第三章(一)細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑(全)課件

細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與疾病第三章第三章(一)細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑(全)湖南中醫(yī)藥大學(xué)葛金文主要內(nèi)容:

信號分子

受體

細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑

細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與疾病第三章(一)細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑(全)湖南中醫(yī)藥大學(xué)葛金文細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)概述

細(xì)胞通過位于其胞膜或胞內(nèi)的受體，感受胞外信息分子的刺激，經(jīng)復(fù)雜的細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)的轉(zhuǎn)換而影響其生物學(xué)功能的過程稱為細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)(cellularsignaltransduction)。

信號分子的識別與接受信號的放大與傳遞特定生理效應(yīng)的產(chǎn)生細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)具有調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、分化、代謝、適應(yīng)、防御和凋亡等作用，它們的異常與某些疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。第三章(一)細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑(全)湖南中醫(yī)藥大學(xué)葛金文細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)概述信號分子Signaltransductionsystem第三章(一)細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑(全)湖南中醫(yī)藥大學(xué)細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)概述真核細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的模式圖第三章(一)細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑(全)湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一節(jié)信號分子指由特定的信號源（如信號細(xì)胞）產(chǎn)生的，可以通過擴(kuò)散或體液轉(zhuǎn)運(yùn)等方式傳遞，作用于靶細(xì)胞并產(chǎn)生特異應(yīng)答的一類化學(xué)物質(zhì)。射線、紫外線光信號、電信號機(jī)械信號化學(xué)信號

(配體)物理信號可溶性化學(xué)分子氣味分子細(xì)胞外基質(zhì)成分與質(zhì)膜結(jié)合的分子細(xì)胞信號第三章(一)細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑(全)湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一節(jié)信號分子一、信號分子的種類與化學(xué)本質(zhì)根據(jù)信號分子的來源和作用機(jī)制而分為激素、神經(jīng)遞質(zhì)、生長因子、細(xì)胞因子和無機(jī)物五類。激素類固醇衍生物，如性激素氨基酸衍生物，如甲狀腺激素多肽和蛋白質(zhì)類，如胰島素脂肪酸衍生物，如PG神經(jīng)遞質(zhì)有機(jī)胺類，如ACh氨基酸類，如谷氨酸神經(jīng)肽類，如腦啡肽生長因子：多為多肽或蛋白質(zhì)，VEGF,etc.細(xì)胞因子：多為多肽或蛋白質(zhì),TNF,ILs,etc.無機(jī)物:無機(jī)離子（如Ca2+）、氣體（如NO）第三章(一)細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑(全)湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一節(jié)信號分子二、信號分子的傳遞方式信號傳遞方式靶細(xì)胞位置作用距離特性

1.內(nèi)分泌全身各處遠(yuǎn)作用緩慢持久，局部濃度低，與受體親和力高2.旁分泌鄰近細(xì)胞短作用快速短暫，局部濃度高3.自分泌細(xì)胞自身-作用快速短暫第三章(一)細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑(全)湖南中醫(yī)藥大學(xué)第二節(jié)受體

受體的概念

受體（receptor,R）是指存在于靶細(xì)胞膜上或細(xì)胞內(nèi)的，能特異識別與結(jié)合化學(xué)信號分子，并觸發(fā)靶細(xì)胞產(chǎn)生特異的生理效應(yīng)的一類特殊蛋白質(zhì)分子。受體大多為糖蛋白，也有脂蛋白。

配體（ligand,L）是指能與受體特異結(jié)合的生物活性分子。第三章(一)細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑(全)湖南中醫(yī)藥大學(xué)第二節(jié)受體一、受體的種類、分子結(jié)構(gòu)與功能跨膜離子通道型受體（環(huán)狀受體）G蛋白偶聯(lián)型受體（七跨膜α-螺旋型受體）催化型受體（單跨膜α-螺旋型受體）胞內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子型受體第三章(一)細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑(全)湖南中醫(yī)藥大學(xué)第二節(jié)受體一、受體的種類、分子結(jié)構(gòu)與功能（一）跨膜離子通道型受體（環(huán)狀受體）特點(diǎn)：*

