第3章 藥物代謝動力學(xué)

第3章藥物代謝動力學(xué)一、藥物的體內(nèi)過程：藥物跨膜轉(zhuǎn)運、藥物吸收、藥物分布藥物生物轉(zhuǎn)化、藥物排泄二、藥物的速率過程：血藥濃度-時間曲線；房室模型；動力學(xué)過程；藥動學(xué)常用參數(shù)及意義：生物利用度、半衰期、表觀分布容積、清除率、血藥穩(wěn)態(tài)濃度藥物的體內(nèi)過程一、跨膜轉(zhuǎn)運方式（一）被動轉(zhuǎn)動：概念：藥物依賴于膜兩側(cè)濃度差的轉(zhuǎn)運。特點：一般不耗能、無竟?fàn)幮砸种萍帮柡同F(xiàn)象；易化擴散需載體，不具后2特點。（二）主動轉(zhuǎn)動：是一種逆濃度（或電位）差跨膜轉(zhuǎn)運。特點：耗能、有竟?fàn)幮砸种萍帮柡同F(xiàn)象。主要存在于神經(jīng)、腎小管和肝C膜，對少數(shù)藥物的轉(zhuǎn)運較為重要。少數(shù)藥物主要通過主動吸收完成；而大多數(shù)藥物是通過被動吸收來完成的。二、藥物體內(nèi)過程藥物體內(nèi)過程包括：吸收、分布、生物轉(zhuǎn)化、排泄。（一）藥物的吸收吸收：藥物從給藥部位進入血液循環(huán)的過程稱為吸收。吸收速度主要影響藥物發(fā)生作用的快慢。吸收程度主要影響藥物作用的強弱。它們主要取決于藥物理化性質(zhì)、劑型、劑量與給藥途徑。其中給藥途徑對藥物的吸收影響最大。給藥途徑與吸收1、口服給藥（1）吸收部位：胃、小腸通常弱酸性藥物在酸性環(huán)境中解離少，易吸收，在堿性體液中吸收少弱酸性藥物雖然可在胃粘膜吸收，但大多數(shù)在腸道吸收，這是因為藥物在胃中停留時間短、胃粘膜粘液均厚、面積約1M2、電阻大、吸收少；小腸粘膜薄、表面積200M2、電阻小、血流豐富、腸壁附近pH近中性。所以弱酸、弱堿性藥物均可吸收。故藥物主要在小腸吸收。（2）影響吸收的因素：藥物崩解度、胃腸pH值、胃排空速度、食物、首過效應(yīng)。（分子量、脂溶性、解離度。）2、舌下和直腸給藥：（1）口腔吸收：舌下靜脈豐富、吸收迅速、無首過效應(yīng)，但面積小、不易溶解，僅用于少數(shù)脂溶性高的藥物。（2）直腸吸收：首過效應(yīng)小，但吸收慢、且不規(guī)則，僅用于少數(shù)刺激性大的藥物，或不能口服的病人。3、皮下、肌肉組織的吸收：（1）吸收特點：可避免胃腸液中酸堿酶對藥物的影響，避免首過效應(yīng)，給藥劑量準(zhǔn)確，一般吸收快、作用強。（2）影響因素：溶解度：毛細血管壁間隙較大（6-12um），一般藥物均可順利通過；脂溶性藥物主要以擴散方式吸收，非脂溶性大分子藥物主要以濾過方式轉(zhuǎn)運，其速度較慢。血流：局部組織血流量大吸收快。休克時外周循環(huán)衰竭，應(yīng)靜脈給藥。劑型：藥物注射后吸收率與其水溶性有關(guān)，不溶性制劑如普魯卡因青霉素（混懸液）吸收速率下降，作用時間延長。4、吸入給藥：經(jīng)口、鼻吸入的藥物可從肺泡吸收。特點：肺泡面積約200M2、血流豐富、藥物吸收快、多。適宜全身和局部用藥。5、經(jīng)皮給藥：以往常局部外用，最近發(fā)現(xiàn)不少藥物可經(jīng)皮膚吸收、并且吸收快、安全。血管內(nèi)給藥：無吸收過程，可迅速生效。