505b2申請及復(fù)方藥物非臨床安全評價原則

505b2申請及復(fù)方藥物非臨床平安評價原那么藥理中心2021.10.28.行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)—505(b)(2)類申請1.本項指導(dǎo)的目的是什么？2.505b2申請是什么？〔1〕什么類型的申請可以依據(jù)此指導(dǎo)？〔2〕什么類型的申請可以以505b2申請類型提交？3.505b2申請的例子有哪些？4.哪些不可以作為505b2類型來申請？5.新藥申請是否為505b2類申請有什么影響？6.影響505b2申請的專利及專營權(quán)保護〔1〕505b2申請符合哪種類型的專利和/或?qū)I權(quán)保護？〔2〕哪些會延遲505b2申請的審批或備案？7.505b2申請應(yīng)包括哪些內(nèi)容？參考文獻術(shù)語詞匯.該指導(dǎo)的目的是什么？505章描述了三種新藥申請類型〔1〕包括平安性及有效性整項研究報告的申請〔505b1〕〔2〕包括平安性及有效性整項研究報告的申請，但局部審批必須信息來自非申請人所做的研究，并且申請人也未獲得相關(guān)引用權(quán)〔505b2〕〔3〕方案產(chǎn)品的有效成分、劑型、效力、給藥途徑、包裝、質(zhì)量、作用特點及用途等其它性質(zhì)與之前已審批的產(chǎn)品一致，即補充申請也視作新藥申請〔505j〕.該指導(dǎo)的目的是什么？505b2是依據(jù)1984年恢復(fù)方案條款及藥品價格競爭添加至法案〔Hatch-waxman修訂〕。這項規(guī)定為FDA對于研究數(shù)據(jù)不是申請人開發(fā)的新藥審批的明確依據(jù)。505b2與505j共同替代了FDA文件的新藥審批政策，允許申請人使用一些1962年之后出版的先鋒藥品的有效性和平安性的科學(xué)研究文獻〔見46FR27396，1981年5月19日〕。.1984年后藥物上市申請NewDrugApplications(NDAs)AbbreviatedNewDrugApplications(ANDAs)“FullReports〞ofSafetyandEfficacyInvestigationsApplicanthasrightofreferencetoessentialinvestigations?DuplicateofanalreadyapprovedproductNosafety/efficacydatapermitted(onlybioequivalence)〕YESNO505(b)(1)505(b)(2)505(j).505b2申請是什么？505b2申請是指申請人提交的申請中一項或多項研究不是申請人親自統(tǒng)計分析并且也未從原調(diào)查分析人員處取得相關(guān)參考引用權(quán)的申請〔21U.S.C,355b2〕。.申請人可以依據(jù)的信息類型是什么？〔1〕已出版的文獻某項申請的審批只要依賴于已出版文獻，那么其可歸類為505b2申請〔基于文獻的505b2〕。如果申請人未取得相關(guān)已出版文獻的原始數(shù)據(jù)引用權(quán)，那么屬于505b2申請；如果申請人獲得原始數(shù)據(jù)引用權(quán)，那么其申請是一個完整的新藥申請〔也就是505b1〕。.〔2〕機構(gòu)發(fā)表的已批準(zhǔn)藥品的有效性及平安性結(jié)論藥物變更申請審批中依據(jù)機構(gòu)之前的藥物平安性和/或有效性結(jié)論的可以歸為505b2申請。這種21CFR314.54上描述的機制主要就是使支持505j申請審批的機構(gòu)結(jié)論也可用于申請人提出的藥物變更申請。.什么類型的申請可以視為505b2申請？〔1〕新化學(xué)藥物〔NCE〕/新分子藥物〔NME〕一項NCE申請的局部審批必需數(shù)據(jù)是從非申請人進行的研究中推到而出，并且申請人未獲得參考引用的權(quán)利時，該申請視為505b2申請。對于NCE，這些數(shù)據(jù)較大可能由已發(fā)表的研究中得出，而不是FDA以前的關(guān)于藥物有效性及平安性的結(jié)論。如果申請人具有審批必須數(shù)據(jù)的引用權(quán)，即使不是親自做的研究分析，申請那么會被視為505b1申請。.〔2〕已批準(zhǔn)藥物的變更關(guān)于已批準(zhǔn)藥物的變更申請，可依賴機構(gòu)關(guān)于藥物有效性及平安性的結(jié)論，另加上支持已批藥品的變更所需的信息。附加信息可以是申請人所做的研究或已發(fā)表數(shù)據(jù)。描述在21CFR314.54條款中的505b2的應(yīng)用是為了鼓勵創(chuàng)新而無需進行重復(fù)的工作，這與505j申請原那么相同：為了證明關(guān)于藥物已經(jīng)被知道的知識去開展研究是一種浪費且沒有必要。.505b2申請類型有哪些例子？劑型，劑型變更申請，如固體口服制劑到透皮貼劑的轉(zhuǎn)變，這些某種程度上依賴機構(gòu)對于已批準(zhǔn)藥物的有效性和/或平安性的評價結(jié)果效力，關(guān)于提高或降低效力的變更申請給藥途徑，關(guān)于給藥途徑的變更申請，如從靜脈注射到鞘內(nèi)途徑的變化組合產(chǎn)品中活性成分的取代，是指將組合物中的一種活性物質(zhì)用另外的未被批準(zhǔn)的活性物質(zhì)替代的變更申請.附加的505b2申請類型外觀，所申請的藥品的賦形劑的質(zhì)量及數(shù)量與已上市藥品存在差異，且審批所需研究不屬于505j中有限驗證性研究范圍給藥方案，關(guān)于新給藥方案的申請，如由每日兩次到每日一次的變更申請有效成分：活性成分的變更申請，如不同的鹽，酯，配合物，螯合物，籠形物，外消旋物，或與已上市藥物中包含的活性局部相同的異構(gòu)體.