受體位于細(xì)胞膜

*

由均一或非均一的亞基構(gòu)成寡聚體，且圍成一跨膜離子通道

*

配體多為神經(jīng)遞質(zhì)，通過與相應(yīng)受體結(jié)合控制通道的開或關(guān)，選擇性允許離子進(jìn)或出細(xì)胞，引起細(xì)胞內(nèi)某種離子濃度改變，從而觸發(fā)生理效應(yīng)。受體體受配體離子通道關(guān)閉離子通道開放跨膜離子通道型受體結(jié)構(gòu)示意圖第三章(一)細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑(全)第二節(jié)受體一、受體的種類、分子結(jié)構(gòu)與功能(二)G蛋白偶聯(lián)型受體（七跨膜α-螺旋型受體）組成：通常為單體或均一的亞基組成的寡聚體*不同受體其N端、C端和第三內(nèi)環(huán)區(qū)的氨基酸變化較大結(jié)構(gòu)與功能：細(xì)胞外區(qū)：配體結(jié)合區(qū)，N端位于此處跨膜區(qū)：多肽鏈在細(xì)胞內(nèi)外往返跨膜后形成7段α-螺旋，其氨基酸組成高度保守細(xì)胞內(nèi)區(qū)：C端位于此處，且與第三內(nèi)環(huán)區(qū)構(gòu)成與G蛋白偶聯(lián)的結(jié)構(gòu)域，并通過G蛋白傳遞信號NCG蛋白偶區(qū)配體結(jié)合區(qū)HG蛋白偶聯(lián)型受體結(jié)構(gòu)模式圖（七跨膜α-螺旋型受體）第三章(一)細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑(全)第二節(jié)受體一、受體的種類、分子結(jié)構(gòu)與功能(三)催化型受體（單跨膜α-螺旋型受體）組成：由均一或非均一多肽鏈構(gòu)成的單體或寡聚體結(jié)構(gòu)與功能：細(xì)胞外區(qū)：帶有受體型酪氨酸蛋白激酶（TPK）結(jié)構(gòu)域，如胰島素受體、表皮生長因子受體;或帶有與非受體型TPK作用的結(jié)構(gòu)域，如生長激素受體、干擾素受體?？缒^(qū)：每個(gè)單體或亞基只有一個(gè)跨膜螺旋結(jié)構(gòu)（故稱單跨膜α-螺旋型受體）細(xì)胞內(nèi)區(qū)：配體結(jié)合區(qū)，較大非受體型TPKIGF-1受體受體型TPKEGF受體PDGF受體FGF受體催化型受體結(jié)構(gòu)模式圖EGF：表皮生長因子PDGF：血小板衍生生長因子IGF-1：胰島素樣生長因子FGF：成纖維細(xì)胞生長因子第三章(一)細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑(全)第二節(jié)受體一、受體的種類、分子結(jié)構(gòu)與功能（四）胞內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子型受體部位：胞漿或胞核信息分子：類固醇激素、甲狀腺激素等結(jié)構(gòu)與功能：有共同特征性結(jié)構(gòu)域，即從受體的N→C分別為

高度可變區(qū)：主要與調(diào)控特異基因表達(dá)有關(guān)

核轉(zhuǎn)位及DNA結(jié)合區(qū)：與受體活化后向核內(nèi)轉(zhuǎn)移（核轉(zhuǎn)位），并與特異的DNA序列結(jié)合有關(guān)

激素結(jié)合區(qū)：不同受體其結(jié)構(gòu)有差異，使受體能選擇性與不同激素結(jié)合NH2COOH高度可變區(qū)核轉(zhuǎn)位及DNA結(jié)合區(qū)激素結(jié)合區(qū)第三章(一)細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑(全)

1.高度的親和力

2.高度的特異性

3.可逆性

4.可飽和性

5.可調(diào)節(jié)性二、受體的作用特點(diǎn)第三章(一)細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑(全)第三節(jié)細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑膜受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑胞內(nèi)受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑第三章(一)細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑(全)共同特征：

*細(xì)胞外的信息分子不進(jìn)入靶細(xì)胞

*信號分子通過與靶細(xì)胞膜表面受體的特異結(jié)合來觸發(fā)細(xì)胞內(nèi)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程

*需要第二信使第一信使：指在細(xì)胞外傳遞特異信號的信號分子。第二信使：指在細(xì)胞內(nèi)傳遞特異信號的信號分子。主要有cAMP、cGMP、Ca2+、DAG、IP3、TPK等一、膜受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑第三章(一)細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑(全)據(jù)所需的第二信使的不同可分為：

環(huán)核苷酸信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑

*cAMP信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑*cGMP信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑脂類衍生物信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑

*DAG/IP3信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑*PI3K信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑

Ca2+信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑蛋白激酶和蛋白磷酸酶信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑一、膜受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑第三章(一)細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑(全)1.cAMP信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑第二信使：cAMP

信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的級聯(lián)反應(yīng)：（一）環(huán)核苷酸信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑信號分子→受體→G蛋白→AC→cAMP→蛋白激酶A→效應(yīng)蛋白/酶→生理效應(yīng)第三章(一)細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑(全)cAMP信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的級聯(lián)反應(yīng)ACATPcAMP

信號分子A激動(dòng)型受體信號分子B抑制型受體GDP-Gs蛋白GDPGTPGTP-Gs蛋白GDP-Gi蛋白GDPGTPGTP-Gi蛋白+-+5’-AMPPDEPKA調(diào)節(jié)基因表達(dá)

調(diào)節(jié)物質(zhì)代謝

調(diào)節(jié)骨架蛋白

調(diào)節(jié)離子通透

第三章(一)細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑(全)（1）G蛋白①定義：G蛋白（鳥苷酸結(jié)合蛋白）是一類和GTP或GDP