常用于急癥、重癥及麻醉等。治療指數(shù)小、藥物容積大、不易吸收或刺激性大的藥物也常采用靜注、靜滴給藥。（二）藥物分布藥物分布：是指藥物從血液向細胞間液或細胞內(nèi)液的轉(zhuǎn)運過程。藥物分布取決于：1、藥物與血漿蛋白結(jié)合率：（1）結(jié)合型藥物特點：分子量大、不能跨膜轉(zhuǎn)運、暫時失去藥理活性、不被肝C滅活、不被腎排泄。（2）結(jié)合點的藥物置換：藥物與血漿蛋白結(jié)合是非特異的，數(shù)量是有限的，許多理化性質(zhì)相似的藥物可發(fā)生竟?fàn)幮灾脫Q，被置換出來的藥物效應(yīng)增強和毒性加大。2、體液pH值：（弱酸性藥物在細胞外液解離度＞細胞內(nèi)液，不易從細胞外液擴散至細胞內(nèi)液；弱堿性藥物則易擴散至細胞內(nèi)液。）（三）藥物的代謝1、藥物轉(zhuǎn)化方式（1）Ⅰ相反應(yīng)：即氧化、還原、水解反應(yīng)。（加入或減去—OH、—COOH、—NH2、—SH或—CH3等。）（2）Ⅱ相反應(yīng)：即結(jié)合反應(yīng)。（藥物原形或代謝產(chǎn)物與內(nèi)源性物質(zhì)葡萄糖醛酸、硫酸、乙酸甲酸及某些氨基酸結(jié)合的反應(yīng)。）轉(zhuǎn)化后無藥理活性、水溶性大、易排泄。2、藥物轉(zhuǎn)化酶系可分為微粒體酶和非微粒體酶；也可分為專一酶和非專一酶。（1）微粒體酶：是存在于肝C滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上的C色素P-450酶系，約有100余種同工酶，簡稱肝藥酶。特點：專一性低、變異性大、活性可變。（2）非微粒體酶：是存在于肝、腸、腎C線粒體胞漿、血漿中，催化Ⅰ、Ⅱ反應(yīng)的酶，具有專一性。如ChE。3、藥酶的誘導(dǎo)與抑制（1）藥酶誘導(dǎo)：能加速肝藥酶合成或增強其活性的藥物，稱為藥酶誘導(dǎo)劑。如苯巴比妥、利福平、苯妥因鈉等。意義：能解釋某些藥物久用易產(chǎn)生耐受性。（2）藥酶抵制：能抑制肝藥酶合成并降低其活性的藥物，稱為藥酶抑制劑。如氯霉素、異煙肼等。意義：能解釋某些藥物合用后代謝減慢，效應(yīng)增強，毒性加大。因此，此類藥物聯(lián)合用藥需適當(dāng)減量。（四）藥物排泄排泄：指藥物或其代謝物通過排泄器官或分泌器官排出體外的過程，它與藥物的轉(zhuǎn)化構(gòu)成藥物的消除?？诜幬唇?jīng)吸收而從糞便排出則不屬藥物排泄范疇。1、腎排泄（1）特點：①尿藥濃度高：原尿99%被重吸收，藥尿濃度明顯升高。②尿藥重吸收：當(dāng)尿藥濃度＞血藥濃度時，那些脂溶性大的藥物重吸收多，排泄少，藥效時間延長。如洋地黃毒苷。③竟?fàn)幮砸种疲和愃幬镏g有竟?fàn)幮砸种片F(xiàn)象，如酸性藥物丙磺舒與青霉素。（2）影響因素①腎功能：主要取決于腎小球濾過、腎小管分泌、腎小管再吸收。②尿液pH值：再吸收的量與尿液的pH值（45~75）有關(guān)。弱酸性藥物在酸性尿中非解離型多，易于再吸收，排泄慢；在堿性尿中，再吸收少，排泄快。弱堿性藥物則恰好相反。如ivNaHCO3可巴比妥類排泄，ivNH3CI可加速氨茶堿從腎排泄。2、膽汁排泄：(1)膽汁藥物濃度的藥有益于膽道感染的治療。