藥物化學(xué)實(shí)驗(yàn)

PAGE30PAGE實(shí)用文檔藥物化學(xué)實(shí)驗(yàn)?zāi)夸泴?shí)驗(yàn)一阿司匹林的合成…………1實(shí)驗(yàn)二撲炎痛的合成……………3實(shí)驗(yàn)三水楊酰苯胺的合成………6實(shí)驗(yàn)四阿司匹林鋁的合成………9實(shí)驗(yàn)五苯妥英鋅的合成…………12實(shí)驗(yàn)六苯妥英鈉的合成…………15實(shí)驗(yàn)七苯佐卡因的合成…………18實(shí)驗(yàn)八磺胺嘧啶鋅和磺胺嘧啶銀的合成………22實(shí)驗(yàn)九琥珀酸喘通的合成………24實(shí)驗(yàn)十磺胺醋酰鈉的合成………26實(shí)驗(yàn)十一巴比妥的合成……….30實(shí)驗(yàn)十二鹽酸普魯卡因的合成…………………34實(shí)驗(yàn)十三鹽酸普魯卡因穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)……………38實(shí)驗(yàn)十四對氨基水楊酸鈉穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)…………41實(shí)驗(yàn)十五二氫吡啶鈣離子拮抗劑的合成………43實(shí)驗(yàn)十六氯霉素的合成……….45實(shí)驗(yàn)十七氟哌酸的合成……….55實(shí)驗(yàn)十八地巴唑的合成……….65實(shí)驗(yàn)十九亞胺-154的合成的合成…………….68附錄重要的實(shí)驗(yàn)方法……………70實(shí)驗(yàn)一阿司匹林（Aspirin）的合成一、目的要求1.掌握酯化反應(yīng)和重結(jié)晶的原理及基本操作。2.熟悉攪拌機(jī)的安裝及使用方法。二、實(shí)驗(yàn)原理阿司匹林為白色針狀或板狀結(jié)晶，mp.135~140℃，易溶乙醇，可溶于氯仿、乙醚，微溶于水。合成路線如下：三、實(shí)驗(yàn)方法（一）酯化在裝有攪拌棒及球形冷凝器的100mL三頸瓶中，依次加入水楊酸10g，醋酐14mL，濃硫酸5滴。開動(dòng)攪拌機(jī)，置油浴加熱，待浴溫升至70℃時(shí)，維持在此溫度反應(yīng)30min。停止攪拌，稍冷，將反應(yīng)液傾入150mL冷水中，繼續(xù)攪拌，至阿司匹林全部析出。抽濾，用少量稀乙醇洗滌，壓干，得粗品。（二）精制將所得粗品置于附有球形冷凝器的100mL圓底燒瓶中，加入30mL乙醇，于水浴上加熱至阿司匹林全部溶解，稍冷，加入活性碳回流脫色10min，趁熱抽濾。將濾液慢慢傾入75mL熱水中，自然冷卻至室溫，析出白色結(jié)晶。待結(jié)晶析出完全后，抽濾，用少量稀乙醇洗滌，壓干，置紅外燈下干燥（干燥時(shí)溫度不超過60℃為宜），測熔點(diǎn)，計(jì)算收率。（三）水楊酸限量檢查取阿司匹林0.1g，加1mL乙醇溶解后，加冷水定適量，制成50mL溶液。立即加入1mL新配制的稀硫酸鐵銨溶液，搖勻；30秒內(nèi)顯色，與對于照液比較，不得更深（0.1%）。對照液的制備：精密稱取水楊酸0.1g，加少量水溶解后，加入1mL冰醋酸，搖勻；加冷水定適量，制成1000mL溶液，搖勻。精密吸取1mL，加入1mL乙醇，48mL水，及1mL新配制的稀硫酸鐵銨溶液，搖勻。稀硫酸鐵銨溶液的制備：取鹽酸（1mol/L）1mL，硫酸鐵銨指示液2mL，加冷水適量，制成1000mL溶液，搖勻。（四）結(jié)構(gòu)確證1.紅外吸收光譜法、標(biāo)準(zhǔn)物TLC對照法。2.核磁共振光譜法。思考題：1.向反應(yīng)液中加入少量濃硫酸的目的是什么？是否可以不加？為什么？2.本反應(yīng)可能發(fā)生那些副反應(yīng)？產(chǎn)生哪些副產(chǎn)物？3.阿司匹林精制選擇溶媒依據(jù)什么原理？為何濾液要自然冷卻？實(shí)驗(yàn)二撲炎痛（Benorylate）的合成一、目的要求1.通過乙酰水楊酰氯的制備，了解氯化試劑的選擇及操作中的注意事項(xiàng)。2.通過本實(shí)驗(yàn)了解拼合原理在化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾方面的應(yīng)用。3.通過本實(shí)驗(yàn)了解Schotten-Baumann酯化反應(yīng)原理。二、實(shí)驗(yàn)原理撲炎痛為一種新型解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥，是由阿司匹林和撲熱息痛經(jīng)拼合原理制成，它既保留了原藥的解熱鎮(zhèn)痛功能，又減小了原藥的毒副作用，并有協(xié)同作用。適用于急、慢性風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，風(fēng)濕痛，感冒發(fā)燒，頭痛及神經(jīng)痛等。撲炎痛化學(xué)名為2-乙酰氧基苯甲酸-乙酰胺基苯酯，化學(xué)結(jié)構(gòu)式為：撲炎痛為白色結(jié)晶性粉末，無臭無味。mp.174~178℃，不溶于水，微溶于乙醇，溶于氯仿、丙酮。合成路線如下：三、實(shí)驗(yàn)方法（一）乙酰水楊酰氯的制備在干燥的100mL圓底燒瓶中，依次加入吡啶2滴，阿司匹林10g，氯化亞砜5.5mL，迅速按上球形冷凝器（頂端附有氯化鈣干燥管，干燥管連有導(dǎo)氣管，導(dǎo)氣管另一端通到水池下水口）。置油浴上慢慢加熱至70℃（約10~15min），維持油浴溫度在70±2℃反應(yīng)70min，冷卻，加入無水丙酮10mL，將反應(yīng)液傾入干燥的100mL滴液漏斗中，混勻，密閉備用。（二）撲炎痛的制備在裝有攪拌棒及溫度計(jì)的250mL三頸瓶中，加入撲熱息痛10g，水50mL。冰水浴冷至10℃左右，在攪拌下滴加氫氧化鈉溶液（氫氧化鈉3.6g加20mL水配成，用滴管滴加）。滴加完畢，在8~12℃之間，在強(qiáng)烈攪拌下，慢慢滴加上次實(shí)驗(yàn)制得的乙酰水楊酰氯丙酮溶液（在20min左右滴完）。滴加完畢，調(diào)至pH≥10，控制溫度在8~12℃之間繼續(xù)攪拌反應(yīng)60min，抽濾，水洗至中性，得粗品，計(jì)算收率。。（三）精制取粗品5g置于裝有球形冷凝器的100mL圓底瓶中，加入10倍量（w/v）95%乙醇，在水浴上加熱溶解。稍冷，加活性碳脫色（活性碳用量視粗品顏色而定），加熱回流30min，趁熱抽濾（布氏漏斗、抽濾瓶應(yīng)預(yù)熱）。將濾液趁熱轉(zhuǎn)移至燒杯中，自然冷卻，待結(jié)晶完全析出后，抽濾，壓干；用少量乙醇洗滌兩次（母液回收），壓干，干燥，測熔點(diǎn)，計(jì)算收率。（四）結(jié)構(gòu)確證1.紅外吸收光譜法、標(biāo)準(zhǔn)物TLC對照法。2.核磁共振光譜法。注釋：1.二氯亞砜是由羧酸制備酰氯最常用的氯化試劑，不僅價(jià)格便宜而且沸點(diǎn)低，生成的副產(chǎn)物均為揮發(fā)性氣體，故所得酰氯產(chǎn)品易于純化。二氯亞砜遇水可分解為二氧化硫和氯化氫，因此所用儀器均需干燥；加熱時(shí)不能用水浴。反應(yīng)用阿司匹林需在60℃干燥4h。吡啶作為催化劑，用量不宜過多，否則影響產(chǎn)品的質(zhì)量。制得的酰氯不應(yīng)久置。2.撲炎痛制備采用Schotten-Baumann方法酯化，即乙酰水楊酰氯與對乙酰氨基酚鈉縮合酯化。由于撲熱息痛酚羥基與苯環(huán)共軛，加之苯環(huán)上又有吸電子的乙酰胺基，因此酚羥基上電子云密度較低，親核反應(yīng)性較弱；成鹽后酚羥基氧原子電子云密度增高，有利于親核反應(yīng)；此外，酚鈉成酯，還可避免生成氯化氫，使生成的酯鍵水解。思考題：1.乙酰水楊酰氯的制備，操作上應(yīng)注意哪些事項(xiàng)？2.撲炎痛的制備，為什么采用先制備對乙酰胺基酚鈉，再與乙酰水楊酰氯進(jìn)行酯化，而不直接酯化？3.通過本實(shí)驗(yàn)說明酯化反應(yīng)在結(jié)構(gòu)修飾上的意義。實(shí)驗(yàn)三水楊酰苯胺（Salicylanilide）的合成一、目的要求1.了解對藥物結(jié)構(gòu)的修飾方法。2.掌握酚酯化和酰胺化的反應(yīng)原理。二、實(shí)驗(yàn)原理水楊酰苯胺為水楊酸類解熱鎮(zhèn)痛藥，用于發(fā)熱、頭痛、神經(jīng)痛、關(guān)節(jié)痛及活動(dòng)性風(fēng)濕癥，作用較阿司匹林強(qiáng)，副作用小。水楊酰苯胺化學(xué)名為鄰羥基苯甲酰苯胺，化學(xué)結(jié)構(gòu)式為：水楊酰苯胺為白色結(jié)晶性粉末，幾乎無臭，微溶于冷水，略溶于乙醚、氯仿、丙二醇，易溶于堿性溶液。mp.135.8~136.2℃。合成路線如下：三、實(shí)驗(yàn)方法（一）水楊酸苯酯的制備在干燥的100mL三頸瓶中安裝攪拌器、溫度計(jì)和球形冷凝器，依次加入苯酚5g，水楊酸7g，油浴加熱使熔融，控制油浴溫度在140±2℃之間，通過滴液漏斗緩緩加入三氯化磷2mL此時(shí)有氯化氫氣體產(chǎn)生。在冷凝器上端接一排氣管，尾管甩進(jìn)水槽中，三氯化磷加畢，維持油浴溫度在140±2℃之間，反應(yīng)2h，趁熱攪拌下傾入50mL水（50℃）中，于冰水浴中不斷攪拌，直至固化，過濾、水洗，得粗品。