常見分子靶向藥物治療

腫瘤的分子靶向治療樓海舟浙江大學(xué)附屬邵逸夫醫(yī)院腫瘤內(nèi)科編輯ppt一，分子靶向藥物與腫瘤相關(guān)概論：編輯ppt靶向藥物的優(yōu)點對腫瘤細(xì)胞的選擇性殺傷作用具有更高的療效對腫瘤相關(guān)分子靶點的特異性作用對耐藥性細(xì)胞的殺傷作用編輯ppt傳統(tǒng)化療的缺點對腫瘤細(xì)胞的非特異性殺傷腫瘤細(xì)胞的耐藥療效提高不明顯對某些類型腫瘤的治療力不從心毒副反響明顯編輯ppt靶向藥物與化療藥物的協(xié)同作用以化療的非選擇性殺傷作用來殺滅缺乏特異靶點的腫瘤細(xì)胞殺滅對化療藥物不敏感或耐藥的細(xì)胞去除微小殘留病編輯ppt從分子水平對疾病的重新認(rèn)識不斷提高的診斷技術(shù)和不斷積累的臨床實踐將來的腫瘤治療模式：以分子生物學(xué)診斷為根底的綜合性靶向治療對疾病的進(jìn)一步認(rèn)識:分子生物學(xué)的創(chuàng)立引起腫瘤治療模式的變化腫瘤部位〔實體〕腫瘤組織分子生物學(xué)腫瘤的基因類型編輯pptTARGETSANDINHIBITORS編輯pptHERtyrosine-

kinaseinhibitorsTargetingDysregulatedPathways

WithNovelAgentsApoptosisRassignalingVEGFsignallingHERsignalingTPApoptoticagentsFarnesyl-transferaseinhibitors

Anti-HER1/2MAbs

Tumor-activated

chemotherapy

Anti-VEGFMAbsVEGF-Rtyrosinekinaseinhibitors編輯pptTheAngiogenesisHypothesis1-2mmAngiogenicSwitchSmalltumorNonvascular“Dormant〞LargertumorVascular

Metastaticpotential編輯pptTumorCellSolubleFactorsVEGFPDGFFGFEtc.GrowthFactorsEGFCOX2Etc.HIF1aRECMIntegrinsMMPsRegulationofAngiogenesis

編輯pptAdaptedfromPoonRT,etal.JClinOncol2001;19:1207–25新生血管生成在腫瘤開展過程的不同階段所扮演的角色惡變前期惡性腫瘤腫瘤生長血管侵襲微轉(zhuǎn)移處于休眠狀態(tài)明顯的轉(zhuǎn)移(腫瘤無血管)(血管新生開始)(腫瘤形成血管)(腫瘤細(xì)胞進(jìn)入血管內(nèi))(遠(yuǎn)道種植)(再次形成新生血管)新生血管生成參與腫瘤形成生長轉(zhuǎn)移的全程編輯pptTumourangiogenesisTumour4.Appearance

ofnew

tumour

vasculature1.Secretionofangiogenicfactors3.Endothelial

cellproliferation

andmigration2.Proteolyticdestructionof

extracellularmatrixSproutingcapillary編輯ppt各種靶向治療藥物在中國的上市時間20002001200220032004200520062007美羅華

MabThera

希羅達(dá)

Xeloda

赫賽汀

Herceptin

格列衛(wèi)

Glivec

易瑞沙

Iressa

特羅凱

Tarceva

愛必妥

Erbitux

恩度EndostatinAvastin編輯pptMolecular-targetedagentsunder

investigationinlungcancerPhaseIPhaseIIPhaseIIIApprovedGefitinibTarcevaAZD2171BortezomibVandetanibMotesanibSorafenibAvastinMatuzumabCetuximabBexaroteneImatinibAZD6244TipifarnibTalabostatPF-3512676CelecoxibSunitinibAS1404VEGF

TRAPLapatinibRAD001CP-751871ABT-751VatalanibPanitumumabAngiogenesisinhibitorsEGFR/HERinhibitorsOthermolecular-targetedtherapiesHKI-272編輯ppt腫瘤治療中新的細(xì)胞/分子靶向及藥物TP(胸腺嘧啶核苷磷酸化酶)激活希羅達(dá)

(Xeloda

,Capecitabine)抗血管生成抑制劑endostatin，沙利度胺抗血管生成RNA構(gòu)成酶(Angiozyme?)抗體：bevacizumab(Avastin