結(jié)合的，位于靶細(xì)胞膜胞液面或胞漿中的特殊信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白。②分類：按分子結(jié)構(gòu)不同G蛋白可分為2大類：異三聚體G蛋白：由α、β、γ三種不同亞基構(gòu)成許多種小分子G蛋白：由1條多肽鏈構(gòu)成，至少有50種

常見的G蛋白功能

激動(dòng)型G蛋白（Gs）激活腺苷酸環(huán)化酶抑制型G蛋白（Gi）抑制腺苷酸環(huán)化酶磷脂酶C型G蛋白（Gp）激活磷脂酰肌醇特異的磷脂酶C第三章(一)細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑(全)③構(gòu)象：G蛋白有2種構(gòu)象：活化型與非活化型④激活：信號分子作用于G蛋白偶聯(lián)型受體后，受體變構(gòu)，其G蛋白偶聯(lián)結(jié)構(gòu)域與細(xì)胞膜上的G蛋白相互作用，使α亞基與βγ亞基解離，且α亞基發(fā)生鳥苷酸交換與1分子GTP結(jié)合而被激活。GDP-αβγGTP-α+βγ非活化型活化型GTPGDPH2OPi第三章(一)細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑(全)分布：腺苷酸環(huán)化酶（AC）分布于除成熟紅細(xì)胞以外的幾乎所有組織細(xì)胞膜或胞液分類：按其亞細(xì)胞定位不同，其同工酶可分為膜結(jié)合性和可溶性兩大類。作用：催化胞液中的ATP生成cAMP

(2)AC與cAMP①AC:cAMPATP5’-AMPACppiMg2+PDEMg2+H2O第三章(一)細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑(全)②cAMP:濃度：cAMP的濃度受控于AC與磷酸二酯酶（PDE）作用：激活依賴cAMP的酶或蛋白質(zhì)

胞液中的蛋白激酶A(PKA)Rap1GEF（Rap1的鳥苷酸交換因子）如cAMP可激活(2)AC與cAMP第三章(一)細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑(全)①結(jié)構(gòu)：PKA是種變構(gòu)酶，由2個(gè)催化亞基（C）和2個(gè)調(diào)節(jié)亞基（R）構(gòu)成的四聚體（C2R2），每個(gè)調(diào)節(jié)亞基上有2個(gè)cAMP結(jié)合位點(diǎn)。②激活：(3)PKACRCR4cAMPCC+RRcAMPcAMPcAMPcAMP無活性活性第三章(一)細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑(全)③PKA作用：

催化特異底物蛋白/酶的絲氨酸或蘇氨酸殘基磷酸化修飾并導(dǎo)致其活性改變，從而產(chǎn)生了：調(diào)節(jié)物質(zhì)代謝調(diào)節(jié)基因表達(dá)調(diào)節(jié)離子通透性調(diào)節(jié)細(xì)胞骨架蛋白功能特定生理效應(yīng)(3)PKA第三章(一)細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑(全)

腎上腺素對肝細(xì)胞葡萄糖調(diào)節(jié)作用的cAMP信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路第三章(一)細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑(全)信號分子→受體/GC→cGMP→蛋白激酶G→效應(yīng)蛋白/酶→生理效應(yīng)

信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的級聯(lián)反應(yīng)：2.cGMP信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑

鳥苷酸環(huán)化酶（GC）作用：催化GTP轉(zhuǎn)變?yōu)閏GMP

類型膜結(jié)合型GC：主要分布于心血管組織、小腸、精子和視網(wǎng)膜桿狀細(xì)胞，其信息分子為心房肽、腦鈉肽、C類鈉肽等可溶性GC：主要分布于腦、肝、腎、肺等，其信息分子為NO第三章(一)細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑(全)

蛋白激酶G（PKG）

激活物：cGMP

作用：催化多種底物蛋白或酶的絲氨酸/蘇氨酸殘基磷酸化修飾，使其功能或活性改變，產(chǎn)生生理效應(yīng)2.cGMP信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑第三章(一)細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑(全)第二信使：脂類衍生物：DAG、IP3、PI-3,4-P2、PI-3,4,5-P3等信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑：

1.DAG/IP3信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑

2.PI3K信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑（二）脂類衍生物信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑第三章(一)細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑(全)第二信使：DAG、IP3信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑：

1.DAG/IP3信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑信號分子→受體→Gp蛋白或TPK→PI-PLC→DAG/IP3→PKC→效應(yīng)蛋白/酶→生理效應(yīng)磷脂酶C（PLC）信號通路，即PLC-DAG-PKC信號通路和PLC-IP3-Ca2+信號通路第三章(一)細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑(全)PI-PLC部位：胞液