（二）水楊酰苯胺的制備將上步制得的水楊酸苯酯，投入25mL圓底燒瓶，油浴加熱至120℃，使熔融，不時(shí)搖動(dòng)圓底燒瓶，并在此溫度維持5min左右，然后按1g水楊酸苯酯加0.45mL苯胺的比例，加入苯胺，安裝回流冷凝器，加熱至160±5℃，反應(yīng)2h，溫度稍降后，趁熱傾入30mL85%乙醇中，置冰水浴中攪拌，直至結(jié)晶析出，過濾，用85%乙醇洗兩次，干燥，得粗品。（三）精制取粗品，投入附有回流冷凝器的圓底燒瓶中，加4倍量的（W/V）的95%乙醇，在60℃水浴中，使之溶解，加少量活性碳及EDTA脫色10min，趁熱過濾，冷卻、過濾。用少量乙醇洗兩次（母液回收）。干燥得本品。測熔點(diǎn)，計(jì)算收率。（四）結(jié)構(gòu)確證1.紅外吸收光譜法、標(biāo)準(zhǔn)物TLC對照法。2.核磁共振光譜法。注釋：1.本實(shí)驗(yàn)采用先合成水楊酸苯酯，然后再將苯胺酰化，而不是直接用水楊酸?；＿@是因?yàn)?，氨基中的氮原子的親核能力較羥基的氧原子強(qiáng)，一般可用羧酸或羧酸酯為?；瘎?，而酯基中則以苯酯最活潑，且避免了羧酸與氨基物成鹽的問題，因此羧酸酯類作為酰化劑常被應(yīng)用。2.產(chǎn)品精制需加少量EDTA，因?yàn)榉恿u基易受金屬離子催化氧化，使產(chǎn)品帶有顏色。加入EDTA的目的是絡(luò)合掉金屬離子，防止產(chǎn)品氧化著色。思考題：1.水楊酰苯胺的合成，可否用水楊酸直接酯化？2.產(chǎn)品精制時(shí)，為什么要在60℃使之溶解？脫色時(shí)為什么要加入少量EDTA？實(shí)驗(yàn)四阿司匹林鋁（AluminumAcetylicylate）的合成一、目的要求1.了解藥物結(jié)構(gòu)修飾方法。2.掌握減壓蒸餾的基本操作二、實(shí)驗(yàn)原理阿司匹林臨床應(yīng)用極為廣泛，但在大劑量口服時(shí)，對胃粘膜有刺激作用，甚至引起胃出血。為克服這一缺點(diǎn)，常做成鹽、酯和酰胺。阿司匹林鋁既是其中之一，它的療效和阿司匹林相近，但對胃粘膜刺激性較小。阿司匹林鋁化學(xué)名為羥基雙（乙酰水楊酸）鋁，化學(xué)結(jié)構(gòu)式為：阿司匹林鋁為白色或類白色粉末，幾乎不溶于水和有機(jī)溶劑，溶于氫氧化堿或碳酸堿水溶液中，同時(shí)分解。合成路線如下：三、實(shí)驗(yàn)方法（一）異丙醇鋁的制備稱取1.8g鋁片，剪細(xì)，置100mL圓底燒瓶中，加入少許二氯化汞，異丙醇20mL，裝好回流冷凝器及干燥管，油浴加熱至沸騰，從冷凝器上口加入四氯化碳2滴，維持油浴溫度120℃左右，加熱回流至鋁片全部消失（約1.5~2h），溶液呈黑灰色，改為減壓蒸餾裝置。水泵減壓回收異丙醇，然后用油泵減壓蒸出異丙醇鋁（142~150℃/25mmHg）。得透明油狀物或白色臘狀物。計(jì)算收率。（二）阿司匹林羥基鋁的制備稱取異丙醇鋁6.8g，置100mL三頸瓶中，加異丙醇14mL，開動(dòng)攪拌，于油浴中加熱至45℃（內(nèi)溫），溶液呈乳白色混濁，攪拌下加入阿司匹林12g，幾分鐘后溶液呈透明，控制反應(yīng)溫度55~57℃（不要超過60℃），攪拌30min，冷卻至30℃，攪拌下加入40mL異丙醇和水的混合液（37mL異丙醇和3mL水），形成大量白色沉淀，再于30℃下攪拌30min，抽濾，用異丙醇10mL洗一次，干燥得白色粉末狀產(chǎn)品。計(jì)算收率。（三）結(jié)構(gòu)確證1.紅外吸收光譜法、標(biāo)準(zhǔn)物TLC對照法。2.核磁共振光譜法。注釋：1.加入的二氯化汞的量以直徑為1mm大小的顆粒為宜，大反而反應(yīng)慢。2.加入異丙醇和水的混合掖進(jìn)行水解反應(yīng)時(shí)，由于阿司匹林分子中的乙酰氧基和鋁原子呈絡(luò)合狀態(tài)，故在本實(shí)驗(yàn)條件下，乙酰基不會水解下來。3.鋁片應(yīng)剪成細(xì)絲，要剪成細(xì)長狀，長短均勻，如有少量鋁絲不溶，也應(yīng)水泵減壓蒸出異丙醇，不影響產(chǎn)量。思考題：1.試述減壓蒸餾的操作要點(diǎn)。2.試述常用藥物成鹽方法及意義。實(shí)驗(yàn)五苯妥英鋅（Phenytoin-Zn）的合成一、目的要求1.學(xué)習(xí)二苯羥乙酸重排反應(yīng)機(jī)理。2.掌握用三氯化鐵氧化的實(shí)驗(yàn)方法。二、實(shí)驗(yàn)原理苯妥英鋅可作為抗癲癇藥，用于治療癲癇大發(fā)作，也可用于三叉神經(jīng)痛。苯妥英鋅化學(xué)名為5,5-二苯基乙內(nèi)酰脲鋅，化學(xué)結(jié)構(gòu)式為：苯妥英鋅為白色粉末，mp.222~227℃（分解），微溶于水，不溶于乙醇、氯仿、乙醚。合成路線如下：三、實(shí)驗(yàn)方法（一）聯(lián)苯甲酰的制備在裝有球形冷凝器的250mL圓底燒瓶中，依次加入FeCl3.6H2O14g，冰醋酸15mL，水6mL及沸石一粒，在石棉網(wǎng)上直火加熱沸騰5min。稍冷，加入安息香2.5g及沸石一粒，加熱回流50min。稍冷，加水50mL及沸石一粒，再加熱至沸騰后，將反應(yīng)液傾入250mL燒杯中，攪拌，放冷，析出黃色固體，抽濾。結(jié)晶用少量水洗，干燥，得粗品，測熔點(diǎn)，mp.88~90℃，計(jì)算收率。（二）苯妥英的制備在裝有球形冷凝器的100mL圓底燒瓶中，依次加入聯(lián)苯甲酰2g，尿素0.7g，20%氫氧化鈉6mL，50%乙醇10mL及沸石一粒，直火加熱，回流反應(yīng)30min，然后加入沸水60mL，活性碳0.3g，煮沸脫色10min，放冷過濾。濾液用10%鹽酸調(diào)pH6，析出結(jié)晶，抽濾。結(jié)晶用少量水洗，干燥，得粗品，計(jì)算收率。（三）苯妥英鋅的制備將苯妥英0.5g置于50mL燒杯中，加入氨水（15mLNH3.H2O+10mLH2O），盡量使苯妥英溶解，如有不溶物抽濾除去。另取0.3gZnSO4.7H2O加3mL水溶解，然后加到苯妥英銨水溶液中，析出白色沉淀，抽濾，結(jié)晶用少量水洗，干燥，得苯妥英鋅，稱重，測分解點(diǎn)，計(jì)算收率。（四）結(jié)構(gòu)確證1.紅外吸收光譜法、標(biāo)準(zhǔn)物TLC對照法。2.核磁共振光譜法。注釋：1.制備聯(lián)苯甲酰時(shí)，直火加熱至中沸，通過測其熔點(diǎn)控制質(zhì)量。2.苯妥英鋅的分解點(diǎn)較高，測時(shí)應(yīng)注意觀察。思考題：1.試述二苯羥乙酸重排的反應(yīng)機(jī)理。2.為何不利用第二步反應(yīng)中已生成的苯妥英鈉，直接同硫酸鋅反應(yīng)制備苯妥英鋅，而是把已生成的苯妥英鈉制成苯妥英后，再與氨水和硫酸鋅作用制備苯妥英鋅？實(shí)驗(yàn)六苯妥英鈉（PHenytoinSodium）的合成一、目的要求1.學(xué)習(xí)安息香縮合反應(yīng)的原理和應(yīng)用氰化鈉及維生素B1為催化劑進(jìn)行反應(yīng)的實(shí)驗(yàn)方法。2.了解劇毒藥氰化鈉的使用規(guī)則。二、實(shí)驗(yàn)原理苯妥英鈉為抗癲癇藥，適于治療癲癇大發(fā)作，也可用于三叉神經(jīng)痛，及某些類型的心律不齊。苯妥英鈉化學(xué)名為5，5-二苯基乙內(nèi)酰脲，化學(xué)結(jié)構(gòu)式為：苯妥英鈉為白色粉末，無臭、味苦。微有吸濕性，易溶于水，能溶于乙醇，幾乎不溶于乙醚和氯仿。合成路線如下：三、實(shí)驗(yàn)方法（一）安息香的制備A法：在裝有攪拌、溫度計(jì)、球型冷凝器的100mL三頸瓶中，依次投入苯甲醛12mL，乙醇20mL。用20%NaOH調(diào)至pH8，小心加入氰化鈉0.3g，開動(dòng)攪拌，在水浴上加熱回流1.5h。反應(yīng)完畢，充分冷卻，析出結(jié)晶，抽濾，用少量水洗，干燥，得安息香粗品。B法：于錐形瓶內(nèi)加入VB12.7g、水10mL、95%乙醇20mL。不時(shí)搖動(dòng)，待VB1溶解，加入2NNaOH7.5mL，充分搖動(dòng)，加入新蒸餾的苯甲醛7.5mL，放置一周。抽濾得淡黃色結(jié)晶，用冷水洗，得安息香粗品。（二）聯(lián)苯甲酰的制備在裝有攪拌、溫度計(jì)、球型冷凝器的100mL三頸瓶中，投入安息香6g，稀硝酸（HNO3：H2O=1：0.6）15mL。開動(dòng)攪拌，用油浴加熱，逐漸升溫至110℃~120℃，反應(yīng)2h（反應(yīng)中產(chǎn)生的氧化氮?dú)怏w，可從冷凝器頂端裝一導(dǎo)管，將其通入水池中排出）。反應(yīng)畢，在攪拌下，將反應(yīng)液傾入40mL熱水中，攪拌至結(jié)晶全部析出。抽濾，結(jié)晶用少量水洗，干燥，得粗品。（三）苯妥英的制備在裝有攪拌、溫度計(jì)、球型冷凝器的100mL三頸瓶中，投入聯(lián)苯甲醛4g，脲素1.4g，20%NaOH12mL，50%乙醇20mL，開動(dòng)攪拌，直火加熱，回流反應(yīng)30min。反應(yīng)完畢，反應(yīng)液傾入到120mL沸水中，加入活性碳，煮沸10min，放冷，抽濾。濾液用10%鹽酸調(diào)至pH6，放置析出結(jié)晶，抽濾，結(jié)晶用少量水洗，得苯妥英粗品。（四）成鹽與精制將苯妥英粗品置100mL燒杯中，按粗品與水為1：4之比例加入水，水浴加熱至40℃，加入20%NaOH至全溶，加活性碳少許，在攪拌下加熱5min，趁熱抽濾，濾液加氯化鈉至飽和。放冷，析出結(jié)晶，抽濾，少量冰水洗滌，干燥得苯妥英鈉，稱重，計(jì)算收率。（五）結(jié)構(gòu)確證1.紅外吸收光譜法、標(biāo)準(zhǔn)物TLC對照法。