（2）肝腸循環(huán)：…3、乳汁排泄：擴散進入乳汁排泄，乳汁偏酸，弱堿性藥如嗎啡易排入乳汁中。4、其它途徑排泄：肺排泄（揮發(fā)性藥物）、唾液排泄（與血藥濃度有關(guān)）、胃腸排泄（如導(dǎo)瀉）、汗腺排泄。第2節(jié)藥物的速率過程一、血藥濃度變化的時間過程（一）血藥濃度-時間量曲線：以藥物濃度或?qū)?shù)濃度為Ｙ，以時間為Ｘ的坐標(biāo)圖。它反應(yīng)藥物的吸收、分布及消除規(guī)律。(二）房室模型房室模型：指定量分析藥物在體內(nèi)動態(tài)變化的數(shù)學(xué)模型。1、一室模型：藥物進入人體后迅速分布，并在血液與C液之間達到動態(tài)平衡。2、二室模型：多數(shù)藥物吸收后首先分布到血液豐富的組織器官（中央室），然后再分布到較少的組織器官（周邊室）。（三）動力學(xué)過程消除：進入機體的藥物經(jīng)生物轉(zhuǎn)化及排泄，使體內(nèi)藥物減少的過程，稱～。１、恒比消除（一級動力學(xué)消除）：是指每單位時間內(nèi)消除恒定比例的藥量，即每一定時間內(nèi)血藥濃度降低恒定比值，血藥濃度按等比級數(shù)衰減，故曲線呈指數(shù)衰減。公式：dC/dt=－kC２、恒量消除（零級動力學(xué)消除）：是指每次單位時間內(nèi)消除恒定數(shù)量的藥物，即每一定時間內(nèi)血藥濃度降低恒定數(shù)量。這是因為血藥濃度過高，超出了機體消除能力的極限，而以最大的速率自體內(nèi)消除。公式：dC/dt=－kC0=－k二、藥動學(xué)常用參數(shù)及其意義（一）生物可用度：是反應(yīng)所給藥物進入人體血液的比例。由藥物吸收程度和吸收速率所決定?？诜苿〢UC（進入血循環(huán)藥量）F（絕對生物利用度）＝——————————×100%靜脈制劑AUC（服藥劑量）被試制劑AUC相對生物利用度=————————×100%被試制劑AUC生物利用度對藥效的影響及意義：…（二）半衰期半衰期（t1/2）：指血漿藥物濃度下降一半所需時間。特點：每藥t1/2是一恒值，但受肝、腎功能的影響。意義：（1）藥物分類依據(jù)，（2）確定給藥間隔時間，（3）預(yù)測坪值，（4）預(yù)測藥物消除時間。（三）表觀分布容積VdVd：是假定藥物均勻分布于機體所需要的理論容積，即藥物在機體分布平衡時體內(nèi)藥量（D）與血藥濃度（C）之比值。1、影響因素：Vd取決于藥物脂溶性及與血漿蛋白、組織蛋白的結(jié)合率。藥物血液滯留多，則Vd小；（即脂溶性低、與血漿蛋白高、與組織蛋白的結(jié)合率。）反之，則Vd大。臨床意義：（1）推測藥物分布范圍：Vd≈5L，表示大部分分布于血漿；Vd≈10~20L，分布于全身體液；Vd≈40L，分布于全身組織器官；Vd≈100~200L，表示體內(nèi)蓄積。（2）（3）Vd≈5L（四）清除率CLCL：指單位時間內(nèi)有多少體液容積內(nèi)的藥量被清除。多數(shù)藥物主要經(jīng)過肝臟生物轉(zhuǎn)化及腎排泄被清除。因此肝、腎功能不全者應(yīng)延長給藥間隔時間，避免過量蓄積中毒。（五）血藥穩(wěn)態(tài)濃度坪值：等量多次給藥時血藥濃度先呈鋸齒狀上升，繼而趨于平穩(wěn)，在５個半衰期后接近坪值（穩(wěn)態(tài)血