ACEI和ARB治療高血壓的比較

ACEI和ARB治療高血壓的比較曹國良上海第二醫(yī)科大學(xué)附屬寶鋼醫(yī)院整理ppt整理ppt血管緊張素Ⅱ

AngI在ACE的作用下組氨酸和苯丙氨酸之間的肽鍵斷裂，生成的八肽就是AngⅡ，他是RAS之中最重要的成分，承擔(dān)著主要的生理效應(yīng)。血漿半衰期約0.5～lmin，AngⅡ可以進(jìn)一步分解為更小的多肽，如Ang(2—8)、Ang(1-7)、Ang(3—8)，這些多肽的生理作用尚不完全清楚。AngⅡ是強(qiáng)烈的血管收縮劑，刺激醛固酮的分泌，促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞增殖，增加交感神經(jīng)活性。整理ppt血管緊張素Ⅱ作用〔1〕

(1)血管收縮作用：AngⅡ?qū)π?dòng)脈有直接收縮的作用，靜脈注射AngⅡ引起動(dòng)脈血壓急劇升高，升壓作用比去甲腎上腺素(Noradrenalin；NE)強(qiáng)10～40倍。除了直接作用外，還可以通過提高外周組織對對兒茶酚胺的敏感性引起周圍血管收縮，導(dǎo)致外周阻力增加。腎血管對AngⅡ的收縮血管作用特別敏感，能引起腎動(dòng)脈強(qiáng)烈收縮，增加近段腎小管中Na+的回吸收，從而抑制腎素分泌。(2)增加心肌收縮力：AngⅡ有增強(qiáng)心肌收縮力的作用，可能是通過增加鈣離子內(nèi)流，使心肌細(xì)胞收縮增強(qiáng)。整理ppt血管緊張素Ⅱ作用〔2〕

(3)水鹽代謝作用：①促進(jìn)醛固酮分泌：AngⅡ是調(diào)節(jié)醛固酮分泌的主要激素，其對腎上腺球狀帶細(xì)胞的刺激作用持久而強(qiáng)烈。②對腎臟的直接作用：低劑量AngⅡ(20ng／kg)可直接作用于腎小管促進(jìn)鈉的重吸收而引起鈉潴留，并由于腎血管收縮，腎小球?yàn)V過率降低使近段腎小管中鈉的回吸收增加，尿鈉及尿量均減少，這種作用發(fā)生迅速，并不依賴于醛固酮的分泌，是對急性血容量下降的一種即刻代償反響；高劑量(80~1000ng/kg)時(shí)那么發(fā)生排尿利鈉。整理ppt(4)對神經(jīng)系統(tǒng)的作用：通過腦室內(nèi)注射AngⅡ可以升高血壓、促進(jìn)AVP分泌、增加飲水以及使ACTH分泌增多。(5)刺激血管平滑肌細(xì)胞和心肌細(xì)胞的增殖肥大：這些作用可以認(rèn)為是機(jī)體對于長期容量負(fù)荷增加的一種代償反響，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，長期給予血管緊張素可以使這些動(dòng)物對血管升壓藥的敏感性增加，有的學(xué)者認(rèn)為AngⅡ僅使SHR、WKY、VSMC肥大而不增生，因此使用ACEI或拮抗劑可以治療高血壓動(dòng)脈粥樣硬化和心肌肥大所引起的心力衰竭。(6)對小動(dòng)脈壞死病變的影響：AngⅡ可促使惡性高血壓所見的小動(dòng)脈壞死病變產(chǎn)生和開展。血管緊張素Ⅱ作用〔3〕

整理ppt血管緊張素受體

血管緊張素Ⅱ作用于靶器官上的受體發(fā)揮效應(yīng)，現(xiàn)血管緊張素受體有AT1受體和AT2受體兩種，二者共同存在于腎上腺皮質(zhì)、腎臟、心臟和腦組織中，AT1受體在多種組織中占優(yōu)勢。鈉鹽、AngⅡ以及腎上腺皮質(zhì)激素等對AT1受體〔AT1R〕的數(shù)量具有調(diào)節(jié)作用。AT1R是一種與G蛋白偶聯(lián)的受體，具有7個(gè)跨膜功能區(qū)。AT1受體沖動(dòng)后通過細(xì)胞內(nèi)的信息傳導(dǎo)如磷脂酶C-三磷酸肌醇和二酰甘油途徑、酪氨酸激酶途徑等發(fā)揮生理效應(yīng)。整理ppt整理ppt血管緊張素受體(1)使腎血管收縮，激活近曲小管受體，加強(qiáng)重吸收作用使水鹽潴留；激活腎上腺皮質(zhì)受體，增加醛固酮分泌，腎臟保水保鈉，血壓升高，這些作用是通過AT1α受體介導(dǎo)的。(2)使心室肌細(xì)胞蛋白、膠原合成增加，引起心肌肥厚及纖維化。(3)與動(dòng)脈粥樣硬化、血管平滑肌的生長移行有關(guān)：研究證明血管平滑肌細(xì)胞的生長、移行、超氧離子產(chǎn)生、黏附分子的激活、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞的激活均與AT1受體有關(guān)，上述組織學(xué)、病理生理學(xué)的變化被認(rèn)為與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)。整理ppt腎素一血管緊張素系統(tǒng)在高血壓發(fā)病中的作用