)，IMC-1121bVEGF酪氨酸激酶抑制劑：vatalanib,，ZD6474，CP-547，632，SU6668，SU011248EGFR抑制劑抗體：cetuximab(Erbitux

)，ABX-EGF酪氨酸激酶抑制劑：geftinib(Iressa?)，erlotinib(Tarceva

)，EKB-569，PD169414法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑L-778，123，R115777Anti-HER2/neu赫賽汀

(Herceptin

)基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑蛋白酶體抑制劑

Bortezomib(Velcade

)Anti-CD20美羅華

(Rituxan?)PDGF-R抑制劑格列衛(wèi)?(Glivec?)SRC激酶抑制劑Aurora激酶抑制劑MEK(信號傳導(dǎo))抑制劑CI-1040編輯ppt靶向藥物的分類1、抗體免疫偶聯(lián)物由抗體和特異的效應(yīng)分子連接形成作用靶點

分化抗原癌胚胎性抗原偶聯(lián)物的種類化療藥物放射性核素毒素編輯ppt單克隆抗體及其偶聯(lián)技術(shù)以單抗介導(dǎo)的靶向性抗腫瘤藥物正成為腫瘤生物治療產(chǎn)業(yè)化開發(fā)的熱點。1997年美國上市的利妥昔單抗〔rituximab〕為重組嵌合抗CD20單克隆抗體，用于治療淋巴瘤，標(biāo)志著單抗已進(jìn)入臨床應(yīng)用階段。編輯ppt

編輯ppt單克隆抗體的性質(zhì)鼠源性抗體：應(yīng)用于人體后會產(chǎn)生強(qiáng)烈的HAMA反響，限制了鼠源抗體的臨床應(yīng)用嵌合抗體：為鼠源抗體的可變區(qū)與人源抗體恒定區(qū)融合構(gòu)成，完全保存了鼠源抗體的親和力，同時去除了產(chǎn)生免疫原性的主要片段Fc，并增強(qiáng)了抗體Fc段的效應(yīng)功能。人源化抗體:利用點突變技術(shù)將鼠源抗體中決定抗體特異性的高變區(qū)或互補(bǔ)決定簇區(qū)移入人源抗體的框架區(qū)，構(gòu)建成人源化抗體全人源抗體：利用人源抗體庫、轉(zhuǎn)基因鼠及利用抗體工程技術(shù)去除導(dǎo)致T細(xì)胞反響的肽段等技術(shù)制備的全人抗體，100%為人源序列編輯ppt單克隆抗體的性質(zhì)鼠嵌合性人源性全人源%鼠蛋白100%25%<5%0%HAMA誘導(dǎo)+++++-半衰期shortlonglonglongADCC有效性++

+++

+++ND鼠源性單抗“momab〞人源性單抗“zumab〞BevacizumabTrastuzumabNimotuzumab人鼠嵌合單抗“ximab〞Cetuximab全人源單抗“tumumab〞Panitumumab(Vectibix)EGFRIgG2單抗編輯ppt靶向藥物的分類2、封閉類抗體藥物作用機(jī)理應(yīng)用抗體特異的封閉在腫瘤發(fā)生過程中起重要作用的蛋白使腫瘤細(xì)胞凋亡或生長抑制作用靶點

可溶性蛋白膜蛋白可溶性因子功能性蛋白代表性藥物：AVASTIN；愛必妥編輯ppt靶向藥物的分類3、作用于信號傳導(dǎo)類藥物作用機(jī)理通過阻斷腫瘤細(xì)胞內(nèi)與腫瘤發(fā)生有關(guān)的信號傳導(dǎo)途徑，抑制腫瘤細(xì)胞的生長作用靶點蛋白酪氨酸激酶蛋白激酶C

絲裂原活化蛋白激酶核轉(zhuǎn)錄因子NF-κB代表藥物：格列衛(wèi)，吉菲替尼；厄羅替尼；范德他尼。編輯ppt靶向藥物的分類4、效應(yīng)子殺傷類藥物作用機(jī)理這類藥物含有抗體的Fc片斷，在與腫瘤細(xì)胞特異結(jié)合后，由Fc介導(dǎo)CDC、ADCC作用以及巨噬細(xì)胞吞噬作用作用靶點細(xì)胞外表的分化抗原編輯ppt靶向藥物的分類5、抗獨特性疫苗類抗體藥物作用機(jī)理該藥物即是可以與特定抗原特異結(jié)合的抗體，又是可以誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生抗抗體的抗原作用靶點