Gp→PI-PLCβ

受體型或非受體型TPK→PI-PLCγCa2+→PI-PLCδ作用：PI-PLCPIP2DAG+IP3激活：1.DAG/IP3信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑蛋白激酶C（PKC）內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上IP3受體（門控的鈣通道）鈣離子釋放第三章(一)細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑(全)分布：廣泛，位于哺乳動(dòng)物細(xì)胞液中種類：已發(fā)現(xiàn)的多達(dá)12種同工酶，按結(jié)構(gòu)和對激活劑依賴的不同可分三組亞型。第一組：經(jīng)典PKC，受DAG和Ca2+激活第二組：新PKC，僅需DAG激活第三組：非典型PKC，需IP3激活作用：催化幾十種效應(yīng)蛋白/酶的磷酸化修飾，而產(chǎn)生效應(yīng).PKC均需PS參與激活：第三章(一)細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑(全)第二信使：PI-3,4-P2、PI-3,4,5-P3轉(zhuǎn)導(dǎo)信號的級聯(lián)反應(yīng)：2.PI3K信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑信號分子（如胰島素）→膜受體→Gp蛋白或TPK→PI3K→PI-3,4-P2（PI-3,4,5-P3）→PDK1/2→PKB→激活糖原合成酶激酶-3（GSK-3）→促進(jìn)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)子（GLUT4）的膜轉(zhuǎn)位

PKB的作用底物：

已肯定的有糖原合酶、細(xì)胞凋亡蛋白等，還與葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn)、細(xì)胞增殖分化、細(xì)胞周期調(diào)節(jié)有關(guān)。第三章(一)細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑(全)1.第二信使：Ca2+2.級聯(lián)反應(yīng)：（三）Ca2+信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑電信號或化學(xué)信號→鈣通道→胞液Ca2+→CaM→

CaM

-PK→效應(yīng)蛋白/酶→生理效應(yīng)胞液Ca2+升高的途徑：經(jīng)電壓門控鈣通道與離子通道型受體實(shí)現(xiàn)。經(jīng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)/肌漿網(wǎng)膜上的IP3R和RyR實(shí)現(xiàn)胞液Ca2+降低：鈣泵胞外鈣內(nèi)流：儲(chǔ)鈣釋放：第三章(一)細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑(全)如PKC、PI-PLCδ、PLA2

生理效應(yīng)3.鈣結(jié)合蛋白

鈣調(diào)節(jié)酶：無酶活性的鈣受體蛋白:如鈣調(diào)蛋白（CaM）、

肌鈣蛋白C等

直接作用：直接激活靶酶或靶蛋白質(zhì)間接作用：激活CaM-PK，使效應(yīng)蛋白

磷酸化修飾CaM：（三）Ca2+信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑第三章(一)細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑(全)(四)蛋白激酶和蛋白磷酸酶信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑在細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)中，數(shù)量最多的是蛋白激酶和磷酸酶，由蛋白激酶和磷酸酶參與的蛋白質(zhì)的可逆磷酸化是細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和靶蛋白功能調(diào)節(jié)的主要方式。第三章(一)細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑(全)(四)蛋白激酶和蛋白磷酸酶信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑1、蛋白激酶受體型和非受體型①絲/蘇氨酸蛋白激酶（PSTK）（proteinserine/threoninekinase）②酪氨酸蛋白激酶（PTK）（proteintyrosinekinase）底物蛋白絲氨酸（Ser）/蘇氨酸（Thr）殘基磷酸化酪氨酸（Thr）殘基磷酸化（1）受體型PTK主要為生長因子受體（2）受體型PSTK為轉(zhuǎn)化生長因子β（TGFβ）受體家族成員第三章(一)細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑(全)(四)蛋白激酶和蛋白磷酸酶信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑（3）非受體型PSTK:

包括多種信使依賴性蛋白激酶

依賴cAMP的PKA

依賴cGMP的PKG

依賴Ca2+和磷脂的蛋白激酶C（PKC）家族、PKBCa2+/CaM調(diào)節(jié)的鈣調(diào)素激酶（CaMK）

G蛋白耦聯(lián)受體激酶（GRK）核糖體S6激酶（S6K）細(xì)胞周期蛋白依賴的蛋白激酶（CDK）分裂原激活的蛋白激酶（mitogen-activatedproteinkinase，MAPK）第三章(一)細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑(全)(四)蛋白激酶和蛋白磷酸酶信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑MAPK家族是非常保守的絲/蘇氨酸蛋白激酶，迄今已證明該家族有4個(gè)成員：ERK1,2、JNK/SAPK、P38MAPK、ERK5/BMK1

①細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶（extraceller-signalregulatedkinase1,2,ERK1,2）②c-junN端激酶（c-junNterminalkinase,JNK）/應(yīng)激激活的蛋白激酶（stressactivatedproteinkinase,SAPK）

③

P38MAPK

④ERK5/BMK1（bigmitogen-activatedproteinkinase）第三章(一)細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑(全)（四）蛋白激酶和蛋白磷酸酶信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑

ERK1,2共同結(jié)構(gòu)特征是其催化區(qū)中同源的第八亞區(qū)中存

JNK/SAPK在三肽基序（TEY、TPY、TGY），上游酶使三

P38MAPK基序中蘇氨酸（T）和酪氨酸（Y）磷酸化從而導(dǎo)