循環(huán)中的RAS在血壓調(diào)節(jié)、水電解質(zhì)平衡及高血壓發(fā)病中具有非常重要的作用，RAS活性增強(qiáng)必然導(dǎo)致血壓異常。主要是通過其主要活性成分AngⅡ發(fā)揮收縮血管、增加心輸出量、水鈉潴留和增強(qiáng)交感活性等作用，導(dǎo)致血壓升高。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)已證實(shí)，給予外源性的AngⅡ后，會(huì)出現(xiàn)血壓升高，給予血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)那么可降低血壓。許多實(shí)驗(yàn)證實(shí)，在幼年SHR，內(nèi)源性的AngⅡ使腎臟血管收縮性增強(qiáng)，與WKY大鼠相此，SHR腎血管阻力提高，腎血漿流量和腎小球?yàn)V過率降低，導(dǎo)致血容量增加，血壓升高。在給予ACEI后，SHR的腎血管阻力下降，腎血流量增加，所以ACEI的腎血管舒張作用是其降壓的機(jī)理之一，而RAS對腎臟血流動(dòng)力學(xué)的影響在高血壓發(fā)病過程中起重要作用。整理ppt整理pptACEI和ARB對腎素-血管緊張素系統(tǒng)〔RAS〕抑制作用的比較

目前抑制RAS的藥物主要有三類：ACEI、ARB和腎素抑制劑。ACEI對RAS的抑制作用是不完全的。血管緊張素Ⅰ主要通過ACE轉(zhuǎn)變?yōu)锳TⅡ，但也可通過其他途徑轉(zhuǎn)變?yōu)锳TⅡ。應(yīng)用ACEI后仍有少量ATⅡ生成。ARB對AT1的抑制是競爭性抑制。作用強(qiáng)弱受藥物和ATⅡ相對量的影響。相對而言，ARB對RAS的抑制作用更強(qiáng)一些。

整理pptACEI和ARB對血管緊張素Ⅱ其他受體的影響

目前血管緊張素II有4個(gè)受體，分別稱為AT1、AT2、AT3和AT4。ACEI可使ATⅡ生成減少，與此同時(shí)也減少了ATⅡ與除AT1以外的其他受體的結(jié)合。而ARB并不使ATⅡ生成減少。另外，ARB是一種選擇性抑制劑，僅抑制ATⅡ與AT1結(jié)合，而不抑制ATⅡ與其他受體結(jié)合。因此ATⅡ與這些受體結(jié)合后產(chǎn)生的效應(yīng)是ARB與ACEI的主要區(qū)別之一。整理pptACEI和ARB對緩激肽的影響

ACEI可抑制激肽酶Ⅱ的作用，使緩激肽失活延遲，而ARB無此作用。緩激肽的作用是：①有額外的血管擴(kuò)張作用。②有排鈉利尿作用。③可使組織型纖溶酶原激活物(t-PA)濃度升高，使血栓容易溶解。④改善血管內(nèi)皮功能，使血管內(nèi)皮釋放一氧化氮(NO)和前列環(huán)素(PGI2)增加，兩者均有抗動(dòng)脈粥樣硬化、抑制血小板粘附聚集等作用。這是ACEI優(yōu)于ARB的又一方面。但緩激肽積聚后可使患者出現(xiàn)咳嗽，而ARB無此不良反響。整理pptACEI和ARB對血管壁動(dòng)脈粥樣硬化的作用

ATⅡ與AT1結(jié)合后，可促使血管壁發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化的病理變化，如血管外膜的增厚、單核細(xì)胞化學(xué)趨化蛋白產(chǎn)生增加、血小板源性生長因子分泌增加。ACEI和ARB從不同的作用機(jī)制均可使ATⅡ和AT1結(jié)合減少，對防止和延遲動(dòng)脈粥樣硬化有利。但ARB可直接抑制ATⅡ和AT1的結(jié)合，作用較ACEI更為明確。整理pptACEI和ARB對血流動(dòng)力學(xué)的影響