2.核磁共振光譜法。注釋；1.氰化鈉為劇毒藥品，微量即可致死，故使用時(shí)應(yīng)嚴(yán)格遵守下列規(guī)則：①使用時(shí)必須戴好口罩、手套，若手上有傷口，應(yīng)預(yù)先用膠布貼好。②稱量和投料時(shí)，避免撒落它處，一旦撒出，可在其上傾倒過氧化氫溶液，稍過片刻，再用濕抹布抹去即可。粘有氰化鈉的容器、稱量紙等要按上法處理，不允許不加處理亂丟亂放。③投入氰化鈉前，一定要用20%NaOH調(diào)至pH8，pH低，可產(chǎn)生劇毒的氰化氫氣體（氰化氫為無色氣體，空氣中最高允許量為10ppm）。2.硝酸為強(qiáng)氧化劑，使用時(shí)應(yīng)避免與皮膚，衣服等接觸，氧化過程中，硝酸被還原產(chǎn)生氧化氮?dú)怏w，該氣體具有一定刺激性，故須控制反應(yīng)溫度，以防止反應(yīng)激烈，大量氧化氮?dú)怏w逸出。3.制備鈉鹽時(shí)，水量稍多，可使收率受到明顯影響，要嚴(yán)格按比例加水。思考題：1.試述NaCN及VB1在安息香縮合反應(yīng)中的作用（催化機(jī)理）。2.制備聯(lián)苯甲酰時(shí)，反應(yīng)溫度為什么要逐漸升高？氧化劑為什么不用硝酸，而用稀硝酸？3.本品精制的原理是什么？實(shí)驗(yàn)七苯佐卡因（Benzocaine）的合成一、目的要求1.通過苯佐卡因的合成，了解藥物合成的基本過程。2.掌握氧化、酯化和還原反應(yīng)的原理及基本操作。二、實(shí)驗(yàn)原理苯佐卡因?yàn)榫植柯樽硭帲庥脼槿霾紕?，用于手術(shù)后創(chuàng)傷止痛，潰瘍痛，一般性癢等。苯佐卡因化學(xué)名為對氨基苯甲酸乙酯，化學(xué)結(jié)構(gòu)式為：苯佐卡因?yàn)榘咨Y(jié)晶性粉末，味微苦而麻；mp.88~90℃；易溶于乙醇，極微溶于水。合成路線如下：三、實(shí)驗(yàn)方法（一）對硝基苯甲酸的制備（氧化）在裝有攪拌棒和球型冷凝器的250mL三頸瓶中，加入重鉻酸鈉（含兩個(gè)結(jié)晶水）23.6g，水50mL，開動(dòng)攪拌，待重鉻酸鈉溶解后，加入對硝基甲苯8g，用滴液漏斗滴加32mL濃硫酸。滴加完畢，直火加熱，保持反應(yīng)液微沸60-90min（反應(yīng)中，球型冷凝器中可能有白色針狀的對硝基甲苯析出，可適當(dāng)關(guān)小冷凝水，使其熔融）。冷卻后，將反應(yīng)液傾入80mL冷水中，抽濾。殘?jiān)?5mL水分三次洗滌。將濾渣轉(zhuǎn)移到燒杯中，加入5%硫酸35mL，在沸水浴上加熱10min，并不時(shí)攪拌，冷卻后抽濾，濾渣溶于溫?zé)岬?%氫氧化鈉溶液70mL中，在50℃左右抽濾，濾液加入活性碳0.5g脫色（5~10min），趁熱抽濾。冷卻，在充分?jǐn)嚢柘?，將濾液慢慢倒入15%硫酸50mL中，抽濾，洗滌，干燥得本品，計(jì)算收率。（二）對硝基苯甲酸乙酯的制備（酯化）在干燥的100mL圓底瓶中加入對硝基苯甲酸6g，無水乙醇24mL，逐漸加入濃硫酸2mL，振搖使混合均勻，裝上附有氯化鈣干燥管的球型冷凝器，油浴加熱回流80min（油浴溫度控制在100~120℃）；稍冷，將反應(yīng)液傾入到100mL水中，抽濾；濾渣移至乳缽中，研細(xì)，加入5%碳酸鈉溶液10mL（由0.5g碳酸鈉和10mL水配成），研磨5min，測pH值（檢查反應(yīng)物是否呈堿性），抽濾，用少量水洗滌，干燥，計(jì)算收率。（三）對氨基苯甲酸乙酯的制備（還原）A法：在裝有攪拌棒及球型冷凝器的250mL三頸瓶中，加入35mL水，2.5mL冰醋酸和已經(jīng)處理過的鐵粉8.6g，開動(dòng)攪拌，加熱至95~98℃反應(yīng)5min，稍冷，加入對硝基苯甲酸乙酯6g和95%乙醇35mL，在激烈攪拌下，回流反應(yīng)90min。稍冷，在攪拌下，分次加入溫?zé)岬奶妓徕c飽和溶液（由碳酸鈉3g和水30mL配成），攪拌片刻，立即抽濾（布氏漏斗需預(yù)熱），濾液冷卻后析出結(jié)晶，抽濾，產(chǎn)品用稀乙醇洗滌，干燥得粗品。B法：在裝有攪拌棒及球型冷凝器的100mL三頸瓶中，加入水25mL，氯化銨0.7g，鐵粉4.3g，直火加熱至微沸，活化5min。稍冷，慢慢加入對硝基苯甲酸乙酯5g，充分激烈攪拌，回流反應(yīng)90min。待反應(yīng)液冷至40℃左右，加入少量碳酸鈉飽和溶液調(diào)至pH7~8，加入30mL氯仿，攪拌3~5min，抽濾；用10mL氯仿洗三頸瓶及濾渣，抽濾，合并濾液，傾入100mL分液漏斗中，靜置分層，棄去水層，氯仿層用5%鹽酸90mL分三次萃取，合并萃取液（氯仿回收），用40%氫氧化鈉調(diào)至pH8，析出結(jié)晶，抽濾，得苯佐卡因粗品，計(jì)算收率。（四）精制將粗品置于裝有球形冷凝器的100mL圓底瓶中，加入10~15倍（mL/g）50%乙醇，在水浴上加熱溶解。稍冷，加活性碳脫色（活性碳用量視粗品顏色而定），加熱回流20min，趁熱抽濾（布氏漏斗、抽濾瓶應(yīng)預(yù)熱）。將濾液趁熱轉(zhuǎn)移至燒杯中，自然冷卻，待結(jié)晶完全析出后，抽濾，用少量50%乙醇洗滌兩次，壓干，干燥，測熔點(diǎn)，計(jì)算收率。（五）結(jié)構(gòu)確證1.紅外吸收光譜法、標(biāo)準(zhǔn)物TLC對照法。2.核磁共振光譜法。注釋：1.氧化反應(yīng)一步在用5%氫氧化鈉處理濾渣時(shí)，溫度應(yīng)保持在50℃左右，若溫度過低，對硝基苯甲酸鈉會析出而被濾去。2.酯化反應(yīng)須在無水條件下進(jìn)行，如有水進(jìn)入反應(yīng)系統(tǒng)中，收率將降低。無水操作的要點(diǎn)是：原料干燥無水；所用儀器、量具干燥無水；反應(yīng)期間避免水進(jìn)入反應(yīng)瓶。3.對硝基苯甲酸乙酯及少量未反應(yīng)的對硝基苯甲酸均溶于乙醇，但均不溶于水。反應(yīng)完畢，將反應(yīng)液傾入水中，乙醇的濃度降低，對硝基苯甲酸乙酯及對硝基苯甲酸便會析出。這種分離產(chǎn)物的方法稱為稀釋法。4.還原反應(yīng)中，因鐵粉比重大，沉于瓶底，必須將其攪拌起來，才能使反應(yīng)順利進(jìn)行，故充分激烈攪拌是鐵酸還原反應(yīng)的重要因素。A法中所用的鐵粉需預(yù)處理，方法為：稱取鐵粉10g置于燒杯中，加入2%鹽酸25mL，在石棉網(wǎng)上加熱至微沸，抽濾，水洗至pH5~6，烘干，備用。思考題：1.氧化反應(yīng)完畢，將對硝基苯甲酸從混合物中分離出來的原理是什么？2.酯化反應(yīng)為什么需要無水操作？3.鐵酸還原反應(yīng)的機(jī)理是什么？實(shí)驗(yàn)八磺胺嘧啶鋅(Sulfadiazine-Zn)與磺胺嘧啶銀（Sulfadiazine-Ag）的合成一、目的要求：了解拼合原理在藥物結(jié)構(gòu)修飾中的應(yīng)用。二、實(shí)驗(yàn)原理磺胺嘧啶銀為應(yīng)用燒傷創(chuàng)面的磺胺藥，對綠膿桿菌有強(qiáng)的抑制作用，其特點(diǎn)是保持了磺胺嘧啶與硝酸銀二者的抗菌作用。出用于治療燒傷創(chuàng)面感染和控制感染外，還可使創(chuàng)面干燥，結(jié)痂，促進(jìn)愈合。但磺胺嘧啶銀成本較高，且易氧化變質(zhì)，故制成磺胺嘧啶鋅，以代替磺胺嘧啶銀。其化學(xué)名分別為2-（對氨基苯磺酰胺基）嘧啶銀（SD-Ag）、2-（對氨基苯磺酰胺基）嘧啶鋅（SD-Zn），化學(xué)結(jié)構(gòu)式分別為：磺胺嘧啶銀為白色或類白色結(jié)晶性粉末，遇光或遇熱易變質(zhì)。在水、乙醇、氯仿或乙醚中均不溶。磺胺嘧啶鋅為白色或類白色粉末，在水、乙醇、氯仿、或乙醚中均不溶。合成路線如下：三、實(shí)驗(yàn)方法（一）磺胺嘧啶銀的制備取磺胺嘧啶5g，置50mL燒杯中，加入10%氨水20mL溶解。再稱取AgNO33.4g置50mL燒杯中，加10mL氨水溶解，攪拌下，將AgNO3-氨水溶液傾入磺胺嘧啶-氨水溶液中，片刻析出白色沉淀，抽濾，用蒸餾水洗至無Ag+反應(yīng)，得本品。干燥，計(jì)算收率。（二）磺胺嘧啶鋅的制備取磺胺嘧啶5g，置100mL燒杯中，加入稀氨水（4mL濃氨水加入25mL水）,如有不溶的磺胺嘧啶，在補(bǔ)加少量濃氨水（約1mL左右）使磺胺嘧啶全溶。另稱取硫酸鋅3g，溶于25mL水中，在攪拌下傾入上述磺胺嘧啶氨水溶液中，攪拌片刻析出沉淀，繼續(xù)攪拌5min，過濾，用蒸餾水洗至無硫酸根離子反應(yīng)（用0.1M氯化鋇溶液檢查），干燥，稱重，計(jì)算收率。（三）結(jié)構(gòu)確證1.紅外吸收光譜法、標(biāo)準(zhǔn)物TLC對照法。2.核磁共振光譜法。注釋：合成磺胺嘧啶銀時(shí)，所有儀器均需用蒸餾水洗凈。思考題：1.SD-Ag及SD-Zn的合成為什么都要先作成銨鹽？2.比較SD-Ag及SD-Zn的合成及臨床應(yīng)用方面的優(yōu)缺點(diǎn)。實(shí)驗(yàn)九琥珀酸喘通（ClorprenalineSuccinate）的合成一、目的要求了解拼合原理在藥物結(jié)構(gòu)修飾中的應(yīng)用。二、實(shí)驗(yàn)原理止喘藥喘通為β2-受體興奮劑，對游離組織胺、乙酰膽堿等神經(jīng)化學(xué)介質(zhì)引起的支氣管痙攣有良好的緩解作用，但能使一些患者出現(xiàn)心悸、手顫等癥狀。鹽酸喘通體內(nèi)代謝快，12小時(shí)即從尿排除80-90%。