ERK5/BMK1致它們激活該家族酶的激活機(jī)制相似，都通過磷酸化的三級酶促級聯(lián)反應(yīng)MAPKKK→MAPKK/MKK→MAPK第三章(一)細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑(全)（四）蛋白激酶和蛋白磷酸酶信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑多種應(yīng)激原促炎細(xì)胞因子JNK/SAPK通路和P38MAPK通路炎癥介質(zhì)分裂原ERK通路（如生長因子）如生長因子與受體結(jié)合后，能激活小G蛋白Ras,進(jìn)而激活Raf-MEK-ERK通路第三章(一)細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑(全)RTK激活Ras-Raf-MEK-ERK通路RTKGTPGDP細(xì)胞膜GDPRasRasGDPShcGrb2Sos細(xì)胞外信號C-Raf1/B-RafMEKERK基因表達(dá)細(xì)胞增殖細(xì)胞核PP2APP2A第三章(一)細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑(全)（四）蛋白激酶和蛋白磷酸酶信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑（4）非受體型PTK目前已知至少11個(gè)家族的PTK，如Src家族、Syk/ZAP-70家族、Csk家族、Bruton家族、JAK家族及FAK等。它們介導(dǎo)多種生長因子受體、細(xì)胞因子受體、淋巴細(xì)胞抗原受體以及黏附分子整合素的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。非受體型PTK除具有PTK區(qū)、與酶定位和酶的活性調(diào)節(jié)有關(guān)的區(qū)域外，還有與該家族其他成員或其他信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白相互作用的區(qū)域，如Src癌基因家族同源區(qū)-2（SH2）、SH3區(qū)和PH區(qū)等。第三章(一)細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑(全)(四)蛋白激酶和蛋白磷酸酶信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑2、蛋白磷酸酶

蛋白磷酸酶按照不同的分類依據(jù)有不同的分類方式。根據(jù)底物的特異性不同可以分為三類，包括：

磷酸化的Ser/Thr蛋白磷酸酶(PSTP)

磷酸化的Tyr蛋白磷酸酶(PTP)

磷酸化的雙特異性蛋白磷酸酶根據(jù)氨基酸序列的同源性、結(jié)構(gòu)特征和催化機(jī)制的不同可以將其分為:PPP基因家族、PPM基因家族、PTPs基因家族。其中PPP和PPM基因家族又屬于Ser/Thr蛋白磷酸酶；而PTPs基因家族大部分屬于Tyr蛋白磷酸酶，其中有一個(gè)亞家族所編碼的蛋白磷酸酶則又具有雙特異性蛋白磷酸酶功能.

第三章(一)細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑(全)(四)蛋白激酶和蛋白磷酸酶信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑2、蛋白磷酸酶PP1,PP2A,PP2B都屬于蛋白磷酸酶PPP家族,以后又陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了PP4,PP5,PP6和PP7,它們都是體內(nèi)重要的Ser/Thr蛋白磷酸酶組成成分,它們在體內(nèi)調(diào)控多種生命過程,包括肌肉收縮、細(xì)胞周期、細(xì)胞生長等過程。第三章(一)細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑(全)

共同特征：

*第二信使：TPK（受體型的和非受體型的）

*作用：使效應(yīng)蛋白/酶的酪氨酸殘基磷酸化，主要介導(dǎo)了細(xì)胞生長、增殖與分化信號的傳遞。

*主要途徑：絲裂原激活的蛋白激酶途徑（MAPK）、

Jak-STAT途徑等。(四)蛋白激酶和蛋白磷酸酶信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑第三章(一)細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑(全)二、胞內(nèi)受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑

脂溶性化學(xué)信號(如類固醇激素、甲狀腺素、前列腺素、維生素A及其衍生物和維生素D及其衍生物等)的受體位于細(xì)胞漿或細(xì)胞核內(nèi)。激素進(jìn)入細(xì)胞后，有些可與其胞核內(nèi)的受體相結(jié)合形成激素-受體復(fù)合物,有些則先與其在胞漿內(nèi)的受體結(jié)合,然后以激素-受體復(fù)合物的形式進(jìn)入核內(nèi)。第三章(一)細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑(全)信號分子：類固醇激素、甲狀腺激素、1,25-(OH)2D3及視黃酸等受體分布：胞液或/和胞核級聯(lián)反應(yīng)：