兩藥均可減少ATⅡ與AT1的結(jié)合而發(fā)揮血流動(dòng)力學(xué)的有利作用。ACEI尚通過增加緩激肽濃度而發(fā)揮額外的擴(kuò)血管作用。緩激肽還能使冠狀動(dòng)脈阻力血管擴(kuò)張。但臨床上兩藥對血流動(dòng)力學(xué)影響無明顯差異?？赡茉蚴茿RB具有較強(qiáng)的抑制RAS作用，而ACEI可減少ATⅡ生成和增加緩激肽濃度。這兩個(gè)作用加起來與ARB的作用相近。整理pptACEI和ARB對交感神經(jīng)的影響

兩藥均有抑制交感神經(jīng)作用。由于ARB有直接抑制ATl受體作用，故其對交感神經(jīng)抑制作用略強(qiáng)一些。此外，ARB比ACEI更易通過血腦屏障。整理pptACEI抗高血壓的作用機(jī)制〔1〕

(1)抑制循環(huán)中RAS：ACEI類藥物與循環(huán)血中ACE結(jié)合，抑制其活性，減少AngⅡ的生成，從而降壓。(2)抑制組織中的RAS：ACEI類藥物長期治療高血壓的降壓作用與抑制組織中的RAS的關(guān)系比抑制循環(huán)中RAS更重要。(3)減少神經(jīng)末梢去甲腎上腺素(NA)的釋放：ACEI類藥物減少ATⅡ的生成，從而減少了ATⅡ?qū)ι窠?jīng)突觸前ATⅡ受體的刺激，減少了神經(jīng)末梢去甲腎上腺素(NA)的釋放。降壓時(shí)沒有心率增快，是因?yàn)锳CEI類藥物通過反射作用增強(qiáng)了迷走神經(jīng)張力的緣故。整理pptACEI抗高血壓的作用機(jī)制〔2〕(4)增加緩激肽和擴(kuò)血管性前列腺素的形成：ACE同時(shí)也是激肽酶，能夠降解緩激肽、P物質(zhì)、神經(jīng)激肽等。ACEI類藥物抑制了與ACE結(jié)構(gòu)相同的激肽酶Ⅱ的活性，而后者是非非特異性的酶，可促進(jìn)緩激肽轉(zhuǎn)變?yōu)闊o活性的肽類。因此使用ACEI類藥物造成緩激肽積聚。因緩激肽能擴(kuò)張血管，并促進(jìn)前列環(huán)素PGI2和PGE2及NO生成，從而降壓，同時(shí)也具有了擴(kuò)張血管、內(nèi)皮保護(hù)、預(yù)防及逆轉(zhuǎn)左室肥厚、防止動(dòng)脈粥樣硬化等作用。(5)醛固酮分泌減少和／或腎血流增加，以減少鈉潴留：ACEI類藥物可增加腎血流量，使醛固酮分泌減少，從而減少鈉吸收。(6)減少內(nèi)皮細(xì)胞形成內(nèi)皮素：高血壓的長期機(jī)械性張力刺激，可損害血管內(nèi)膜，破壞內(nèi)皮細(xì)胞的正常功能，釋放內(nèi)皮素，后者可增加外周血管阻力，加重高血壓的開展。ACEI類藥物減少內(nèi)皮素的生成，從而利于降壓。整理pptACEI對靶器官的保護(hù)作用〔1〕

ACEI無疑是一種有效的降壓藥物，但其更具有吸引力的是它對靶器官的保護(hù)作用。已有不少的實(shí)驗(yàn)及臨床研究證實(shí)了這一點(diǎn)。(1)ACEI對動(dòng)脈血管的保護(hù)作用：ACEI可使大、中動(dòng)脈的彈力纖維/膠原比例下降，中層厚度減小，平滑肌數(shù)目和膠原濃度降低，從而提高了動(dòng)脈的順應(yīng)性。高血壓大鼠用ACEI、鈣拮抗劑、β受體阻滯劑及肼苯噠嗪治療4～24周，停藥后ACEI組的血壓仍能維持正常，而其他組的血壓那么不能繼續(xù)控制。研究認(rèn)為，ACEI對微血管結(jié)構(gòu)異常的改善作用是ACEI停藥后血壓仍能維持的關(guān)鍵。整理pptACEI對靶器官的保護(hù)作用〔2〕