為了克服以上副作用并使藥效緩和而持久，依據(jù)文獻(xiàn)關(guān)于琥珀酸有平喘作用的報(bào)導(dǎo)，將鹽酸喘通制成琥珀酸喘通。琥珀酸喘通的化學(xué)名為1-（鄰氯苯基）-2-異丙胺基乙醇丁二酸鹽，化學(xué)結(jié)構(gòu)式為：琥珀酸喘通為無色透明的菱形結(jié)晶。無臭，味微苦。極易溶于水，易溶于乙醇，難溶于乙醚、丙酮。mp.171.5℃~173℃。合成路線如下：三、實(shí)驗(yàn)方法（一）琥珀酸喘通的制備稱取鹽酸喘通4.5g，溶于5~7mL水中，置水浴中溫?zé)?，制成飽和溶液。另稱取琥珀酸鈉4.9g溶于5mL水中，制成飽和溶液。然后，在不斷攪拌下，將鹽酸喘通溶液加入琥珀酸鈉溶液中，慢慢析出琥珀酸喘通鹽結(jié)晶，抽濾，結(jié)晶用10mL水分兩次迅速洗滌，干燥，測熔點(diǎn)，計(jì)算收率。（二）結(jié)構(gòu)確證1.紅外吸收光譜法、標(biāo)準(zhǔn)物TLC對照法。2.核磁共振光譜法。注釋：鹽酸喘通、琥珀酸喘通極易溶于水，故反應(yīng)中要嚴(yán)格控制用水量。思考題：琥珀酸喘通結(jié)晶為什么要用水迅速洗滌？不洗是否可以？實(shí)驗(yàn)十磺胺醋酰鈉（SulfacetamideSodium）的合成一、目的要求1.通過磺胺醋酰鈉的合成，了解用控制pH、溫度等反應(yīng)條件純化產(chǎn)品的方法。2.加深對磺胺類藥物一般理化性質(zhì)的認(rèn)識。二、實(shí)驗(yàn)原理磺胺醋酰鈉用于治療結(jié)膜炎、沙眼及其它眼部感染?；前反柞ｂc化學(xué)名為N-[（4-氨基苯基）-磺?；鵠-乙酰胺鈉-水合物，化學(xué)結(jié)構(gòu)式為：磺胺醋酰鈉為白色結(jié)晶性粉末；無臭味，微苦。易溶于水，微溶于乙醇、丙酮。合成路線如下：三、實(shí)驗(yàn)方法（一）磺胺醋酰的制備在裝有攪拌棒及溫度計(jì)的100mL三頸瓶中，加入磺胺17.2g，22.5%氫氧化鈉22mL，開動(dòng)攪拌，于水浴上加熱至50℃左右。待磺胺溶解后，分次加入醋酐13.6mL，77%氫氧化鈉12.5mL（首先，加入醋酐3.6mL，77%氫氧化鈉2.5mL；隨后，每次間隔5min，將剩余的77%氫氧化鈉和醋酐分5次交替加入）。加料期間反應(yīng)溫度維持在50~55℃；加料完畢繼續(xù)保持此溫度反應(yīng)30min。反應(yīng)完畢，停止攪拌，將反應(yīng)液傾入250mL燒杯中，加水20mL稀釋，于冷水浴中用36%鹽酸調(diào)至pH7，放置30min，并不時(shí)攪拌析出固體，抽濾除去。濾液用36%鹽酸調(diào)至pH4~5，抽濾，得白色粉末。用3倍量（3mL/g）10%鹽酸溶解得到的白色粉末，不時(shí)攪拌，盡量使單乙酰物成鹽酸鹽溶解，抽濾除不溶物。濾液加少量活性碳室溫脫色10min，抽濾。濾液用40%氫氧化鈉調(diào)至pH5，析出磺胺醋酰，抽濾，壓干。干燥，測熔點(diǎn)（mp.179~184℃）。若產(chǎn)品不和格，可用熱水（1:5）精制。（二）磺胺醋酰鈉的制備將磺胺醋酰置于50mL燒杯中，于90℃熱水浴上滴加計(jì)算量的20%氫氧化鈉至固體恰好溶解，放冷，析出結(jié)晶，抽濾（用丙酮轉(zhuǎn)移），壓干，干燥，計(jì)算收率。（三）結(jié)構(gòu)確證1.紅外吸收光譜法、標(biāo)準(zhǔn)物TLC對照法。2.核磁共振光譜法。注釋:1.在反應(yīng)過程中交替加料很重要，以使反應(yīng)液始終保持一定的pH值（pH12~13）。2.按實(shí)驗(yàn)步驟嚴(yán)格控制每步反應(yīng)的pH值，以利于除去雜質(zhì)。3.將磺胺醋酰制成鈉鹽時(shí)，應(yīng)嚴(yán)格控制20%NaOH溶液的用量，按計(jì)算量滴加。由計(jì)算可知需2.3gNaOH，即滴加20%NaOH11.5mL便可。因磺胺醋酰鈉水溶性大，由磺胺醋酰制備其鈉鹽時(shí)若20%NaOH的量多于計(jì)算量，則損失很大。必要時(shí)可加少量丙酮，以使磺胺醋酰鈉析出。思考題：1.?；禾幚淼倪^程中，pH7時(shí)析出的固體是什么？pH5時(shí)析出的固體是什么？10%鹽酸中的不溶物是什么？2.反應(yīng)堿性過強(qiáng)其結(jié)果磺胺較多，磺胺醋酰次之，雙乙酰物較少；堿性過弱其結(jié)果雙乙酰物較多，磺胺醋酰次之，磺胺較少，為什么？實(shí)驗(yàn)十一巴比妥（Barbital）的合成一、目的要求1.通過巴比妥的合成了解藥物合成的基本過程。2.掌握無水操作技術(shù)。二、實(shí)驗(yàn)原理巴比妥為長時(shí)間作用的催眠藥。主要用于神經(jīng)過度興奮、狂躁或憂慮引起的失眠。巴比妥化學(xué)名為5，5-二乙基巴比妥酸，化學(xué)結(jié)構(gòu)式為：巴比妥為白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，無臭，味微苦。mp.189~192℃。難溶于水，易溶于沸水及乙醇，溶于乙醚、氯仿及丙酮。合成路線如下：三、實(shí)驗(yàn)方法（一）絕對乙醇的制備在裝有球形冷凝器（頂端附氯化鈣干燥管）的250mL圓底燒瓶中加入無水乙醇180mL，金屬鈉2g，加幾粒沸石，加熱回流30min，加入鄰苯二甲酸二乙酯6mL，再回流10min。將回流裝置改為蒸餾裝置，蒸去前餾份。用干燥圓底燒瓶做接受器，蒸餾至幾乎無液滴流出為止。量其體積，計(jì)算回收率，密封貯存。檢驗(yàn)乙醇是否有水分，常用的方法是：取一支干燥試管，加入制得的絕對乙醇1mL，隨即加入少量無水硫酸銅粉末。如乙醇中含水分，則無水硫酸銅變?yōu)樗{(lán)色硫酸銅。（二）二乙基丙二酸二乙酯的制備在裝有攪拌器、滴液漏斗及球形冷凝器（頂端附有氯化鈣干燥管）的250mL三頸瓶中，加入制備的絕對乙醇75mL，分次加入金屬鈉6g。待反應(yīng)緩慢時(shí)，開始攪拌，用油浴加熱（油浴溫度不超過90℃），金屬鈉消失后，由滴液漏斗加入丙二酸二乙酯18mL，10~15min內(nèi)加完，然后回流15min，當(dāng)油浴溫度降到50℃以下時(shí)，慢慢滴加溴乙烷20mL，約15min加完，然后繼續(xù)回流2.5h。將回流裝置改為蒸餾裝置，蒸去乙醇（但不要蒸干），放冷，藥渣用40~45mL水溶解，轉(zhuǎn)到分液漏斗中，分取酯層，水層以乙醚提取3次（每次用乙醚20mL），合并酯與醚提取液，再用20mL水洗滌一次，醚液傾入125mL錐形瓶內(nèi)，加無水硫酸鈉5g，放置。（三）二乙基丙二酸二乙酯的蒸餾將上一步制得的二乙基丙二酸二乙酯乙醚液，過濾，濾液蒸去乙醚。瓶內(nèi)剩余液，用裝有空氣冷凝管的蒸餾裝置于砂浴上蒸餾，收集218~222℃餾分（用預(yù)先稱量的50mL錐形瓶接受），稱重，計(jì)算收率，密封貯存。（四）巴比妥的制備在裝有攪拌、球型冷凝器（頂端附有氯化鈣干燥管），及溫度計(jì)的250mL三頸瓶中加入絕對乙醇50mL，分次加入金屬鈉2.6g，待反應(yīng)緩慢時(shí)，開始攪拌。金屬鈉消失后，加入二乙基丙二酸二乙酯10g，尿素4.4g，加完后，隨即使內(nèi)溫升至80~82℃。停止攪拌，保溫反應(yīng)80min（反應(yīng)正常時(shí)，停止攪拌5~10min后，料液中有小氣泡逸出，并逐漸呈微沸狀態(tài)，有時(shí)較激烈）。反應(yīng)畢，將回流裝置改為蒸餾裝置。在攪拌下慢慢蒸去乙醇，至常壓不易蒸出時(shí)，再減壓蒸餾盡。殘?jiān)?0mL水溶解，傾入盛有18mL稀鹽酸（鹽酸：水=1：1）的250mL燒杯中，調(diào)pH3~4之間，析出結(jié)晶，抽濾，得粗品。（五）精制粗品稱重，置于150mL錐形瓶中，用水（16mL/g）加熱使溶，加入活性碳少許，脫色15min趁熱抽濾，濾液冷至室溫，析出白色結(jié)晶，抽濾，水洗，烘干，測熔點(diǎn)，計(jì)算收率。（六）結(jié)構(gòu)確證1.紅外吸收光譜法、標(biāo)準(zhǔn)物TLC對照法。2.核磁共振光譜法。注釋；1.本實(shí)驗(yàn)中所用儀器均需徹底干燥。由于無水乙醇有很強(qiáng)的吸水性，故操作及存放時(shí)，必須防止水分侵入。2.制備絕對乙醇所用的無水乙醇，水分不能超過0.5%，否則反應(yīng)相當(dāng)困難。3.取用金屬鈉時(shí)需用鑷子，先用濾紙吸去沾附的油后，用小刀切去表面的氧化層，再切成小條。切下來的鈉屑應(yīng)放回原瓶中，切勿與濾紙一起投入廢物缸內(nèi)，并嚴(yán)禁金屬鈉與水接觸，以免引起燃燒爆炸事故。4.加入鄰苯二甲酸二乙酯的目的是利用它和氫氧化鈉進(jìn)行如下反應(yīng)：因此避免了乙醇和氫氧化鈉生成的乙醇鈉再和水作用，這樣制得的乙醇可達(dá)到極高的純度。5.溴乙烷的用量，也要隨室溫而變。當(dāng)室溫30℃左右時(shí)，應(yīng)加28mL溴乙烷，滴加溴乙烷的時(shí)間應(yīng)適當(dāng)延長，若室溫在30℃以下，可按本實(shí)驗(yàn)投料。6.內(nèi)溫降到50℃，再慢慢滴加溴乙烷，以避免溴乙烷的揮發(fā)及生成乙醚的副反應(yīng)。7.砂浴傳熱慢，因此砂要鋪得薄，也可用減壓蒸餾的方法。8.尿素需在60℃干燥4h。9.蒸乙醇不宜快，至少要用80min，反應(yīng)才能順利進(jìn)行。思考題：1.制備無水試劑時(shí)應(yīng)注意什么問題？為什么在加熱回流和蒸餾時(shí)冷凝管的頂端和接受器支管上要裝置氯化鈣干燥管？2.工業(yè)上怎樣制備無水乙醇（99.5%）？3.對于液體產(chǎn)物，通常如何精制？