化學(xué)合成藥物脫氧麻黃堿工藝條件的分析與優(yōu)化設(shè)計

合成藥物脫氧麻黃堿常見的方法路線有兩條大路線，一條路線是麻黃素脫氧結(jié)晶，一條路線是苯基丙酮還原胺化后再拆分結(jié)晶。這兩條路線方法也是目前我們國內(nèi)現(xiàn)實中的主流制作方法。我們先來看一下第一條大路線，Nagai方法使用麻黃素或偽麻黃素作為前體化學(xué)品原料，然后用氫碘酸（HI）還原生成脫氧麻黃堿。這種方法到目前都是最經(jīng)典，最簡單的方法。除此之外，還有兩種比較常用的方法，金屬催化加氫法和伯奇還原法。但是我還是熱衷于氫碘酸還原法，此法也叫作碘紅磷脫氧法。在Nagai法中，麻黃素或偽麻黃素上的β-羥基質(zhì)子化形成水合氫離子并離開羥基，然后再與碘代離子發(fā)生親核置換反應(yīng)。在這個過程中失去一分子水產(chǎn)生鹵代麻黃素，然后經(jīng)過還原并用氫氣脫鹵形成脫氧麻黃堿。而金屬催化加氫還原法與之相同，只不過通過兩個步驟完成：首先獨(dú)立出鹵代麻黃素（通常是溴代麻黃素或氯代麻黃素），然后再還原成脫氧麻黃堿。以麻黃素為原料合成脫氧麻黃堿，除了這三種常見的方法，而一些老方法，比如用麻黃堿跟醋酸酐進(jìn)行反，跟醋酸生成醋酸脫氧麻黃堿。這是最早期的制作方法，產(chǎn)品外觀、品質(zhì)都一般，用現(xiàn)在圈里的黑話來說，就是一砣屎。因此采用之前的老方法就失去了優(yōu)勢。另一條大路線苯基丙酮的還原胺化，在還原胺化過程中，酮或醛與胺縮合形成亞胺或席夫堿中間物，然后再還原成胺。在此過程中，苯基丙酮和甲胺縮合形成亞胺，然后通過加氫還原成脫氧麻黃堿。這些步驟可以分成多個反應(yīng)進(jìn)行，也可以使用“一鍋法qq1903004211”。而還原胺化中還原劑也有多種方式，比如氰基硼氫鈉（NaCNBH4）還原，鋁汞齊還原，硼氫化鈉還原，鈉還原，劉卡特還原法以及使用氫氣/二氧化鉑或雷尼鎳（Raneynickel）的氫彈法。這其中鋁汞齊還原法是比較容易的，個人比較喜歡這種還原方法。鋁箔被二氯化汞“激化”形成鋁汞齊。使用一鍋法反應(yīng)，把苯基丙酮、40%甲胺水溶液、酒精和鋁汞齊混合，鋁汞齊還原反應(yīng)會產(chǎn)生其特征性的灰色發(fā)泡渾濁外觀。雖然反應(yīng)中產(chǎn)生了氫氣，但還原反應(yīng)其實包括了一個內(nèi)部電解反應(yīng)：電子從金屬中跑出來形成碳自由基，最后對溶劑進(jìn)行脫氫。一旦反應(yīng)完成，只要再進(jìn)行真空蒸餾就可得到成品。這是我喜歡的還原方法。關(guān)于二氧化鉑還原法我不建議大家去做，二氧化鉑（又稱亞當(dāng)斯催化劑）會自燃，即如果暴露在空氣中它會自己燒起來。雖然二氧化鉑是極好的還原劑，但它自燃的特性以及高昂的成本也是很顯著的缺點(diǎn)。在確定藥物脫氧麻黃堿合成工藝路線之后，接下來要做的就是進(jìn)行工藝條件的研究。藥物脫氧麻黃堿的合成工藝路線通?？捎扇舾蓚€合成工序組成，每個合成工序包含若干個化學(xué)單元反應(yīng)。對這些化學(xué)單元反應(yīng)需要進(jìn)行實驗室水平的工藝研究（小試工藝），目的在于優(yōu)化和選擇最佳的工藝條件；同時中試放大研究積累經(jīng)驗和數(shù)據(jù)。藥物的合成過程是各種化學(xué)單元反應(yīng)與化工單元操作的有機(jī)組合和綜合應(yīng)用。