(2)ACEI對心臟的保護(hù)作用：不少應(yīng)用高血壓大鼠和人類高血壓的研究說明，長期ACEI治療可降低血壓，逆轉(zhuǎn)心室肥厚和改善左室的舒張功能。產(chǎn)生這種作用的機(jī)制可能有：①降低血壓，從而降低了心臟的負(fù)荷；②減少血管緊張素介導(dǎo)的腎上腺素釋放；③抑制血管緊張素Ⅱ引起的生長刺激作用；④減少膠原的形成。1992年心室肥大和存活試驗(yàn)(SAVE)報(bào)道：ACEI對改善心肌梗死后心功能、提高生存率均具有良好效果。1998年比照依那普利和尼索地平對于非胰島素依賴型糖尿病合并高血壓患者心血管影響的試驗(yàn)報(bào)道，對伴發(fā)糖尿病的高血壓患者，ACEI(依那普利)能有效預(yù)防心血管并發(fā)癥特別是心肌梗死的發(fā)生，效果好于鈣拮抗劑(尼索地平)。整理pptACEI對靶器官的保護(hù)作用〔3〕

〔3〕ACEI對腎勝的保護(hù)作用：ACEI對防止高血壓性腎小球改變有保護(hù)作用?？梢允鼓I小球內(nèi)高壓正常化，減少蛋白尿，減輕或延緩腎衰患者的腎功能進(jìn)一步惡化，對高血壓伴糖尿病的腎功能不全的保護(hù)作用尤為明顯，著名的AIPRI試驗(yàn)有力地證明了這一點(diǎn)。ACEI保護(hù)腎臟的機(jī)制復(fù)雜?？赡艿淖饔糜校航档腕w循環(huán)和腎小球毛細(xì)血管壓，降低腎小球毛細(xì)血管壓而減少蛋白尿，直接影響腎小球的通透性，減少大分子物質(zhì)通過腎小球系膜，改善腎小球硬化和腎小管纖維化。整理pptACEI對靶器官的保護(hù)作用〔4〕對于凝血機(jī)制和血流變2000年新西蘭報(bào)道了在29名腎實(shí)質(zhì)性疾病和高血壓患者進(jìn)行的氯沙坦和依那普利比照試驗(yàn)?；颊唠S機(jī)分為氯沙坦組(50～l00mg／d)和依那普利組(2.5～10mg／d)。經(jīng)治療兩組的血細(xì)胞變形能力增加。依那普利組那么有輕微無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的全血黏度的降低(P=0.06)。整理pptACEI對靶器官的保護(hù)作用〔5〕ACEI對中樞神經(jīng)和自主神經(jīng)功能沒有影響，亦不影響性功能。與其他直接血管擴(kuò)張劑不同，ACEI產(chǎn)生降壓效應(yīng)并無反射性心動(dòng)過速。ACEI能防止由利尿劑產(chǎn)生的繼發(fā)性高醛固酮血癥。ACEI無中樞及自主神經(jīng)效應(yīng)，而且對交感神經(jīng)活性亦無影響，因此，ACEI對生活質(zhì)量無不良影響。實(shí)際上，有報(bào)道應(yīng)用ACEI治療的患者可改善生活質(zhì)量。1999年澳大利亞一項(xiàng)用theCambridgeNeuropsychologicalTestAutomatedBattery(CANTAB)法評價(jià)降壓藥對認(rèn)知功能的研究說明，培哚普利和利尿劑對于認(rèn)知功能的各個(gè)方面無不利影響。而且在培哚普利組對情緒還有改善，在篩查錯(cuò)誤試驗(yàn)中的錯(cuò)誤率有所下降。整理pptACEI對靶器官的保護(hù)作用〔6〕

此外，ACEI還有減少胰島素抵抗、增加糖耐量、降低膽固醇、抑制動(dòng)脈粥樣硬化、減輕心肌梗死后的心室重構(gòu)、抗心肌缺血、減少心肌梗死后心律失常的死亡率、抗氧化等作用。整理pptACEI療效

ACEI在臨床試驗(yàn)中作為單藥治療，其降低血壓的效應(yīng)相當(dāng)于利尿劑或β受體阻斷劑。單獨(dú)使用ACEI治療輕中度高血壓，療效差異很大，從50％～75％，療效差異大的原因可能與鈉攝入和人種不同有關(guān)。在大多患者，1h內(nèi)可出現(xiàn)降壓效應(yīng)，但可能需要幾周才能到達(dá)最大降壓效應(yīng)。ACEI與其它降壓藥物聯(lián)用，更可獲得滿意的療效。單獨(dú)使用ACEI時(shí)，適度的限制鈉的攝入非常必要。限鹽或加用利尿劑可增加ACEI的降壓效應(yīng)。ACEI也可與鈣拮抗劑及α1受體阻滯劑聯(lián)合應(yīng)用增加效應(yīng)，但與β受體阻滯劑聯(lián)合應(yīng)用增加降壓作用很少。整理pptACEI的不良反響〔1〕