本實(shí)驗(yàn)用水洗滌提取液的目的是什么？實(shí)驗(yàn)十二鹽酸普魯卡因（ProcaineHydrochloride）的合成一、目的要求1.通過局部麻醉藥鹽酸普魯卡因的合成，學(xué)習(xí)酯化、還原等單元反應(yīng)。2.掌握利用水和二甲苯共沸脫水的原理進(jìn)行羧酸的酯化操作。3.掌握水溶性大的鹽類用鹽析法進(jìn)行分離及精制的方法。二、實(shí)驗(yàn)原理鹽酸普魯卡因?yàn)榫植柯樽硭帲饔脧?qiáng)，毒性低。臨床上主要用于浸潤、脊椎及傳導(dǎo)麻醉。鹽酸普魯卡因化學(xué)名為對氨基苯甲酸2-二乙胺基乙酯鹽酸鹽，化學(xué)結(jié)構(gòu)式為：鹽酸普魯卡因?yàn)榘咨?xì)微針狀結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，無臭，味微苦而麻。熔點(diǎn)153~157℃。易溶于水，溶于乙醇，微溶于氯仿，幾乎不溶于乙醚。合成路線如下：三、實(shí)驗(yàn)方法（一）對-硝基苯甲酸-β-二乙胺基乙醇（俗稱硝基卡因）的制備在裝有溫度計(jì)、分水器及回流冷凝器的500mL三頸瓶中，投入對-硝基苯甲酸20g、β-二乙胺基乙醇14.7g、二甲苯150mL及止爆劑，油浴加熱至回流（注意控制溫度，油浴溫度約為180℃，內(nèi)溫約為145℃），共沸帶水6h。撤去油浴，稍冷，將反應(yīng)液倒入250mL錐形瓶中，放置冷卻，析出固體。將上清液用傾瀉法轉(zhuǎn)移至減壓蒸餾燒瓶中，水泵減壓蒸除二甲苯，殘留物以3%鹽酸140mL溶解，并與錐形瓶中的固體合并，過濾，除去未反應(yīng)的對-硝基苯甲酸，濾液（含硝基卡因）備用。注釋：1.羧酸和醇之間進(jìn)行的酯化反應(yīng)是一個(gè)可逆反應(yīng)。反應(yīng)達(dá)到平衡時(shí)，生成酯的量比較少（約65.2%），為使平衡向右移動(dòng)，需向反應(yīng)體系中不斷加入反應(yīng)原料或不斷除去生成物。本反應(yīng)利用二甲苯和水形成共沸混合物的原理，將生成的水不斷除去，從而打破平衡，使酯化反應(yīng)趨于完全。由于水的存在對反應(yīng)產(chǎn)生不利的影響，故實(shí)驗(yàn)中使用的藥品和儀器應(yīng)事先干燥。2.考慮到教學(xué)實(shí)驗(yàn)的需要和可能，將分水反應(yīng)時(shí)間定6h，若延長反應(yīng)時(shí)間，收率尚可提高。3.也可不經(jīng)放冷，直接蒸去二甲苯，但蒸餾至后期，固體增多，毛細(xì)管堵塞操作不方便?；厥盏亩妆娇梢蕴子谩?.對-硝基苯甲酸應(yīng)除盡，否則影響產(chǎn)品質(zhì)量，回收的對-硝基苯甲酸經(jīng)處理后可以套用。（二）對-氨基苯甲酸-β-二乙胺基乙醇酯的制備將上步得到的濾液轉(zhuǎn)移至裝有攪拌器、溫度計(jì)的500mL三頸瓶中，攪拌下用20%氫氧化鈉調(diào)pH4.0~4.2。充分?jǐn)嚢柘拢?5℃分次加入經(jīng)活化的鐵粉，反應(yīng)溫度自動(dòng)上升，注意控制溫度不超過70℃（必要時(shí)可冷卻），待鐵粉加畢，于40~45℃保溫反應(yīng)2h。抽濾，濾渣以少量水洗滌兩次，濾液以稀鹽酸酸化至pH5。滴加飽和硫化鈉溶液調(diào)pH7.8~8.0，沉淀反應(yīng)液中的鐵鹽，抽濾，濾渣以少量水洗滌兩次，濾液用稀鹽酸酸化至pH6。加少量活性炭，于50~60℃保溫反應(yīng)10min，抽濾，濾渣用少量水洗滌一次，將濾液冷卻至10℃以下，用20%氫氧化鈉堿化至普魯卡因全部析出（pH9.5~10.5），過濾，得普魯卡因，備用。注釋：1.鐵粉活化的目的是除去其表面的鐵銹，方法是：取鐵粉47g，加水100mL，濃鹽酸0.7mL，加熱至微沸，用水傾瀉法洗至近中性，置水中保存待用。2.該反應(yīng)為放熱反應(yīng)，鐵粉應(yīng)分次加入，以免反應(yīng)過于激烈，加入鐵粉后溫度自然上升。鐵粉加畢，待其溫度降至45℃進(jìn)行保溫反應(yīng)。在反應(yīng)過程中鐵粉參加反應(yīng)后，生成綠色沉淀Fe(OH)2，接著變成棕色Fe(OH)3，然后轉(zhuǎn)變成棕黑色的Fe3O4。因此，在反應(yīng)過程中應(yīng)經(jīng)歷綠色、棕色、棕黑色的顏色變化。若不轉(zhuǎn)變?yōu)樽睾谏赡芊磻?yīng)尚未完全?？裳a(bǔ)加適量鐵粉，繼續(xù)反應(yīng)一段時(shí)間。3.除鐵時(shí)，因溶液中有過量的硫化鈉存在，加酸后可使其形成膠體硫，加活性炭后過濾，便可使其除去。(三)鹽酸普魯卡因的制備1.成鹽將普魯卡因置于燒杯中，慢慢滴加濃鹽酸至pH5.5，加熱至60℃，加精制食鹽至飽和，升溫至60℃，加入適量保險(xiǎn)粉，再加熱至65~70℃，趁熱過濾，濾液冷卻結(jié)晶，待冷至10℃以下，過濾，即得鹽酸普魯卡因粗品。2.精制將粗品置燒杯中，滴加蒸餾水至維持在70℃時(shí)恰好溶解。加入適量的保險(xiǎn)粉，于70℃保溫反應(yīng)10min，趁熱過濾，濾液自然冷卻，當(dāng)有結(jié)晶析出時(shí)，外用冰浴冷卻，使結(jié)晶析出完全。過濾，濾餅用少量冷乙醇洗滌兩次，干燥，得鹽酸普魯卡因，mp.153~157℃，以對-硝基苯甲酸計(jì)算總收率。注釋：1.鹽酸普魯卡因水溶性很大，所用儀器必須干燥，用水量需嚴(yán)格控制，否則影響收率。2.嚴(yán)格掌握pH5.5，以免芳胺基成鹽。3.保險(xiǎn)粉為強(qiáng)還原劑，可防止芳胺基氧化，同時(shí)可除去有色雜質(zhì)，以保證產(chǎn)品色澤潔白，若用量過多，則成品含硫量不合格。（四）結(jié)構(gòu)確證1.紅外吸收光譜法、標(biāo)準(zhǔn)物TLC對照法。2.核磁共振光譜法。思考題：1.在鹽酸普魯卡因的制備中，為何用對-硝基苯甲酸為原料先酯化，然后再進(jìn)行還原，能否反之，先還原后酯化，即用對-硝基苯甲酸為原料進(jìn)行酯化？為什么？2.酯化反應(yīng)中，為何加入二甲苯做溶劑？3.酯化反應(yīng)結(jié)束后，放冷除去的固體是什么？為什么要除去？4.在鐵粉還原過程中，為什么會發(fā)生顏色變化？說出其反應(yīng)機(jī)制。5.還原反應(yīng)結(jié)束，為什么要加入硫化鈉？6.在鹽酸普魯卡因成鹽和精制時(shí)，為什么要加入保險(xiǎn)粉？解釋其原理。實(shí)驗(yàn)十三鹽酸普魯卡因（ProcaineHydrochloride）穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)一、目的要求1.了解pH值對鹽酸普魯卡因溶液穩(wěn)定性的影響。2.了解薄層層析法檢查藥物中雜質(zhì)的方法。二、實(shí)驗(yàn)原理鹽酸普魯卡因?yàn)榫植柯樽硭?，作用?qiáng)，毒性低。臨床上主要用于浸潤、脊椎及傳導(dǎo)麻醉。鹽酸普魯卡因化學(xué)名為對氨基苯甲酸2-二乙胺基乙酯鹽酸鹽，化學(xué)結(jié)構(gòu)式為：鹽酸普魯卡因?yàn)榘咨?xì)微針狀結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，無臭，味微苦而麻。易溶于水，溶于乙醇，微溶于氯仿，幾乎不溶于乙醚。Mp.153~157℃。鹽酸普魯卡因溶液不穩(wěn)定，易被水解，在一定溫度下，水解速度隨氫氧離子濃度的增加而加快。反應(yīng)如下：三、實(shí)驗(yàn)方法（一）薄層層析板的制備取層析用硅膠GF254粉2.5g，加0.5%CMC溶液7.5mL，于研缽中研磨成糊狀，涂鋪在平滑潔凈玻璃板（5×20cm）上，陰干，備用。（二）試液的制備1.標(biāo)準(zhǔn)液的制備①0.2%對氨基苯甲酸溶液，作為點(diǎn)樣液A。②0.4%鹽酸普魯卡因溶液，作為點(diǎn)樣液B。2.供試液的制備①取0.4%鹽酸普魯卡因溶液5mL，用0.1N鹽酸調(diào)至pH2~3，沸水浴中加熱25min，傾入10mL燒杯中，作為點(diǎn)樣液C。②取0.4%鹽酸普魯卡因溶液5mL，用0.1N氫氧化鈉調(diào)至pH9~10，沸水浴中加熱25min，傾入10mL燒杯中，作為點(diǎn)樣液D。（三）點(diǎn)樣在制好的層析板上，距下端邊緣2.5cm處，分別用毛細(xì)管取點(diǎn)樣液A、B、C、D進(jìn)行點(diǎn)樣，兩點(diǎn)間相距1cm，于靠邊一側(cè)相距約1cm。（四）展開用丙酮與1%鹽酸（9:1）混合液作為展開劑，置于密閉的層析槽中，待飽和30min后，將已點(diǎn)樣的層析板放入，用傾斜上行法展開，展開劑上升與點(diǎn)樣的位置相距一定距離處（一般為10~15cm）取出層析板，風(fēng)干。（五）顯色用對二甲氨基苯甲醛試液（對二甲氨基苯甲醛1g，溶于30%鹽酸25mL及甲醇75mL混合液中）噴霧顯色，或在紫外分析燈下看展開的斑點(diǎn)，用鉛筆畫好。（六）計(jì)算根據(jù)點(diǎn)樣液原點(diǎn)到展開劑上行的前沿距離與點(diǎn)樣原點(diǎn)到上行色點(diǎn)中心距離相比求出比移值（Rf值）。思考題：1.鹽酸普魯卡因溶液的穩(wěn)定性受哪些因素的影響？2.為什么用對二甲氨基苯甲醛試液顯色？3.薄層層析法在藥物分析中有何用途？