔內(nèi)的假乳頭鑒別

乳頭狀腺癌UHRCT示左肺上葉尖后段6×5mmmGGO結(jié)節(jié)，類圓形，密度較高而均勻，邊界清楚鏡下示腫瘤細(xì)胞中-高分化腫瘤內(nèi)殘留的少量含氣微腔是不含BAC成分的腺癌在UHRCT上表現(xiàn)為mGGO的病理基礎(chǔ)之一微乳頭狀為主的浸潤(rùn)性腺癌在2004年WHO分類中沒(méi)有單獨(dú)列為獨(dú)立的亞型微乳頭為主腺癌的腫瘤細(xì)胞小，立方形，乳頭呈簇狀生長(zhǎng)，中央缺乏纖維血管軸心。這些微乳頭可附著于肺泡壁上或脫落到肺泡腔內(nèi)。常有血管和間質(zhì)侵犯，有時(shí)可見(jiàn)到砂粒體最近研究顯示以微乳頭狀為主的腺癌具有較強(qiáng)的侵襲行為，易發(fā)生早期轉(zhuǎn)移。與實(shí)性為主腺癌一樣，預(yù)后很差實(shí)性為主的浸潤(rùn)性腺癌實(shí)性為主伴有黏液產(chǎn)物細(xì)胞呈多角形，排成實(shí)團(tuán)狀不見(jiàn)有貼壁狀、腺泡、乳頭及微乳頭等形態(tài)特征如100%為實(shí)體型成份，則應(yīng)做粘液染色，以與低分化鱗癌和大細(xì)胞癌相鑒別浸潤(rùn)性腺癌變異型

IASLC/ATS/ERS分類2004WHO浸潤(rùn)性粘液腺癌膠樣癌

粘液（膠樣）癌胎兒型腺癌（低度和高度惡性）胎兒型腺癌

腸型腺癌

粘液性囊性癌

印戒細(xì)胞癌

透明細(xì)胞腺癌以前的粘液性BAC,按照貼壁狀或浸潤(rùn)性生長(zhǎng)的程度分別歸入：

粘液性AIS

粘液性MIA

浸潤(rùn)性粘液腺癌粘液性腺癌粘液性腺癌粘液性囊腺癌

膠樣腺癌

粘液性囊腺癌非常罕見(jiàn)，它可能和膠樣癌是一個(gè)譜系影像學(xué)或巨檢中見(jiàn)到的單房或多房的粘液性腺癌現(xiàn)歸入膠樣癌報(bào)告中可在膠樣癌的診斷后面?zhèn)渥ⅰ耙郧暗恼骋盒阅倚园蹦z樣腺癌

胎兒型腺癌胎兒型腺癌是一種類似胚胎的肺小管，由富于糖原的、非纖毛細(xì)胞組成的小管狀結(jié)構(gòu)腺癌常有特征性的核下空泡，腺腔內(nèi)可見(jiàn)到桑椹樣鱗狀細(xì)胞團(tuán)多數(shù)為低級(jí)別的，預(yù)后較好?？捎懈呒?jí)別的胎兒型腺癌發(fā)生當(dāng)胎兒型腺癌與其他類型混合存在時(shí)，腫瘤的分類按照主要成分進(jìn)行分類和其他腺癌相比，典型的胎兒型腺癌發(fā)生在年輕人胎兒型腺癌胎兒型腺癌

（高級(jí)別）

腸型腺癌少數(shù)的原發(fā)性肺腺癌可在形態(tài)上和免疫酶標(biāo)上與結(jié)直腸癌類似。肺腺癌中出現(xiàn)見(jiàn)腸型分化，當(dāng)這種成分超過(guò)腫瘤的50%時(shí)，命名為伴腸型分化的腺癌腸型肺癌包括腺管樣或乳頭狀結(jié)構(gòu)。有時(shí)為篩孔狀，被覆的腫瘤細(xì)胞多數(shù)為假?gòu)?fù)層高柱狀，腔內(nèi)有壞死和明顯的核碎片。分化較低時(shí)，實(shí)性成分更多腸型腺癌腸型腺癌它與結(jié)直腸的腺癌在形態(tài)上和免疫酶標(biāo)上有相似性。與轉(zhuǎn)移性的結(jié)直腸癌相比，其腫瘤的異質(zhì)性比較大，可見(jiàn)其他原發(fā)性肺癌的成分，如貼壁狀生長(zhǎng)這種腫瘤至少有一種腸型分化的免疫酶標(biāo)指標(biāo)（CDX2/CD20/MUC2）,但CK7幾乎總是陽(yáng)性和大約超過(guò)半數(shù)病人TTF1陽(yáng)性，有助于鑒別轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌原發(fā)性肺腺癌如果組織學(xué)圖像相似結(jié)直腸癌，但缺乏腸型分化的免疫組化的表型，最好診斷為肺腺癌伴腸型形態(tài)，而不要診斷為肺的腸型腺癌透明細(xì)胞腺癌和印戒細(xì)胞癌