二、胞內(nèi)受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑信號分子→胞內(nèi)受體→激素反應(yīng)元件（HRE）→調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄→生理效應(yīng)第三章(一)細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑(全)二、胞內(nèi)受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑這些受體均屬于轉(zhuǎn)錄因子，并具有鋅指結(jié)構(gòu)作為其DNA結(jié)合區(qū)。在沒有激素作用時(shí)，受體與熱休克蛋白（Heatshockproteins,Hsps）形成復(fù)合物，因此阻止了受體向細(xì)胞核的移動(dòng)及其與DNA的結(jié)合。當(dāng)激素與受體結(jié)合后，受體構(gòu)象發(fā)生變化，導(dǎo)致熱休克蛋白與其解聚，暴露出受體核內(nèi)轉(zhuǎn)移部位及DNA結(jié)合部位，從而激素受體復(fù)合物向內(nèi)轉(zhuǎn)移，并結(jié)合于DNA上特異基因鄰近的激素反應(yīng)元件(hormoneresponseelement,HRE)上。第三章(一)細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑(全)二、胞內(nèi)受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑類固醇激素及其受體的作用機(jī)理示意圖第三章(一)細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑(全)二、胞內(nèi)受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑NO是另一種可進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)部的信號分子，能快速透過細(xì)胞膜，作用于鄰近細(xì)胞。R．Furchgott等三位美國科學(xué)家因發(fā)現(xiàn)NO作為信號分子而獲得1998年諾貝爾醫(yī)學(xué)與生理學(xué)獎(jiǎng)。血管內(nèi)皮細(xì)胞和神經(jīng)細(xì)胞是NO的生成細(xì)胞，NO的生成由一氧化氮合酶（NOS）催化，以L精氨酸為底物，以還原型輔酶Ⅱ（NADPH）作為電子供體，生成NO和L瓜氨酸。NO沒有專門的儲(chǔ)存及釋放調(diào)節(jié)機(jī)制，靶細(xì)胞上NO的多少直接與NO的合成有關(guān)。第三章(一)細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑(全)二、胞內(nèi)受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑

VEC接受Ach，引起胞內(nèi)Ca2+濃度升高，激活一氧化氮合酶，細(xì)胞釋放NO，NO擴(kuò)散進(jìn)入平滑肌細(xì)胞，與胞質(zhì)鳥苷酸環(huán)化酶（GC）活性中心的Fe2＋結(jié)合，改變酶的構(gòu)象，導(dǎo)致酶活性的增強(qiáng)和cGMP合成增多。

cGMP可降低血管平滑肌中的Ca2+離子濃度。引起血管平滑肌的舒張，血管擴(kuò)張、血流通暢。硝酸甘油治療心絞痛具有百年的歷史，其作用機(jī)理是在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為NO，可舒張血管，減輕心臟負(fù)荷和心肌的需氧量。第三章(一)細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑(全)二、胞內(nèi)受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑不同的激素－受體復(fù)合物結(jié)合于不同的激素反應(yīng)元件。結(jié)合于激素反應(yīng)元件的激素－受體復(fù)合物再與位于啟動(dòng)子區(qū)域的基本錄因子及其它的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)分子作用，從而開放或關(guān)閉其下游基因。激素反應(yīng)元件(HRE)激素DNA序列（雙股）糖皮質(zhì)激素5′AGAACA×××TGTTCT3′3′TCTTGT×××ACAAGA5′雌激素5′AGGTCA×××TGACCT3′3′TCCAGT×××ACTGGA5′甲狀腺素5′AGGTCATGACCT3′3′TCCAGTACTGGA5第三章(一)細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑(全)R胞內(nèi)受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑示意圖HHmRNAmRNAPr生理效應(yīng)HH第三章(一)細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑(全)二、胞內(nèi)受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑過氧化體增殖劑激活的受體(PPARs)peroxisomeproliferator-activatedreceptors

PPARs是1990年發(fā)現(xiàn)的核激素受體家族的一個(gè)新成員。其三種亞型a、b、r具有配體特異性和組織分布的特異性。

PPARs在控制炎癥反應(yīng)、脂質(zhì)代謝、細(xì)胞增生和分化等方面發(fā)揮重要作用.第三章(一)細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑(全)第四節(jié)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常發(fā)生的環(huán)節(jié)和機(jī)制

可以發(fā)生在配體、受體及受體后信號通路的任何一個(gè)環(huán)節(jié)，從而造成與這種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)相關(guān)的細(xì)胞代謝和功能障礙，并由此引起疾病。理化因素、生物學(xué)因素、遺傳因素等都可以導(dǎo)致信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的異常。信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常發(fā)生的環(huán)節(jié)第三章(一)細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑(全)配體產(chǎn)生減少或配體的拮抗因素過多

不能充分激活相應(yīng)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，影響細(xì)胞的功能。如胰島素分泌不足或產(chǎn)生抗胰島素抗體會(huì)導(dǎo)致糖尿病。配體產(chǎn)生過多