實(shí)驗(yàn)十四對氨基水楊酸鈉（SodiumP-Aminosalicylate）穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)一、目的要求通過本實(shí)驗(yàn)，加強(qiáng)對實(shí)驗(yàn)中防止藥物氧化重要性的認(rèn)識。二、實(shí)驗(yàn)原理對氨基水楊酸鈉（PAS-Na）用于治療各種結(jié)核病，尤適用于腸結(jié)核、骨結(jié)核及滲出性肺結(jié)核的治療。對氨基水楊酸鈉化學(xué)結(jié)構(gòu)式為：對氨基水楊酸鈉為白色或銀灰色結(jié)晶性粉末，mp.142~145℃，難溶于水及氯仿，溶于乙醇及乙醚，幾乎不溶于苯。對氨基水楊酸鈉鹽水溶液很不穩(wěn)定，易被氧化，遇光熱顏色漸變深。在銅離子存在下，加速氧化。如有抗氧劑或金屬絡(luò)合劑存在，可有效地防止氧化。用光電比色計(jì)測定透光率（T）可看出其變化程度。反應(yīng)如下：三、實(shí)驗(yàn)方法取5支試管，編號，各加入0.025%PAS-Na溶液10mL。除1號試管外，各試管分別加入雙氧水（10mL~50mL）12滴。在3號試管中加入Na2S2O5試液（10g~30mL）20滴。在4、5號試管中分別加入Cu2+試液（2mg~10mL）6滴。在5號試管加入EDTA試液（10mg~10mL）20滴。各試管用蒸餾水稀釋至刻度一致。將所有試管同時(shí)置入80~90℃水浴中，記錄置入時(shí)間，維持此溫度，間隔30min取樣，放置至室溫，用722型分光光度計(jì)在440nm處測定各樣品的透光率。思考題：1.藥物被氧化著色與哪些因素有關(guān)，如何采取措施防止藥物氧化？2.PAS-Na氧化后生成何物？寫出反應(yīng)式。實(shí)驗(yàn)十五二氫吡啶鈣離子拮抗劑的合成一、目的要求1.了解硝化反應(yīng)的種類、特點(diǎn)及操作條件。2.學(xué)習(xí)硝化劑的種類和不同應(yīng)用范圍。3.學(xué)習(xí)環(huán)合反應(yīng)的種類、特點(diǎn)及操作條件。二、實(shí)驗(yàn)原理二氫吡啶鈣離子拮抗劑具有很強(qiáng)的擴(kuò)血管作用，適用于冠脈痙攣、高血壓、心肌梗死等癥。本品化學(xué)名為1,4-二氫-2,6-二甲基-4-（2-硝基苯基）-吡啶-3,5-二羧酸二乙酯，化學(xué)結(jié)構(gòu)式為：本品為黃色無臭無味的結(jié)晶粉末，mp.162~164℃，無吸濕性，極易溶于丙酮、二氯甲烷、氯仿，溶于乙酸乙酯，微溶于甲醇、乙醇，幾乎不溶于水。合成路線如下：三、實(shí)驗(yàn)方法（一）硝化在裝有攪拌棒、溫度計(jì)和滴液漏斗的250mL三頸瓶中，將11g硝酸鉀溶于40mL濃硫酸中。用冰鹽浴冷至0℃以下，在強(qiáng)烈攪拌下，慢慢滴加苯甲醛10g（在60~90min左右滴完），滴加過程中控制反應(yīng)溫度在0~2℃之間。滴加完畢，控制反應(yīng)溫度在0~5℃之間繼續(xù)反應(yīng)90min。將反應(yīng)物慢慢傾入約200mL冰水中，邊倒邊攪拌，析出黃色固體，抽濾。濾渣移至乳缽中，研細(xì)，加入5%碳酸鈉溶液20mL（由1g碳酸鈉加20mL水配成）研磨5min，抽濾，用冰水洗滌7~8次，壓干，得間硝基苯甲醛，自然干燥，測熔點(diǎn)（mp.56~58℃），稱重，計(jì)算收率。（二）環(huán)合在裝有球型冷凝器100mL圓底中，依次加入間硝基苯甲醛5g、乙酰乙酸乙酯9mL、甲醇氨飽和溶液30mL及沸石一粒，油浴加熱回流5h，然后改為蒸餾裝置，蒸出甲醇至有結(jié)晶析出為止，抽濾，結(jié)晶用95%乙醇20mL洗滌，壓干，得黃色結(jié)晶性粉末，干燥，稱重，計(jì)算收率。（三）精制粗品以95%乙醇（5mL/g）重結(jié)晶，干燥，測熔點(diǎn)，稱重，計(jì)算收率。（四）結(jié)構(gòu)確證1.紅外吸收光譜法、標(biāo)準(zhǔn)物TLC對照法。2.核磁共振光譜法。注釋：甲醇氨飽和溶液應(yīng)新鮮配制。實(shí)驗(yàn)十六氯霉素（Chloramphenicol）的合成一、目的要求1.熟悉溴化、Delepine反應(yīng)、乙酰化、羥甲基化、Meerwein-Ponndorf-Verley羰基還原、水解、拆分、二氯乙?；确磻?yīng)的原理。2.掌握各步反應(yīng)的基本操作和終點(diǎn)的控制。3.熟悉氯霉素及其中間體的立體化學(xué)。4.了解播種結(jié)晶法拆分外消旋體的原理，熟悉操作過程。5.掌握利用旋光儀測定光學(xué)異構(gòu)體質(zhì)量的方法。二、實(shí)驗(yàn)原理氯霉素的化學(xué)名為1R，2-（-）-1-對硝基苯基-2-二氯乙酰胺基-1，3-丙二醇，（1R，2R）-（-）-p-nitropHenyl-2-dichloroacetamido-1，3-propanediol。氯霉素分子中有兩個(gè)手性碳原子，有四個(gè)旋光異構(gòu)體?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)式為：上面四個(gè)異構(gòu)體中僅1R，2R（-）〔或D（-）蘇阿糖型〕有抗菌活性，為臨床使用的氯霉素。氯霉素為白色或微黃色的針狀、長片狀結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，味苦。mp.149~153℃。易溶于甲醇、乙醇、丙酮或丙二醇中，微溶于水。比旋度〔α〕25-25.5°（乙酸乙酯）；〔α〕D25+18.5°~21.5°（無水乙醇）。合成路線如下：三、實(shí)驗(yàn)方法（一）對硝基α-溴代苯乙酮的制備在裝有攪拌器、溫度計(jì)、冷凝管、滴液漏斗的250mL四頸瓶中，加入對硝基苯乙酮10g，氯苯75mL，于25~28℃攪拌使溶解。從滴液漏斗中滴加溴9.7g。首先滴加溴2~3滴，反應(yīng)液即呈棕紅色，10min內(nèi)褪成橙色表示反應(yīng)開始；繼續(xù)滴加剩余的溴，約1~1.5h加完，繼續(xù)攪拌1.5h，反應(yīng)溫度保持在25~28℃。反應(yīng)完畢，水泵減壓抽去溴化氫約30min，得對硝基α-溴代苯乙酮氯苯溶液，備用。注釋：1.制備氯霉素的二、實(shí)驗(yàn)原理除以對硝基苯乙酮為原料的二、實(shí)驗(yàn)原理（對酮法）外，還有成肟法、苯乙烯法、肉桂醇法、溴苯乙烯法以及苯絲氨酸法等。2.冷凝管口上端裝有氣體吸收裝置，吸收反應(yīng)中生成的溴化氫。3.所用儀器應(yīng)干燥，試劑均需無水。少量水分將使反應(yīng)誘導(dǎo)期延長，較多水分甚至導(dǎo)致反應(yīng)不能進(jìn)行。4.若滴加溴后較長時(shí)間不反應(yīng)，可適當(dāng)提高溫度，但不能超過50℃，當(dāng)反應(yīng)開始后要立即降低到規(guī)定溫度。5.滴加溴的速度不宜太快，滴加速度太快及反應(yīng)溫度過高，不僅使溴積聚易逸出，而且還導(dǎo)致二溴化合物的生成。6.溴化氫應(yīng)盡可能除去，以免下步消耗六亞甲基四胺。思考題：1.溴化反應(yīng)開始時(shí)有一段誘導(dǎo)期，使用溴化反應(yīng)機(jī)理說明原因？操作上如何縮短誘導(dǎo)期？2.本溴化反應(yīng)不能遇鐵，鐵的存在對反應(yīng)有何影響？（二）對硝基α-溴化苯乙酮六亞甲基四胺鹽的制備在裝有攪拌器、溫度計(jì)的250mL三頸瓶中，依次加入上步制備好的對硝基α-溴代苯乙酮和氯苯20mL，冷卻至15℃以下，在攪拌下加入六亞甲基四胺（烏洛托品）粉末8.5g，溫度控制在28℃以下，加畢，加熱至35~36℃，保溫反應(yīng)1h，測定終點(diǎn)。如反應(yīng)已到終點(diǎn)，繼續(xù)在35~36℃反應(yīng)20min，即得對硝基α-溴代苯乙酮六亞甲基四胺鹽（簡稱成鹽物），然后冷至16~18℃，備用。注釋：1.此反應(yīng)需無水條件，所用儀器及原料需經(jīng)干燥，若有水分帶入，易導(dǎo)致產(chǎn)物分解，生成膠狀物。2.反應(yīng)終點(diǎn)測定：取反應(yīng)液少許，過濾，取濾液1mL，加入等量4%六亞甲基四胺氯仿溶液，溫?zé)崞蹋绮怀驶鞚?，表示反?yīng)已經(jīng)完全。3.對硝基α-溴代苯乙酮六亞甲基四胺鹽在空氣中及干燥時(shí)極易分解，因此制成的復(fù)鹽應(yīng)立即進(jìn)行下步反應(yīng)，不宜超過12h。4.復(fù)鹽成品：mp.118~120℃（分解）。思考題：1.對硝基-α-溴代苯乙酮與六亞甲基四胺生成的復(fù)鹽性質(zhì)如何？2.成鹽反應(yīng)終點(diǎn)如何控制？根據(jù)是什么？（三）對硝基-α-氨基苯乙酮鹽酸鹽的制備在上步制備的成鹽物氯苯溶液中加入精制食鹽3g，濃鹽酸17.2mL，冷至6~12℃，攪拌3~5min，使成鹽物呈顆粒狀，待氯苯溶液澄清分層，分出氯苯。立即加入乙醇37.7mL，攪拌，加熱，0.5h后升溫到32~35℃，保溫反應(yīng)5h。冷至5℃以下，過濾，濾餅轉(zhuǎn)移到燒杯中加水19mL，在32~36℃攪拌30min，再冷至-2℃，過濾，用預(yù)冷到2~3℃的6mL乙醇洗滌，抽干，得對硝基-α-氨基苯乙酮鹽酸鹽（簡稱水解物），mp.250℃（分解），備用。注釋：1.對硝基-α-溴代苯乙酮與六亞甲基四胺（烏洛托品）反應(yīng)生成季銨鹽，然后在酸性條件下水解成對硝基-α-氨基苯乙酮鹽酸鹽。該反應(yīng)稱Delepine反應(yīng)。加入精鹽在于減小對硝基-α-氨基苯乙酮鹽酸鹽的溶解度。3.成鹽物水解要保持足夠的酸度，所以與鹽酸的摩爾比應(yīng)在3以上。