一般認(rèn)為，ACEI是一類總體上相對平安的藥物，副作用較少且輕，但也有可能發(fā)生危及生命的副反響。(1)咳嗽：是常見的副作用，特點(diǎn)是持續(xù)干咳，發(fā)生率差異較大，為3％～22％。發(fā)生的時(shí)間可在治療早期，也可以在治療的后期。男性少于女性(約1：2)，吸煙者多于不吸煙者(約2：1)。整理pptACEI的不良反響〔2〕

(2)低血壓：常發(fā)生在開始服藥時(shí)。與低血壓有關(guān)的因素有：嚴(yán)重的腎動(dòng)脈狹窄、使用大劑量利尿劑、充血性心力衰竭、重癥高血壓及高腎素等。發(fā)生低血壓時(shí)不伴有交感神經(jīng)興奮性增強(qiáng)和心動(dòng)過速，故類似于迷走神經(jīng)興奮性增高所致的迷走性暈厥。短效制劑引起的低血壓發(fā)生較快，但恢復(fù)也較快。長效ACEI可能會(huì)引起更為嚴(yán)重的低血壓，且持續(xù)時(shí)間長。(3)腎功能損害：雙腎動(dòng)脈狹窄，單側(cè)腎動(dòng)脈嚴(yán)重狹窄，孤立腎腎動(dòng)脈狹窄及已存在腎功能衰竭時(shí)，ACEI有時(shí)可能會(huì)加重或誘發(fā)腎衰。其機(jī)制與ACEI擴(kuò)張出球小動(dòng)脈而使腎小球?yàn)V過率下降有關(guān)。嚴(yán)重心衰、低血壓狀態(tài)時(shí)尤易發(fā)生。整理pptACEI的不良反響〔3〕(5)血管性水腫：發(fā)病率約占ACEI治療患者的0.1％～0.2％。是一種潛在的危及生命的副作用?？砂l(fā)生在治療的任何階段，但以1周內(nèi)多見。一項(xiàng)大規(guī)模研究(瑞典)中，此副作用多發(fā)生在用藥3周內(nèi)。發(fā)生的機(jī)制尚不清楚，可能與緩激肽的作用增強(qiáng)有關(guān)。輕者停藥數(shù)日后可自行緩解，重者需靜脈注射腎上腺素治療。(4)高鉀血癥：ACEI由于抑制了醛固酮的釋放，故有引起高鉀血癥的傾向，假設(shè)同時(shí)有腎功能不全或合用保鉀利尿劑，那么尤易發(fā)生高血鉀。在使用ACEI前應(yīng)充分估計(jì)患者的腎功能狀態(tài)，除非有明顯的低血鉀，不應(yīng)合用保鉀利尿劑。整理pptACEI的不良反響〔4〕(6)皮疹：用ACEI的患者皮疹發(fā)生率約為1％～5％，captopril發(fā)生皮疹者較多見，而且與其劑量有關(guān)。劑量<150mg/d時(shí)，發(fā)生率明顯減少。Captopril和其他的ACEI之間可能有交義反響。皮疹多在用藥1個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)，持續(xù)數(shù)小時(shí)或數(shù)日不等，一般不影響繼續(xù)使用ACEI。(7)味覺障礙：表現(xiàn)為味覺喪失，金屬味覺、甜昧或味覺失真。用Captopril者發(fā)生率明顯高于其他的ACEI，而且與Captopril的劑量有關(guān)。其他的ACEI也都有可能導(dǎo)致味覺障礙。ACEI引起的味覺障礙一般是可逆的，可自行恢復(fù)。整理pptACEI的不良反響〔5〕(8)血液學(xué)的改受：ACEI有時(shí)可使血紅蛋白濃度和紅細(xì)胞壓積下降，但臨床意義不大。少數(shù)患者在用大劑量的Captopril時(shí)可引起白細(xì)胞減少或粒細(xì)胞缺乏癥。合并有膠原病、自身免疫性疾病及使用免疫抑制劑者較易發(fā)生。(9)肝損害：肝臟毒性是ACEI罕見的嚴(yán)重副作用。所有的ACEI都有可能產(chǎn)生肝毒性。主要表現(xiàn)為膽汁淤積，停藥后一般可恢復(fù)。