使受體和信號通路過度激活,導(dǎo)致細(xì)胞功能和代謝紊亂。如：促甲狀腺激素↑→甲亢。谷氨酸↑→NMDA過度激活→Ca內(nèi)流↑→興奮性毒性病理情況的神經(jīng)內(nèi)分泌改變,造成信號轉(zhuǎn)導(dǎo)改變。配體產(chǎn)生異常還能使信號轉(zhuǎn)導(dǎo)繼發(fā)性改變。第四節(jié)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常發(fā)生的環(huán)節(jié)和機(jī)制一、細(xì)胞外信號發(fā)放異常(一)體內(nèi)神經(jīng)和體液因子分泌異常增多或減少第三章(一)細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑(全)Toll樣受體(Tolllikereceptor,TLR)LPS受體(TLR4+CD14+MD-2復(fù)合物)激活轉(zhuǎn)錄因子NF-κB→調(diào)節(jié)基因表達(dá)，參與炎癥反應(yīng)激活多種磷脂酶信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路→產(chǎn)生脂質(zhì)炎癥介質(zhì)激活JNK和P38MAPK→基因表達(dá)→炎癥細(xì)胞因子(二)病理性或損傷性刺激一、細(xì)胞外信號發(fā)放異常1.病原體及其產(chǎn)物的刺激免疫反應(yīng)炎癥反應(yīng)病原體及其產(chǎn)物病原體受體激活信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路第三章(一)細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑(全)IL-2,6,8TNFαIFN-βGM-CSF第三章(一)細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑(全)2.導(dǎo)致細(xì)胞損傷的理化刺激

DNA損傷刺激,如紫外線、離子射線、活性氧;DNA非損傷性刺激，如缺氧、創(chuàng)傷、營養(yǎng)剝奪、滲透壓改變等也可損傷細(xì)胞。細(xì)胞通過不同方式識別這些刺激信號，誘發(fā)細(xì)胞內(nèi)多種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。如多種應(yīng)激原能激活JNK和P38MAPK通路，導(dǎo)致基因表達(dá)和特定蛋白質(zhì)數(shù)量和功能改變，對細(xì)胞產(chǎn)生保護(hù)作用。但應(yīng)激原過強(qiáng)，可損傷細(xì)胞，誘導(dǎo)凋亡或壞死。(二)病理性或損傷性刺激一、細(xì)胞外信號發(fā)放異常第三章(一)細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑(全)原因:基因突變、免疫學(xué)因素、繼發(fā)性改變(一)受體異常

基因突變受體功能異常受體數(shù)量改變失活性突變激活性突變與配體結(jié)合功能受體激酶的活性核受體轉(zhuǎn)錄功能↓或↑功能↓功能↑第四節(jié)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常發(fā)生的環(huán)節(jié)和機(jī)制二、受體或受體后信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常第三章(一)細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑(全)(1)受體缺陷導(dǎo)致的疾病受體數(shù)量減少或功能喪失,靶細(xì)胞對配體不敏感激素抵抗征:患者體內(nèi)相應(yīng)激素水平并無明顯降低,但表現(xiàn)出該激素減少的癥狀和體征。家族性腎性尿崩癥:腎小管上皮細(xì)胞膜上的V2R減少或功能缺陷所致。雄激素抵抗癥：AR減少和失活性突變所致。表現(xiàn)為男性假兩性畸形或特發(fā)性無精癥和少精癥。(一)受體異常1.遺傳性受體病第三章(一)細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑(全)家族性腎性尿崩癥×第三章(一)細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑(全)(2)受體過度激活導(dǎo)致的疾病某些受體過度表達(dá)或受體功能獲得性突變，使細(xì)胞內(nèi)特定信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路過度激活。功能獲得性突變：基因突變使受體成為異常的不受控制的激活狀態(tài),又稱為組成型激活突變。如TSHR受體激活型突變導(dǎo)致的甲亢

(一)受體異常1.遺傳性受體病第三章(一)細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑(全)Plummer病、常染色體遺傳的甲亢、先天性甲亢發(fā)現(xiàn)TSHR激活型突變第三章(一)細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑(全)(一)受體異常2.自身免疫性受體病

體內(nèi)產(chǎn)生了針對自身受體的抗體所致受體抗體的產(chǎn)生機(jī)制:尚未闡明抗受體抗體的類型：

(1)阻斷型抗體：與受體結(jié)合后可阻斷受體與配體結(jié)合，從而阻斷受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路和效應(yīng)，導(dǎo)致靶細(xì)胞的功能低下。

(2)刺激型抗體：可模擬信號分子或配體的作用，激活特定的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，使靶細(xì)胞的功能亢進(jìn)。第三章(一)細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑(全)自身免疫性甲狀腺病發(fā)病機(jī)制第三章(一)細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑(全)重癥肌無力的發(fā)病機(jī)制抗n-Ach受體抗體阻斷Ach與受體的結(jié)合第三章(一)細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑(全)(一)受體異常3.繼發(fā)性性受體病當(dāng)體內(nèi)配體濃度發(fā)生明顯而持續(xù)性變化時(shí)，可以改變自身受體或其它受體的數(shù)量和親和力。受體數(shù)量減少稱向下調(diào)節(jié)

(down-regulation)受體數(shù)量增多稱向上調(diào)節(jié)(up-regulation)