用量不僅導(dǎo)致生成醛等副反應(yīng)（Sommolet反應(yīng)），而且對硝基-α-氨基苯乙酮游離堿本身亦不穩(wěn)定，可發(fā)生雙分子縮合，然后在空氣中氧化成紫紅色吡嗪化合物。此外，為保持水解液有足夠酸度，應(yīng)先加鹽酸后加乙醇，以免生成醛等副反應(yīng)。4.溫度過高也易發(fā)生副反應(yīng)，增加醛等副產(chǎn)物的生成。思考題：1.本實(shí)驗(yàn)中Delepine反應(yīng)水解時(shí)為什么一定要先加鹽酸后加乙醇，如果次序顛倒，結(jié)果會怎樣？2.對硝基-α-氨基苯乙酮鹽酸鹽是強(qiáng)酸弱堿生成的鹽，反應(yīng)需保持足夠的酸度，如果酸度不足對反應(yīng)有何影響？(四)對硝基-α-乙酰胺基苯乙酮的制備在裝有攪拌器、回流冷凝器、溫度計(jì)和滴液漏斗的250mL四頸瓶中，放入上步制得的水解物及水20mL，攪拌均勻后冷至0~5℃。在攪拌下加入醋酐9mL。另取40%的醋酸鈉溶液29mL，用滴液漏斗在30min內(nèi)滴入反應(yīng)液中，滴加時(shí)反應(yīng)溫度不超過15℃。滴畢，升溫到14~15℃，攪拌1h（反應(yīng)液始終保持在pH3.5~4.5），再補(bǔ)加醋酐1mL，攪拌10min，測定終點(diǎn)。如反應(yīng)已完全，立即過濾，濾餅用冰水?dāng)嚦珊隣?，過濾，用飽和碳酸氫鈉溶液中和至pH7.2~7.5，抽濾，再用冰水洗至中性，抽干，得淡黃色結(jié)晶（簡稱乙?；铮?mp.161~163℃。注釋：1.該反應(yīng)需在酸性條件下（pH3.5~4.5）進(jìn)行，因此必須先加醋酐，后加醋酸鈉溶液，次序不能顛倒。2.反應(yīng)終點(diǎn)測定：取反應(yīng)液少許，加入NaHCO3中和至堿性，于40~45℃溫?zé)?0min，不應(yīng)呈紅色。若反應(yīng)未達(dá)終點(diǎn)，可補(bǔ)加適量的醋酐和醋酸鈉繼續(xù)?；?。乙酰化物遇光易變紅色，應(yīng)避光保存。思考題：1.乙?；磻?yīng)為什么要先加醋酐后加醋酸鈉溶液，次序不能顛倒？2.乙?；磻?yīng)終點(diǎn)怎樣控制，根據(jù)是什么？(五)對硝基-α-乙酰胺基-β-羥基苯丙酮的制備在裝有攪拌器、回流冷凝管、溫度計(jì)的250mL三頸瓶中，投入乙?；锛耙掖?5mL，甲醛4.3mL，攪拌均勻后用少量NaHCO3飽和溶液調(diào)pH7.2~7.5。攪拌下緩慢升溫，大約40min達(dá)到32~35℃，再繼續(xù)升溫至36~37℃，直到反應(yīng)完全。迅速冷卻至0℃，過濾，用25mL冰水分次洗滌，抽濾，干燥得對硝基-α-乙酰胺基-β-羥基苯丙酮（簡稱縮合物），mp.166~167℃。注釋：1.本反應(yīng)堿性催化的pH值不宜太高，pH7.2~7.5較適宜。pH過低反應(yīng)不易進(jìn)行，pH大于7.8時(shí)有可能與兩分子甲醛形成雙縮合物。甲醛的用量對反應(yīng)也有一定影響，如甲醛過量太多，亦有利于雙縮合物的形成；用量過少，可導(dǎo)致一分子甲醛與兩分子乙?；锟s合。為了減少上述副反應(yīng)，甲醛用量控制在過量40%左右（摩爾比約為1：1.4）為宜。2.反應(yīng)溫度過高也有雙縮合物生成，甚至導(dǎo)致產(chǎn)物脫水形成烯烴。3.反應(yīng)終點(diǎn)測定：用玻棒蘸取少許反應(yīng)液于載玻片上，加水1滴稀釋后置顯微鏡下觀察，如僅有羥甲基化合物的方晶而找不到乙酰化物的針晶，即為反應(yīng)終點(diǎn)（約需3h）。思考題：1.影響羥甲基化反應(yīng)的因素有那些？如何控制？2.羥甲基化反應(yīng)為何選用NaHCO3作為堿催化劑？能否用NaOH，為什么？3.羥甲基化反應(yīng)終點(diǎn)如何控制？（六）異丙醇鋁的制備在裝有攪拌器、回流冷凝管、溫度計(jì)的三頸瓶中依次投入剪碎的鋁片2.7g，無水異丙醇63mL和無水三氯化鋁0.3g。在油浴上回流加熱至鋁片全部溶解，冷卻到室溫，備用。注釋：1.所用儀器、試劑均應(yīng)干燥無水。2.回流開始要密切注意反應(yīng)情況，如反應(yīng)太劇烈，需撤去油浴，必要時(shí)采取適當(dāng)降溫措施。3.如果無水異丙醇、無水三氯化鋁質(zhì)量好，鋁片剪得較細(xì)，反應(yīng)很快進(jìn)行，約需1-2h，即可完成。(七)DL-蘇阿糖型-1-對硝基苯基-2-氨基-1，3-丙二醇的制備在上步制備異丙醇鋁的三頸瓶中加入無水三氯化鋁1.35g，加熱到44~46℃，攪拌30min。降溫到30℃，加入縮合物10g。然后緩慢加熱，約30min內(nèi)升溫到58~60℃，繼續(xù)反應(yīng)4h。冷卻到10℃以下，滴加濃鹽酸70mL。滴畢，加熱到70~75℃，水解2h（最后0.5h加入活性炭脫色），趁熱過濾，濾液冷至5℃以下，放置1h。過濾析出的固體，用少量20%鹽酸（預(yù)冷至5℃以下）8mL洗滌。然后將固體溶于12mL水中，加熱到45℃，滴加15%NaOH溶液到pH6.5~7.6。過濾，濾液再用15%NaOH調(diào)節(jié)到pH8.4~9.3，冷卻至5℃以下，放置1h。抽濾，用少量冰水洗滌，干燥，得DL-蘇阿糖型-1-對硝基苯基-2-氨基-1，3-丙二醇（DL-氨基物），mp.143~145℃。注釋：1.滴加濃鹽酸時(shí)溫度迅速上升，注意控制溫度不超過50℃。滴加濃鹽酸促使乙?；锼?，脫乙酰基，生成DL-氨基物鹽酸鹽，反應(yīng)液中鹽酸濃度大致在20%以上，此時(shí)AL(OH)3形成了可溶性的AlCl3-HCl復(fù)合物，而DL-氨基物鹽酸鹽在50℃以下溶解度小，過濾除去鋁鹽。2.用20%鹽酸洗滌的目的是除去附著在沉淀上的鋁鹽。3.用15%NaOH溶液調(diào)節(jié)反應(yīng)液到pH6.5~7.6，可以使殘留的鋁鹽轉(zhuǎn)變成AL(OH)3絮狀沉淀過濾除去。4.還原后所得產(chǎn)物除DL-蘇阿糖型異構(gòu)體外，尚有少量DL-赤蘚糖型異構(gòu)體存在。由于后者的堿性較前者強(qiáng)，且含量少，在pH8.4~9.3時(shí)，DL-蘇阿糖型異構(gòu)體游離析出，而DL-赤蘚糖型異構(gòu)體仍留在母液中而分離。思考題：1.制備異丙醇鋁的關(guān)鍵有哪些？2.Meerwein-Ponndorf-Verley還原反應(yīng)中加入少量AlCl3有何用？3.試解釋異丙醇鋁—異丙醇還原DL-對硝基-α-乙酰胺基-β-羥基苯丙酮主要生成DL-蘇阿糖型氨基物的理由。4.還原產(chǎn)物1-對硝基苯基-2-乙酰氨基-1，3-丙二醇水解脫乙?；?，為什么用HCl而不用NaOH水解？水解后產(chǎn)物為什么用20%鹽酸洗滌？5.“氨基醇”鹽酸鹽堿化時(shí)為什么要二次堿化？(八)D-（-）-1-對硝基苯基-α-氨基-1，3-丙二醇的制備1.拆分在裝有攪拌器、溫度計(jì)的250mL三頸瓶中投入DL-氨基物5.3g，L-氨基物2.1g，DL-氨基物鹽酸鹽16.5g和蒸餾水78mL。攪拌，水浴加熱，保持溫度在61~63℃反應(yīng)約20min，使固體全部溶解。然后緩慢自然冷卻至45℃，開始析出結(jié)晶。再在70min內(nèi)緩慢冷卻至29~30℃，迅速抽濾，用熱蒸餾水3mL（70℃）洗滌，抽干，干燥，得微黃色結(jié)晶（粗L-氨基物），mp.157~159℃。濾液中再加入DL-氨基物4.2g，按上法重復(fù)操作，得粗D-氨基物。2.精制在100mL燒杯中加入D-或L-氨基物4.5g，1mol/L稀鹽酸25mL。加熱到30~35℃使溶解，加活性炭脫色，趁熱過濾。濾液用15%NaOH溶液調(diào)至pH9.3，析出結(jié)晶。再在30~35℃保溫10min，抽濾，用蒸餾水洗至中性，抽干，干燥，得白色結(jié)晶，mp.160~162℃。3.旋光測定取本品2.4g，精密稱定，置100mL容器中加1mol/L鹽酸（不需標(biāo)定）至刻度，按照旋光度測定法測定（《中國藥典》1995版二部附錄38頁），應(yīng)為（+）/（-）1.36o~（+）/（-）1.40o。根據(jù)旋光度計(jì)算：含量%=(100×α)/（2×2.4×29.5）×100%其中：α=旋光度29.5=換算系數(shù)2=管長為2dm2.4=樣品的百分濃度注釋：1.DL-氨基物鹽酸鹽的制備：在250mL燒杯中放置DL-氨基物30g，攪拌下加入20%鹽酸39mL（濃鹽酸22mL，水17mL）。加畢，置水浴中加熱至完全溶解，放置，自然冷卻，當(dāng)有固體析出時(shí)不斷緩慢攪拌，以免結(jié)塊。最后冷至5℃，放置1h，過濾，濾餅用95%乙醇洗滌，干燥，即得DL-氨基物鹽酸鹽。2.固體必須全溶，否則結(jié)晶提前析出。3.嚴(yán)格控制降溫速度，仔細(xì)觀察初析點(diǎn)和全析點(diǎn)，正常情況下初析點(diǎn)為45~47℃。（九）氯霉素的制備在裝有攪拌器、回流冷凝器、溫度計(jì)的100mL三頸瓶中，加入D-氨基物4.5g，甲醇10mL和二氯乙酸甲酯3mL。在60~65℃攪拌反應(yīng)1h，隨后加入活性炭0.2g，保溫脫色3min，趁熱過濾，向?yàn)V液中滴加蒸餾水（每分鐘約1mL的速度滴加）至有少量結(jié)晶析出時(shí)停止加水，稍停片刻，繼續(xù)加入剩余蒸餾水（共33mL）。冷至室溫，放置30min，抽濾，濾餅用4mL蒸餾水洗滌，抽干，105℃干燥，即得氯霉素，mp.149.5~153℃。注釋：1.