實(shí)體型亞型

透明細(xì)胞和印戒細(xì)胞可出現(xiàn)在多種組織學(xué)亞型中，是一種細(xì)胞學(xué)變異，它們不是一個(gè)特殊的組織學(xué)類型它們除了與實(shí)體型腺癌有明確相關(guān)外，無(wú)資料表明它們有重要的臨床意義研究發(fā)現(xiàn)印戒細(xì)胞樣成分超過(guò)10%的實(shí)性為主腺癌中，高達(dá)56%的病例存在EML4-ALK的融合基因其它并入小活檢和細(xì)胞學(xué)檢查約70%肺癌患者在做病理診斷時(shí)已屬晚期或發(fā)生轉(zhuǎn)移，只能通過(guò)小活檢和細(xì)胞學(xué)標(biāo)本做診斷小活檢和細(xì)胞學(xué)檢查的局限性不能反映整個(gè)腫瘤的組織學(xué)亞型常難以判斷是否存在浸潤(rùn)肺癌組織學(xué)具有顯著異質(zhì)性“AIS”和“MIA”不能用于小活檢和細(xì)胞學(xué)標(biāo)本的診斷，而大細(xì)胞癌和多形性癌也無(wú)法依據(jù)小活檢或細(xì)胞學(xué)做出診斷小活檢和細(xì)胞學(xué)檢查

診斷肺癌的一些新要求小活檢和/或細(xì)胞學(xué)標(biāo)本難以進(jìn)一步分型，尤其分化差的NSCLC,過(guò)去常診斷為非特指性NSCLC（NSCLC-NOS）新要求需要借助于免疫組織化學(xué)（TTF-1、p63等）盡可能將NSCLC區(qū)分為傾向腺癌和傾向鱗狀細(xì)胞癌，以提供藥物治療的選擇肺腺癌對(duì)多靶點(diǎn)抗葉酸藥物培美曲賽（pemetrexed）和抗血管內(nèi)皮生成藥物貝伐珠單抗（bevacizumab）治療有效，而鱗狀細(xì)胞癌對(duì)培美曲賽治療效果不如腺癌，用貝伐珠單抗治療可引起威脅生命的大出血分化差的腺癌TTF1分化差的鱗癌p63小活檢和細(xì)胞學(xué)檢查

診斷肺癌的一些新要求小活檢和細(xì)胞學(xué)標(biāo)本用于病理診斷外，要適當(dāng)留存一些做分子檢測(cè)（基因突變、擴(kuò)增和染色體易位等）EGFR基因突變最常見(jiàn)于外顯子21密碼子L858R上的點(diǎn)突變和外顯子19的框內(nèi)缺失，有突變患者用酪氨酸激酶抑制劑厄洛替尼（erlotinib）或吉非替尼（gefitinib）治療，在PFS和OS上均能顯著獲益EGFR擴(kuò)增、KRAS基因突變和EML4/ALK基因融合的檢測(cè)也對(duì)藥物反應(yīng)的預(yù)測(cè)有一定價(jià)值如有可能，細(xì)胞學(xué)檢查最好與小活檢細(xì)胞學(xué)檢測(cè)一起進(jìn)行，以提高診斷準(zhǔn)確性細(xì)胞學(xué)檢查細(xì)胞學(xué)在肺癌診斷上是一個(gè)有用的方法，尤其是與組織學(xué)相結(jié)合時(shí)對(duì)于細(xì)胞穿刺或胸水標(biāo)本，應(yīng)保存細(xì)胞包埋塊，用于分子檢測(cè)(針吸或胸水標(biāo)本中的腫瘤細(xì)胞有時(shí)可能比活檢中多，所以任何陽(yáng)性的細(xì)胞學(xué)樣本都應(yīng)保留細(xì)胞包埋塊，以用于免疫組化或分子檢測(cè))肺腺癌IASLC/ATS/ERS分類的臨床意義晚期NSCLC一線治療策略69晚期NSCLC非鱗癌鱗癌EGFR突變陽(yáng)性：TKI靶向治療或鉑類為基礎(chǔ)的化療*EGFR突變陰性：鉑類為基礎(chǔ)的化療*EGFR突變未知：鉑類為基礎(chǔ)的化療*鉑類為基礎(chǔ)的化療（避免培美曲塞及貝伐珠單抗）SD、PR，CR——維持治療進(jìn)展——二線治療*