。配體對受體的調(diào)節(jié)，具有配體濃度和時(shí)間依賴性以及可逆性。已知多種與配體結(jié)合的膜受體會(huì)被細(xì)胞內(nèi)化或內(nèi)吞,內(nèi)吞的受體部分被降解,剩余受體再循環(huán)。第三章(一)細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑(全)第三章(一)細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑(全)(一)受體異常3.繼發(fā)性性受體病因此，在高濃度激動(dòng)劑長時(shí)間作用下，膜受體內(nèi)吞降解可導(dǎo)致受體數(shù)量減少，使靶細(xì)胞對激動(dòng)劑的敏感性降低。靶細(xì)胞對配體反應(yīng)性改變會(huì)影響細(xì)胞的代謝和功能，并可導(dǎo)致疾病的發(fā)生或促進(jìn)疾病發(fā)展。如心衰時(shí)β受體下調(diào)能促進(jìn)心力衰竭的發(fā)展受體的調(diào)節(jié)性變化還與機(jī)體對藥物敏感性有關(guān)第三章(一)細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑(全)二、受體或受體后信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常(二)受體后的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路成分異常

基因突變所致——見于遺傳病或腫瘤配體異常或病理性刺激:如霍亂第三章(一)細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑(全)第五節(jié)與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常有關(guān)的疾病舉例

胰島素抵抗性糖尿病腫瘤心肌肥厚和心衰

第三章(一)細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑(全)(一)胰島素抵抗性糖尿病第五節(jié)與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常有關(guān)的疾病舉例糖尿?、裥廷蛐鸵葝u素降低所致(胰島素依賴性糖尿病)靶細(xì)胞對胰島素不敏感(胰島素抵抗性糖尿病)胰島素受體、受體后信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路、靶蛋白改變所致第三章(一)細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑(全)第三章(一)細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑(全)包括Leprechaunism綜合征、Rabson-Mendenhall綜合征和A型胰島素抵抗癥。臨床特征:有家族史，高血糖和高胰島素血癥,黑色棘皮及多毛癥,面容丑陋。發(fā)病機(jī)制:IR基因突變→IR異?！屑?xì)胞對胰島素反應(yīng)喪失

(一)胰島素抵抗性糖尿病1.遺傳性胰島素抵抗糖尿病異質(zhì)性,點(diǎn)突變?yōu)橹魅笔Щ驕p少與胰島素親和力降低PTK活性減低第三章(一)細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑(全)臨床特征:多為女性，亦有黑皮及多毛癥,合并有其他自身免疫病,如SLE。發(fā)病機(jī)制:

阻斷型抗IR抗體→阻斷胰島素與受體結(jié)合及效應(yīng)(一)胰島素抵抗性糖尿病2.自身免疫性胰島素抵抗糖尿病第三章(一)細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑(全)發(fā)病機(jī)制:已證明：胰島素水平持續(xù)升高可下調(diào)胰島素受體，導(dǎo)致靶細(xì)胞對胰島素的反應(yīng)降低。肥胖?jǐn)z食過多→餐后血糖↑↑→胰島素↑→IR下調(diào)→靶細(xì)胞對胰島素敏感性降低。高葡萄糖的毒性作用→IR的PTK活性降低。(一)胰島素抵抗性糖尿病3.繼發(fā)性胰島素抵抗第三章(一)細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑(全)特征:高增殖、低分化和轉(zhuǎn)移性信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的改變是多成分、多環(huán)節(jié)早期主要是與增殖、分化、凋亡有關(guān)的基因發(fā)生改變，使細(xì)胞出現(xiàn)高增殖、低分化、凋亡減弱等特征。晚期則主要是控制細(xì)胞粘附和運(yùn)動(dòng)的基因發(fā)生變化，使腫瘤獲得了轉(zhuǎn)移性。第五節(jié)與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常有關(guān)的疾病舉例二、腫瘤第三章(一)細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑(全)已證明多種腫瘤細(xì)胞能分泌生長因子，如:轉(zhuǎn)化生長因子α(TGFα)血小板衍生性生長因子(PDGF)成纖維細(xì)胞生長因子(FGF)腫瘤細(xì)胞通常具有生長因子的受體,通過自分泌機(jī)制導(dǎo)致自身的增殖。二、腫瘤(一)促細(xì)胞增殖的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)加強(qiáng)1.促細(xì)胞增殖因子產(chǎn)生增多第三章(一)細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑(全)如EGFR、NGFR、FGFR、VEGF、PDGFR等。表達(dá)量與腫瘤的生長速度密切相關(guān)促細(xì)胞增殖的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路(一)促細(xì)胞增殖的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)加強(qiáng)2.受體改變(1)

某些生長因子受體表達(dá)異常增多：第三章(一)細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑(全)(一)促細(xì)胞增殖的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)加強(qiáng)2.受體改變(2)

突變使受體組成型激活已證實(shí)多種腫瘤中有RTK的組成型激活突變?nèi)缭诜伟⑷橄侔⒙殉舶┲邪l(fā)現(xiàn)一種缺失N端配體結(jié)合區(qū)的頭部截短的EGFR這種受體處于配體非依賴性的持續(xù)激活狀態(tài),能持