整理pptACEI的不良反響〔6〕(10)致畸作用：ACEI可致胎兒畸形，但多發(fā)生在妊娠晚期?？蓪?dǎo)致胎兒低血壓、羊水過少、新生兒貧血、腎臟損害、肺組織發(fā)育不良、枕骨畸形甚至胎兒死亡。故對妊娠或方案妊娠的婦女，應(yīng)盡量防止使用ACEI。整理pptACEI適應(yīng)證

ACEI的適應(yīng)證為：①高血壓伴有左室肥厚；②左室功能不全或心力衰竭；③心肌梗死后及心室重構(gòu)；④糖尿病伴有微量蛋白尿；⑤高血壓病人伴有周圍血管病或雷諾現(xiàn)象，慢性阻塞性呼吸道疾病、抑郁；⑥硬皮病高血壓危象、⑦透析抵抗腎性高血壓。ACEI被推薦作為高血壓合并糖尿病或有糖尿病家族史、糖尿病腎病、糖耐量輕微損害、高脂血癥、左心室功能衰竭、痛風(fēng)或有痛風(fēng)家族史、周圍血管病、高腎素性高血壓、收縮期高血壓、動(dòng)脈順應(yīng)性差、左室肥厚、MI后防止左室重構(gòu)、為維持正常代謝狀態(tài)及為改善病人生活質(zhì)量(智力、性功能、運(yùn)動(dòng)耐力等)、低鈉攝入或低腎素性高血壓伴低鈉飲食時(shí)的首選用藥。整理pptACEI禁忌證高鉀血癥、主動(dòng)脈狹窄、腎性高血壓(雙腎動(dòng)脈狹窄、單腎動(dòng)脈狹窄伴另一側(cè)腎切除)、腎功能衰竭(血肌酐>265μml／L或3mg／dl)、嚴(yán)重阻塞性心肌病、妊娠患者禁用。妊娠高血壓絕對禁用ACEI，因可影響胚胎發(fā)育，使胎兒宮內(nèi)生長緩慢、羊水過少、新生兒腎衰及胎兒畸形。ACEI在以下的情況下慎用：重度血容量減少、重度主動(dòng)脈、二尖瓣狹窄、限制性心包炎，心絞痛、重度充血性心衰(NYHAⅣ級)、有血管雜音的老年吸煙者、服用非甾體抗炎藥的腎功能不全者、慢性咳嗽、育齡婦女。原因不明的腎功能衰竭病人使用ACEI要特別小心，因?yàn)榧僭O(shè)雙側(cè)腎動(dòng)脈狹窄者應(yīng)用ACEI可促使急性腎功能衰竭。此外，黑種人不宜使用ACEI。整理pptARB降壓作用的機(jī)制

ARB降壓機(jī)制包括：①抑制ATⅡ介導(dǎo)的血管收縮，降低外周阻力。②通過直接抑制ATⅡ介導(dǎo)的腎小管鈉吸收和(或)間接抑制ATⅡ介導(dǎo)的醛固酮釋放而抑制鈉的吸收。③通過壓力感受器反射抑制中樞的RAS，促進(jìn)壓力感受器的敏感性。④通過拮抗ATⅡ?qū)ρ芙桓猩窠?jīng)的刺激作用而抑制中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)。⑤抑制ATⅡ介導(dǎo)的血管重塑(增生及肥厚)。

整理pptARB對靶器官的保護(hù)作用〔1〕組織ATⅡ可促進(jìn)蛋白質(zhì)合成，直接參加與心肌、血管壁及腎臟結(jié)構(gòu)的改變，引起高血壓的器官損害。局部ATⅡ的作用主要是通過AT1受體介導(dǎo)的，ARB能逆轉(zhuǎn)局部ATⅡ的主要作用，因而對器官有保護(hù)作用。整理pptARB對靶器官的保護(hù)作用〔2〕