新分子物質(zhì)〔NME〕，在一些情況下，某種新分子物質(zhì)已被各方同行做過研究并且相關(guān)信息已出版，而申請人未做此類研究，這些信息也適用于新的申請。這種情況尤其出現(xiàn)在NME為已批準(zhǔn)藥物的前體藥物或活性代謝物時。在一些情況下，關(guān)于藥物相似藥理作用的數(shù)據(jù)被認為是審評的關(guān)鍵復(fù)方產(chǎn)品，新的復(fù)方產(chǎn)品的申請，其中活性成分已被單獨批準(zhǔn)適應(yīng)癥，關(guān)于已上市藥物的未批準(zhǔn)的適應(yīng)癥的申請Rx/OTC變更，關(guān)于藥物由處方藥物到非處方藥物的變更OTC專著，與OTC專著〔21CFR330.11〕描述不同的藥品申請，如專著中未指示或新的劑型.天然來源或重組的活性成分，申請藥物中含有從動物或植物來源或通過重組技術(shù)獲得的活性成分，并且為了證明其活性成分與已上市藥物活性成分相同，必須開展相關(guān)臨床試驗生物不等效，一般的，符合法案505j申請的藥學(xué)等效的藥物，也需證明其與已上市藥物具有生物等效性〔21CFR314.101d9〕。申請藥物的吸收超出率〔21CFR314.54b2〕與程度〔21CFR314.54b1〕與505j中規(guī)定的與已上市藥物生物等效性標(biāo)準(zhǔn)不同時，那么以法案505b2的申請依據(jù)提交。這類藥品可能需要另外的臨床研究來證明其不同分布率和分布程度的有效性及平安性.哪些不可以作為505b2申請?zhí)峤?？符?05j申請資格的已上市藥物的仿制申請〔見21CFR314.101d9〕申請藥品與所參考的已上市藥品的唯一不同在于其某個〔或多個〕活性成分的吸收或到達作用部位的程度比已上市藥品較低〔見21CFR314.54b1〕申請藥品與所參考的已上市藥品的唯一不同在于其某個〔或多個〕活性成分的吸收或到達作用部位的速率比已上市藥品較低〔見21CFR314.54b2〕.新藥申請是否為505b2類申請有什么影響？與發(fā)起人所進行的數(shù)據(jù)分析或發(fā)起人獲得審批關(guān)鍵數(shù)據(jù)引用權(quán)的完整的新藥申請不同，505b2類申請的備案或?qū)徟鷷驗閷σ雅鷾?zhǔn)藥物的專利或?qū)I權(quán)保護而推遲。21CFR314.50i提出505b2申請必須包括對專利證明的描述，21CFR314.52提出需提供向新藥申請持有者及專利持有者發(fā)出的某些專利認證證書的通知。.影響505b2申請的專利及專營權(quán)保護〔1〕505b2申請符合哪種類型的專利和/或?qū)I權(quán)保護？假設(shè)對審批十分關(guān)鍵的臨床研究〔不同于BA/BE〔生物利用度/生物等效性〕研究〕是由申請人開展或贊助的，那么該505b2申請將被給予3年的Waxman-Hatch保護期〔21CFR314.50j;314.108b4和5〕。505b2申請如果是一項新化學(xué)物質(zhì)申請〔21CFR314.50j;314.108b2〕、或為罕見病藥物〔21CFR314.20-316.36〕、或小兒科用藥〔法案505a章〕，那么可以獲得5年的保護期。.〔2〕哪些會延遲505b2申請的審批或備案？同505j申請一樣，505b2申請的備案或?qū)徟鷷驗橐焉鲜兴幬锷暾埖膶＠驅(qū)I權(quán)而推遲〔21CFR314.50i,314.107,314.108,法案505a章〕。即使那些包含支持審批的臨床研究的申請，情況也是如此。.505b2申請應(yīng)包括哪些內(nèi)容？申請依據(jù)信息不屬于申請人或申請人不具有引用權(quán)〔如生殖毒性研究〕的證明資料；如果505b2申請以機構(gòu)先前的對已上市藥物或藥物的平安性和有效性的研究結(jié)論為依據(jù)，那么需具備已上市藥物確實定名稱、專利名稱〔如果有的話〕、劑型、規(guī)格、給藥途徑、上市藥品的研發(fā)者的名稱及申請序號的證明材料〔21CFR314.54a1iii〕。.需要有審批中對藥物或藥物使用方法專利信息〔21CFR314.50h〕，當(dāng)申請被批準(zhǔn)后，這項專利信息將被發(fā)布在橙皮書上。如果申請人認為自己可以有市場專營權(quán)，那么需提供314.50j所要求的信息〔21CFR314.54a1vii〕。按法案505b2章的要求，需要有對相關(guān)專利的專利認證及陳述的信息，這些相關(guān)專利內(nèi)容為審批申請中申請人依據(jù)的在已上市藥物或任何其他藥物上開展的研究，或已上市藥物或其他藥物的使用〔21CFR314.54a1vi〕。.如果一個申請是關(guān)于藥物新適應(yīng)癥審批申請，那么需要提供并非為上市藥物已批準(zhǔn)適應(yīng)癥的證明〔21CFR314.54a1iv〕。關(guān)于以上提出的已上市藥物是否獲得階段性市場專營權(quán)〔21CFR314.108b〕的聲明。如果上市藥物具有專營權(quán)保護，那么505b2申請的備案或?qū)徟鷮⒈谎舆t。所申請藥品與已上市藥品生物利用度/生物等效性〔BA/BE〕的比較研究。.上市藥物或其他藥物〔如果有的話〕的改變或修飾所必需的相關(guān)研究資料。依據(jù)FDA關(guān)于上市藥物有效性及平安性的條款，假設(shè)找到可以提供足夠根底的搭橋研究，那么有效性及平安性的完整的實驗研究那么不是必需的。.美國食品藥品監(jiān)督管理局復(fù)方制劑非臨床平安性評價指導(dǎo)原那么介紹