推薦培美曲塞或貝伐珠單抗

晚期NSCLC的二線治療（JMEI試驗(yàn)）非鱗癌：

Median=8.2鱗癌:Median=7.450100PercentSurvivingOverallSurvival(months)0多西他賽組WCLC2007–PetersonPetal.,Abstract#P2-32850100PercentSurvivingOverallSurvival(months)培美曲塞組0非鱗癌：

Median=9.2鱗癌:Median=6.2TKI藥物適用于EGFR突變?nèi)巳篐R(95%CI)=0.48

(0.36,0.64)

p<0.0001吉非替尼組事件數(shù),97(73.5%)

C/P組事件數(shù),111(86.0%)EGFR突變陽(yáng)性吉非替尼(n=132)

卡鉑/紫杉醇(n=129)

1327131113012937721010810304812162024吉非替尼C/P0.00.20.40.60.81.0無(wú)進(jìn)展生存率無(wú)進(jìn)展生存患者：月EGFR突變陰性HR(95%CI)=2.85(2.05,3.98)

p<0.0001吉非替尼組事件數(shù),88(96.7%)

C/P組事件數(shù),70(82.4%)9142100851410002158048121620240.00.20.40.60.81.0無(wú)進(jìn)展生存率吉非替尼(n=91)

卡鉑/紫杉醇

(n=85)

月MoketalNEJM361:9472009IressaPanAsianStudy（IPASS）：吉非替尼的療效隨EGFR突變的不同而有顯著差異；而EGFR突變狀態(tài)對(duì)化療的療效影響不明顯外科治療AIS和MIA分類的提出對(duì)浸潤(rùn)前和早期腺癌,段切的手術(shù)切除范圍是否足夠?

CT上呈GGO表現(xiàn)：小的結(jié)節(jié)段切？以前對(duì)于<=2cm的實(shí)性結(jié)節(jié)實(shí)行葉切，因?yàn)檫@種結(jié)節(jié)為

浸潤(rùn)性癌許多研究顯示<=2cm的腫瘤行葉切或段切后，在生存期

和局部復(fù)發(fā)方面沒(méi)有差異GGO：(1)大量回顧性研究顯示早期肺癌行段切就足夠，

但這些研究不是隨機(jī)研究

(2)日本現(xiàn)在正在開(kāi)展的2個(gè)臨床腫瘤試驗(yàn)，

葉

切或段切，在等待試驗(yàn)結(jié)果外科研究的幾點(diǎn)建議由于缺乏隨機(jī)化預(yù)測(cè)試驗(yàn)數(shù)據(jù)，尚不能準(zhǔn)確評(píng)估段切術(shù)式的應(yīng)用淋巴結(jié)清掃范圍存在爭(zhēng)議行段切時(shí)冰凍切片中評(píng)估浸潤(rùn)性腺癌成分和細(xì)胞學(xué)明確切除邊緣的準(zhǔn)確性，有待于進(jìn)一步研究，同時(shí)需要確立術(shù)中判斷的指導(dǎo)意見(jiàn)多灶病變的處理尚沒(méi)有標(biāo)準(zhǔn)是否能根據(jù)CT來(lái)選擇

段切的手術(shù)方式？

選擇段切術(shù)式，需要考慮的幾個(gè)重要因素：位置（中央型/周圍型）

CT表現(xiàn)（磨玻璃影/實(shí)性結(jié)