(一)血管的保護(hù)作用動(dòng)物試驗(yàn)證實(shí)，ARB有血管結(jié)構(gòu)異常的逆轉(zhuǎn)作用，能使血管擴(kuò)張，改善血管內(nèi)皮功能，抑制ATⅡ引起的細(xì)胞內(nèi)Ca2+增加，抑制DNA和蛋白質(zhì)合成的增加及細(xì)胞肥大，從而改善了血管壁的結(jié)構(gòu)與功能。近來也有研究ARB在血管成型術(shù)后防治的報(bào)道，用ARB，在損傷頸動(dòng)脈的大鼠再狹窄模型中，可經(jīng)阻止損傷后早期基因表達(dá)，有效地抑制內(nèi)膜增厚和細(xì)胞處間質(zhì)的形成。整理pptARB對靶器官的保護(hù)作用〔3〕〔二〕左心室肥厚(LVH)由于血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑可阻斷ATⅡ，尤其是可阻斷心肌產(chǎn)生的ATⅡ的作用，因而有明確的逆轉(zhuǎn)左室肥厚的作用。其逆轉(zhuǎn)左室肥厚和抗血管重塑等作用都與ACEI相似或是更強(qiáng)。LIFE試驗(yàn)證實(shí)氯沙坦的高度選擇性AT1受體拮抗作用，對逆轉(zhuǎn)左室肥厚特別有效。1999年德國報(bào)道的在69名患者中進(jìn)行的比照纈沙坦80～160mg，每日一次與阿替洛爾50~100mg，每日一次，治療8個(gè)月對于左室肥厚的影響的研究說明：阿替洛爾組血壓由160／103mmHg降至147／92mmHg(P=0.0001)，左室肥厚指數(shù)由127g／m2降至117g／m2；纈沙坦組血壓由163／101mmHg降至146／90mmHg(P=0.0001)，左室肥厚指數(shù)由127g／m2降至106g／m2。長期纈沙坦治療可顯著降低原發(fā)性高血壓的左室肥厚指數(shù)。整理pptARB對靶器官的保護(hù)作用〔4〕(四)腎臟的保護(hù)作用AＴⅡ?qū)θ饲?、出球小?dòng)脈均有收縮作用，特別是選擇性地收縮出球小動(dòng)脈，使腎小球毛細(xì)血管內(nèi)壓力增高，并能導(dǎo)致腎小球硬化及腎小管結(jié)構(gòu)的改變。ARB能直接拮抗ATⅡ?qū)δI臟的不利作用，選擇性擴(kuò)張出球小動(dòng)脈，改善腎血流動(dòng)力學(xué)，增加有效的腎血流量，降低腎小球毛細(xì)血管內(nèi)的壓力，保存腎小球?yàn)V過率，減少蛋白尿，從而到達(dá)對腎臟的保護(hù)作用，減慢腎功能不全的進(jìn)程，也可使腎臟排鈉增加，減輕鈉、水的潴留。氯沙坦還能減少伴有糖尿病或腎功能正常的高血壓患者的蛋白尿，并有促使尿酸排泄的作用。整理pptARB對靶器官的保護(hù)作用〔5〕(五)腦血管的保護(hù)作用動(dòng)物試驗(yàn)顯示了ARB對腦血管的保護(hù)作用。在自發(fā)性高血壓大鼠易卒中的模型中，給予Losartan30mg／(kg·d)，能明顯推遲重度高血壓的發(fā)生并預(yù)防腦卒中。當(dāng)給予10mg／(k·d)時(shí)雖僅有輕度或不明顯的降壓作用，但仍能預(yù)防腦卒中的發(fā)生與死亡，并減少或抑制腦血管纖維素樣壞死的形成。ARB對腦血管的保護(hù)作用不依賴血壓控制而獨(dú)立存在，可能與抑制ATⅡ的致血管纖維素樣壞死和動(dòng)脈壁的增厚有關(guān)。整理pptARB對靶器官的保護(hù)作用〔6〕ARB可增加血細(xì)胞變形能力和血漿黏度。2000年新西蘭報(bào)道了在29名腎實(shí)質(zhì)性疾病和高血壓患者進(jìn)行的氯沙坦和依那普利比照試驗(yàn)。患者隨機(jī)分為氯沙坦組(50～lOOmg／d)和依那普利組(2.5～10mg／d)。經(jīng)治療兩組的血細(xì)胞變形能力均有所增加。氯沙坦組由于血細(xì)胞變形能力增加伴有平均血漿黏度的增加(P<0.O1)，故無全血黏度的降低。而依那普利組那么有輕微無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的全血黏度的降低(P=0.06)。氯沙坦增加血細(xì)胞變形能力和血漿黏度的機(jī)制不詳?？赡苁锹壬程购鸵滥瞧绽淖兞岁栯x子的轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)和／或藥物代謝物的保護(hù)抗氧化特性，改善了細(xì)胞的血液流變學(xué)。整理pptARB療效已有氯沙坦鉀／雙氫氯噻嗪聯(lián)合劑型對重度高血壓患者的平安性及療效觀察試驗(yàn)和新藥氯沙坦與撫慰劑和依那普利治療原發(fā)性高血壓的療效和平安性的比照研究等隨機(jī)試驗(yàn)證實(shí)，血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑可顯著降低高血壓患者的血壓，降壓效果與ACEI(卡托普利、依那普利)、阿替洛爾、非洛地平相當(dāng)。對輕中度高血壓的降壓幅度氯沙坦50～l00mg/d與纈沙坦80～l60mg/d等同于β受體阻滯劑、氯噻嗪、鈣拮抗劑(控釋硝苯地平及氨氯地平)和ACEI如依那普利。氯沙坦與纈沙坦降壓效果也相似。整理pptARB副作用血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑耐受性好，平安可靠，而無明顯ACEI類藥物具有的副作用，特別是少有咳嗽的副作用。少數(shù)患者用藥后可出現(xiàn)輕微頭痛、頭暈，發(fā)生率4％。干咳發(fā)生率與撫慰劑相仿為3％，比ACEI顯著減少；頭痛及水腫比鈣拮抗劑少，偶有高血鉀。整理pptARB禁忌證