研發(fā)復(fù)方制劑旨在通過聯(lián)合用藥提高療效和(或)降低單藥的某些不良反響。因為藥物間可能產(chǎn)生多種相互作用,如藥動學(xué)、藥效學(xué)、毒理學(xué)、化學(xué)的相互作用,所以復(fù)方制劑非臨床平安性評價應(yīng)重點關(guān)注單藥間相互作用可能帶來的平安性問題。

.復(fù)方制劑中的組方藥物有3種類型

均為已上市藥物1種或1種以上為新化合物(NME),另1種或1種以上為已上市藥物2種或2種以上均為新化合物。

.2種或2種以上已上市藥物組成復(fù)方制劑平安性考慮①先前人體的聯(lián)合用藥經(jīng)驗②單藥在動物與人體的用藥信息,以及動物實驗研究(PK,PD,毒理學(xué))與人體相關(guān)研究信息的一致性③可能的PD相互作用

④可能的PK相互作用

⑤毒理學(xué)的相互作用

⑥單藥的平安范圍

⑦可能競爭或改變同一酶或其他細胞內(nèi)分子內(nèi)

源物質(zhì)的水平或活性

⑧可能的化學(xué)相互作用

⑨一個藥物可能影響另一個治療急癥藥物的有效性

.a.評價單藥C.進入臨床研究b.復(fù)方制劑是否存在以下風(fēng)險〔PK/PD..〕d.僅限于代謝的相互作用？f.是否存在代謝相互作用？e.首先進行體外代謝研究g.建議進行相關(guān)毒理研究h.優(yōu)化臨床研究設(shè)計沒有有是否是否.一種為新化合物,另一種或1種以上為已上市藥物組成復(fù)方制劑

一般毒性研究生殖毒性PD研究動物模型附加研究

.c.毒性研究顯示有藥物相互作用？d.如果相互作用不明顯，建議進行相關(guān)研究說明藥物的相互作用e.可根據(jù)毒性試驗結(jié)果開始進行臨床研究有沒有.NME與NME組成復(fù)方制劑非臨床平安性研究的一般程序

一般毒理學(xué)研究PD研究動物模型平安藥理學(xué)PK/ADME和毒動學(xué)研究遺傳毒性特殊研究生殖毒性附加研究致癌性實驗