反應(yīng)必須在無水條件下進(jìn)行，有水存在時(shí)，二氯乙酸甲酯水解成二氯乙酸，與氨基物成鹽，影響反應(yīng)的進(jìn)行。2.二氯乙?；枚纫宜峒柞プ鳛轷；瘎┩?，二氯乙酸酐、二氯乙酸胺、二氯乙酰氯均可作?；瘎枚纫宜峒柞コ杀镜?，?；章矢摺?.二氯乙酸甲酯的質(zhì)量直接影響產(chǎn)品的質(zhì)量，如有一氯或三氯乙酸甲酯存在，同樣能與氨基物發(fā)生?；磻?yīng)，形成的副產(chǎn)物帶入產(chǎn)品，致使熔點(diǎn)偏低。4.二氯乙酸甲酯的用量略多于理論量，以彌補(bǔ)因少量水分水解的損失，保證反應(yīng)完全。思考題：1.二氯乙?；磻?yīng)除用二氯乙酸甲酯外，還可用哪些試劑，生產(chǎn)上為何采用二氯乙酸甲酯？2.二氯乙酸甲酯的質(zhì)量和用量對產(chǎn)物有何影響？3.試對我國生產(chǎn)氯霉素的合成路線和其他合成路線作一評價(jià)。（十）結(jié)構(gòu)確證1.紅外吸收光譜法、標(biāo)準(zhǔn)物TLC對照法。2.核磁共振光譜法。實(shí)驗(yàn)十七氟哌酸（Norfloxacin）的合成一、目的要求1.通過對氟哌酸合成，對新藥研制過程有一基本認(rèn)識。2.通過對氟哌酸合成路線的比較，掌握選擇實(shí)際生產(chǎn)工藝的幾個(gè)基本要求。3.通過實(shí)際操作，對涉及到的各類反應(yīng)特點(diǎn)、機(jī)制、操作要求、反應(yīng)終點(diǎn)的控制等，進(jìn)一步鞏固有機(jī)化學(xué)試驗(yàn)的基本操作，領(lǐng)會掌握理論知識。4.掌握各部中間體的質(zhì)量控制方法。二、實(shí)驗(yàn)原理氟哌酸的化學(xué)名為1-乙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧-7-（1-哌嗪基）-3-喹啉羧酸，1-Ethyl-6-fluoro-1，4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-3-quino-linecarboxylicacid，化學(xué)結(jié)構(gòu)式為：氟哌酸為微黃色針狀晶體或結(jié)晶性粉末，mp.216~220℃，易溶于酸及堿，為溶于水。氟哌酸的制備方法很多，按不同原料及路線劃分可有十幾種。我國工業(yè)生產(chǎn)以路線一為主。近幾年來，許多新工藝在氟哌酸生產(chǎn)中獲得應(yīng)用，其中以路線二，即硼鰲合物法收率高，操作簡便，單耗低，且質(zhì)量較好。合成路線如下：路線一：路線二：三、實(shí)驗(yàn)方法（一）3，4-二氯硝基苯的制備在裝有攪拌器、回流冷凝器、溫度計(jì)、滴液漏斗的四頸瓶中，先加入硝酸51g，水浴冷卻下，滴加硫酸79g，控制滴加速度，使溫度保持在50℃以下。滴加完畢，換滴液漏斗，于40~50℃內(nèi)滴加鄰二氯苯35g，40min內(nèi)滴完，升溫至60℃，反應(yīng)2h，靜置分層，取上層油狀液體傾入5倍量水中，攪拌，固化，放置30min，過濾，水洗至pH6~7，真空干燥，稱重，計(jì)算收率。注釋：1.本反應(yīng)是用混酸硝化。硫酸可以防止副反應(yīng)的進(jìn)行，并可以增加被硝化物的溶解度；硝酸生成NO2+，是硝化劑。2.此硝化反應(yīng)需達(dá)到40℃才能反應(yīng)，低于此溫度，滴加混酸會導(dǎo)致大量混酸聚集，一旦反應(yīng)引發(fā)，聚集的混酸會使反應(yīng)溫度急劇升高，生成許多副產(chǎn)物，因此滴加混酸時(shí)應(yīng)調(diào)節(jié)滴加速度，控制反應(yīng)溫度在40~50℃。3.上述方法所得的產(chǎn)品純度已經(jīng)足夠用于下步反應(yīng)，如要得到較純的產(chǎn)品，可以采用水蒸汽蒸餾或減壓蒸餾的方法。4.3，4-二氯硝基苯的mp.39~41℃，不能用紅外燈或烘箱干燥。思考題：1.硝化試劑有許多種，請舉出其中幾種并說明其各自的特點(diǎn)。2.配制混酸是能否將濃硝酸加到濃硫酸中去？為什么？3.如何檢查反應(yīng)是否已進(jìn)行完全？（二）4-氟-3-氯-硝基苯的合成在裝有攪拌器、回流冷凝器、溫度計(jì)、氯化鈣干燥管的四頸瓶中，加入3，4-二氯硝基苯40g、無水二甲亞砜73g、無水氟化鉀23g，升溫到回流溫度194~198℃，在此溫度下快速攪拌1~1.5h，冷卻至50℃左右，加入75mL水，充分?jǐn)嚢?，倒入分液漏斗中，靜置分層，分出下層油狀物。安裝水蒸氣蒸餾裝置，進(jìn)行水蒸氣蒸餾，得淡黃色固體，過濾，水洗至中性，真空干燥，得4-氟-3-氯-硝基苯。注釋：1.該步氟化反應(yīng)為絕對無水反應(yīng)，一切儀器及藥品必須絕對無水，微量水會導(dǎo)致收率大幅下降。2.為保證反應(yīng)液的無水狀態(tài)，可在剛回流時(shí)蒸出少量二甲亞砜，將反應(yīng)液中的微量水分帶出。3.進(jìn)行水蒸氣蒸餾時(shí)，少量冷凝水就已足夠，大量冷凝水會導(dǎo)致4-氟-3-氯-硝基苯固化，堵塞冷凝管。思考題：1.請指出提高此步反應(yīng)收率的關(guān)鍵是什么。2.如果延長反應(yīng)時(shí)間會得到什么樣的結(jié)果？3.水溶液中的二甲亞砜如何回收？(三)4-氟-3-氯-苯胺的制備在裝有攪拌、回流冷凝器、溫度計(jì)的三頸瓶中投入鐵粉51.5g、水173mL、氯化鈉4.3g、濃鹽酸2mL，攪拌下于100℃活化10min，降溫至85℃，在快速攪拌下，先加入4-氟-3-氯-硝基苯15g，溫度自然升至95℃，10min后再加入4-氟-3-氯-硝基苯15g，于95℃反應(yīng)2h，然后將反應(yīng)液進(jìn)行水蒸氣蒸餾，餾出液中加入冰，使產(chǎn)品固化完全，過濾，于30℃下干燥，得4-氟-3-氯-苯胺，mp.44~47℃。注釋：1.胺的制備通常是在鹽酸或醋酸存在下用鐵粉還原硝基化合物而制得。該法原料便宜，操作簡便，收率穩(wěn)定，適于工業(yè)生產(chǎn)。2.鐵粉由于表面上有氧化鐵膜，需經(jīng)活化才能反應(yīng)，鐵粉粗細(xì)一般以60目為宜。3.由于鐵粉密度較大，攪拌速度慢則不能將鐵粉攪勻，會在燒瓶下部結(jié)塊，影響收率，因此該反應(yīng)應(yīng)劇烈攪拌。4.水蒸氣蒸餾應(yīng)控制冷凝水的流速，防止4-氟-3-氯-苯胺固化，堵塞冷凝管。5.4-氟-3-氯-苯胺的熔點(diǎn)低（40~43℃），故應(yīng)低溫干燥。思考題：1.此反應(yīng)用的鐵分為硅鐵粉，含有部分硅，如用純鐵粉效果如何？2.試舉出其他還原硝基化合物成胺的還原劑，并簡述各自特點(diǎn)。3.對于這步反應(yīng)如何檢測其反應(yīng)終點(diǎn)？4.反應(yīng)中為何分步投料？5.請?jiān)O(shè)計(jì)除水蒸氣蒸餾以外其他后處理方法，并簡述各自優(yōu)缺點(diǎn)。（四）乙氧基次甲基丙二酸二乙酯（EMME）的制備在裝有攪拌器、溫度計(jì)、滴液漏斗、蒸餾裝置的四頸瓶中，加入原甲酸三乙酯78g，ZnCl20.1g，攪拌，加熱，升溫至120℃，蒸出乙醇，降溫至70℃，于70~80℃內(nèi)滴加第二批原甲酸三乙酯20g及醋酐6g，于0.5h內(nèi)滴完，然后升溫到152~156℃，保溫反應(yīng)2h。冷卻至室溫，將反應(yīng)液傾入圓底燒瓶中，水泵減壓回收原甲酸三乙酯（bp.140℃，70℃/5333Pa）。冷到室溫，換油泵進(jìn)行減壓蒸餾，收集120~140℃/666.6Pa的餾分，得乙氧基次甲基丙二酸二乙酯。注釋：1.本反應(yīng)是一縮合反應(yīng)，ZnCl2是Lewis酸，作為催化劑。2.減壓蒸餾所需真空度要達(dá)666.6Pa以上，才可進(jìn)行蒸餾操作，真空度小，蒸餾溫度高，導(dǎo)致收率下降。3.減壓回收原甲酸三乙酯時(shí)亦可進(jìn)行常壓蒸餾，收集140~150℃的沸點(diǎn)餾分。蒸出的原甲酸三乙酯可以套用。思考題：1.減壓蒸餾的注意事項(xiàng)有哪些？不按操作規(guī)程做的后果是什么？2.本反應(yīng)所用的Lewis酸除ZnCl2外，還有那些可以替代？（五）7-氯-6-氟-1，4-二氫-4-氧喹啉-3-羧酸乙酯（環(huán)合物）的制備在裝有攪拌器、回流冷凝器、溫度計(jì)的三頸瓶中分別投入4-氟-3-氯-苯胺15g、EMME24g，快速攪拌下加熱到120℃，于120~130℃反應(yīng)2h。放冷至室溫，將回流裝置改成蒸餾裝置，加入石蠟油80mL，加熱到260~270℃，有大量乙醇生成，回收乙醇反應(yīng)30min后，冷卻到60℃以下，過濾，濾餅分別用甲苯、丙酮洗至灰白色，干燥，測熔點(diǎn)，mp.297~298℃，計(jì)算收率。注釋：1.本反應(yīng)為無水反應(yīng)，所有儀器應(yīng)干燥，嚴(yán)格按無水反應(yīng)操作進(jìn)行，否則會導(dǎo)致EMME分解。2.環(huán)合反應(yīng)溫度控制在260~270℃，為避免溫度超過270℃，可在將要達(dá)到270℃時(shí)緩慢加熱。反應(yīng)開始后，反應(yīng)液變粘稠，為避免局部過熱，應(yīng)快速攪拌。3.該環(huán)合反應(yīng)是典型的Could-Jacobs反應(yīng)，考慮苯環(huán)上的取代基的定位效應(yīng)及空間效應(yīng)，3-位氯的對位遠(yuǎn)比鄰位活潑，但也不能忽略鄰位的取代。反應(yīng)條件控制不當(dāng)，便會按下