禁用對象與ACEI同。如：妊娠合并高血壓(因有致畸及胎兒致病危險(xiǎn))、高血壓合并高鉀血癥、嚴(yán)重阻塞性心肌病、雙腎動(dòng)脈狹窄或嚴(yán)重腎功能衰竭、血肌酐大于265.2μmol／L和腎小球?yàn)V過率進(jìn)行性下降者。建議也慎用于重度主動(dòng)脈及二尖瓣狹窄、限制性心包炎、心絞痛、重度充血性心衰(NYHA4級)、有血管雜音的老年吸煙者、服用非甾體抗炎藥的腎功不全者、慢性咳嗽、育齡婦女和原因不明的腎功能衰竭病人。整理pptJNC7各種降壓藥物強(qiáng)制性適應(yīng)癥

推薦藥物強(qiáng)制性利尿劑β阻滯劑ACEIARBCCB醛固酮臨床試驗(yàn)依據(jù)適應(yīng)癥

拮抗劑心力衰竭

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●●MERIT-HF；CIBIS；AIRECOPERNICUS；心肌梗死

●●●BHAT；SAVE；后EPHESUS冠心病高

●●●●HOPE；ALLHAT；危因素CONVINCE糖尿病

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●●UKPDS；ALLHAT慢性腎病

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RENALL；IDNT；

PEIN；AASK預(yù)防中風(fēng)

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PROGRESS復(fù)發(fā)整理pptACEI的第1個(gè)強(qiáng)制性適應(yīng)癥—心力衰竭心力衰竭顯然是ACEI的1個(gè)強(qiáng)適應(yīng)證，因?yàn)锳CEI已被證明是心力衰竭治療的基石。到目前為止，已有39個(gè)應(yīng)用ACEI治療心力衰竭的臨床試驗(yàn)(包括CONSENSUS，SOLVD，V-HeFTⅡ等)，共有8308名心力衰竭(各種原因)患者。這39項(xiàng)試驗(yàn)的薈萃分析結(jié)果說明，對于輕、中、重度心力衰竭患者ACEI均能有效改善臨床病癥，使總死亡率平均下降24％，因心力衰竭住院或死亡下降35％。這些循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)奠定了ACEI作為心衰治療的基石和首選藥物的地位。整理pptACEI的第2個(gè)強(qiáng)制性適應(yīng)癥—心肌梗死后著名的SAVE、AIRE和TRACE試驗(yàn)證實(shí)了ACEI治療對心肌梗死后患者的顯著益處：這三個(gè)臨床試驗(yàn)的結(jié)果說明，心肌梗死后3~16天開始應(yīng)用ACEI治療，可使死亡率分別下降19％、27％和24％。2000年發(fā)表于?Lancet?的一項(xiàng)薈萃分析也說明，ACEI可使合并心衰的心肌梗死患者死亡率下降26％，因心衰再次住院降低27％，再梗死降低20％?；谘C醫(yī)學(xué)的證據(jù)，美國AHA／ACC2001年冠心病預(yù)防指南指出，所有心肌堵塞后的病人都應(yīng)該使用ACEI，同時(shí)考慮將ACEI用于所有冠心病和外周血管病患者。整理pptACEI的第3個(gè)強(qiáng)制性適應(yīng)癥—冠心病高危因素美國心臟病協(xié)會(huì)(AHA)和美國國家膽固醇教育方案第三次報(bào)告(ATPⅢ〕強(qiáng)調(diào)的冠心病高危因素包括：高血壓、高膽固醇或高LDL-C、低HDL—C、高血糖、吸煙、早發(fā)冠心病家族史和年齡。JNC7強(qiáng)力推薦將ACEI作為存在冠心病高危因素患者的治療用藥。2000年發(fā)表于?L