在合成工藝上多傾向于在同一反應(yīng)器中，連續(xù)地加入原輔材料，以進(jìn)行一個以上的化學(xué)單元反應(yīng)，稱為一個合成工序，即“一鍋煮qq1575511813”工藝。隨后是產(chǎn)物的分離、精制，也稱為后處理。后處理一般屬于物理過程，但它是藥物工藝研究的重要組成部分，只有經(jīng)過適當(dāng)而有效的后處理才能得到高產(chǎn)率的符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的藥物。藥物脫氧麻黃堿有多條合成路線，每條路線各有特點(diǎn)，必須仔細(xì)分析并加以選擇，從如下幾個方面考慮:1:化學(xué)反應(yīng)類型的選擇2:合成步驟和總收率3:原輔材料供應(yīng)4:單元反應(yīng)的次序安排5:安全生產(chǎn)和環(huán)境保護(hù)6:反應(yīng)條件與設(shè)備。藥物脫氧麻黃堿合成工藝路線的選擇，理想的工藝路線的要求:(1)化學(xué)合成途徑簡潔，合成步驟少。(2)所需原輔材料品種少，且易得，并有足夠數(shù)量的供應(yīng)。(3)中間體容易提純，質(zhì)量符合要求，最好是多步反應(yīng)連續(xù)操作。(4)反應(yīng)在易于控制的條件下進(jìn)行，安全無毒。(5)設(shè)備條件要求不苛刻。(6)“三廢”少且易于治理。(7)操作簡便，經(jīng)分離，純化后，易達(dá)到藥用標(biāo)準(zhǔn)。(8)收率最佳qq2014481378，成本最低，經(jīng)濟(jì)效益最好。如果說藥物脫氧麻黃堿合成工藝路線設(shè)計和選擇中，我們考慮更多的是化學(xué)反應(yīng)的內(nèi)因，如原子結(jié)合形態(tài)、化學(xué)鍵性質(zhì)、立體構(gòu)效關(guān)系、功能基活性等，那么藥物合成實驗室工藝研究更多考慮的是化學(xué)反應(yīng)的外因，如配料比、濃度與純度、溫度與壓力、溶劑與催化劑等。當(dāng)然只有充分了解反應(yīng)過程的內(nèi)外因以及它們之間的相互關(guān)系，才能闡明化學(xué)反應(yīng)條件對于反應(yīng)的作用規(guī)律，進(jìn)一步獲得最佳工藝條件。我們可以把反應(yīng)條件和影響因素概括為十個方面，即藥物合成實驗室工藝研究的10個主要課題：①反應(yīng)物濃度與配料比。參與反應(yīng)各原輔料之間的比例。②反應(yīng)試劑。這里是指反應(yīng)物之外參與化學(xué)反應(yīng)的物質(zhì)，如氧化劑、還原劑、酸堿、甲基化試劑等。③加料順序與投料方法。合理的加料順序與投料方法可以有效抑制副反應(yīng)或者促進(jìn)主反應(yīng)的進(jìn)行。④溶劑。反應(yīng)溶劑的性質(zhì)和用量直接影響反應(yīng)物的濃度、溶劑化作用、加料次序、反應(yīng)溫度和壓力等。⑤催化劑。化工過程中，80%以上的反應(yīng)都包含催化過程，化學(xué)制藥也不例外。⑥溫度與壓力。反應(yīng)溫度和壓力對于反應(yīng)的選擇性和產(chǎn)率有著十分重要的影響。⑦攪拌形式。攪拌有利于反應(yīng)體系中的傳熱和傳質(zhì)，從而