CEA

神經(jīng)節(jié)苷酯GD3或GD2編輯ppt6,納米技術(shù)改造的藥物靶向藥物的分類編輯ppt二，臨床常用的幾種靶向藥物在腫瘤治療中的應(yīng)用編輯ppt1,Rituximab－抗CD20單克隆抗體〔美羅華〕在惡性淋巴瘤中的應(yīng)用可與CD20特異結(jié)合的鼠源可變區(qū)人源к恒定區(qū)人源IgG1的Fc片斷編輯ppt單克隆抗體技術(shù)的根本原理

單抗的制備先獲得能合成專一性抗體的單克隆B淋巴細(xì)胞，應(yīng)用細(xì)胞雜交技術(shù)與骨髓瘤細(xì)胞合二為一。這種雜種細(xì)胞既具有B淋巴細(xì)胞合成專一抗體的特性，也有骨髓瘤細(xì)胞能在體外培養(yǎng)增殖永存的特性。雜交瘤細(xì)胞就能在細(xì)胞培養(yǎng)中產(chǎn)生大量單一類型的高純度“單克隆抗體〞。編輯pptRituximab的作用機(jī)制利妥昔單抗是一種嵌合鼠/人的單克隆抗體，該抗體與縱貫細(xì)胞膜的CD20抗原特異性結(jié)合。此抗原位于前B和成熟B淋巴細(xì)胞。該抗原表達(dá)于95%以上的B淋巴細(xì)胞型的非何杰氏淋巴瘤。ADCC－激活細(xì)胞毒T細(xì)胞，引起T細(xì)胞釋放穿孔素，或通過Fas途徑傳導(dǎo)死亡信號引起細(xì)胞死亡CDC－抗體IgG的Fc片斷可以通過經(jīng)典途徑激活補(bǔ)體，在細(xì)胞外表形成孔道，導(dǎo)致細(xì)胞死亡與具有Fc受體的巨噬細(xì)胞結(jié)合，引起吞噬或調(diào)亡作用編輯ppt用法推薦劑量為每平方米體外表積375mg，靜脈給入，并適合門診用藥。滴注本藥60分鐘前可給予止痛藥(如對乙酰氨基酚)和抗過敏藥(如鹽酸苯海拉明)。推薦首次滴入速度為50mg/hr，隨后可每30分鐘增加50mg/hr，最大可達(dá)400mg/hr。如果發(fā)生過敏反響或與輸液有關(guān)的反響，應(yīng)暫時減慢或停止輸入。如病人的病癥改善，那么可將輸入速度提高一半。隨后的輸入速度開始可為100mg/hr，每30分鐘增加100mg/hr，最大可到達(dá)400mg/hr。配置好的輸注液不應(yīng)靜脈推注或快速滴注。編輯ppt本卷須知在與本藥治療的相關(guān)癥候中，曾發(fā)生過暫時性低血壓和支氣管痙攣。以前曾患有肺部疾病的病人發(fā)生支氣管痙攣的危險性可能會增高。此時應(yīng)當(dāng)暫時停止使用本藥滴注，并給予抗過敏藥，或必要時靜脈輸入生理鹽水或支氣管擴(kuò)張藥，病癥均可減輕。由于在本藥輸入中可能發(fā)生暫時性低血壓，所以需考慮在輸入本藥前12小時及輸入過程中停止抗高血壓藥治療，對有心臟病病史的病人(如心絞痛，心律不齊或心衰)應(yīng)密切監(jiān)護(hù)。

編輯pptRituximab聯(lián)合CHOP治療初治的低度惡性/濾泡淋巴瘤研究方案N有效率%中位持續(xù)時間

CRPRRR隨訪時間有效時間TTPJaegeretalCHOP+Riruximab穩(wěn)固41901010024.3NRNRSWOG9800同上84541872NRNRNRM39023MCP/R-MCP106404181NRNRNRGregoryetalFM+Rituximab31455297NRNRNRM39005HDT+PBSCT285545100NRNRNR編輯pptRituximab用于侵襲性淋巴瘤的治療單藥治療有效率31～37％有效病人中位緩解時間8個月與CHOP聯(lián)合有效率86～94％不良事件、進(jìn)展和死亡風(fēng)險分別下降41％、46％和30％編輯ppt聯(lián)合Rituximab治療侵襲性NHL研究方案N有效率%中位持續(xù)時間

CRPROS隨訪時間有效時間TTP102-10/U0715s聯(lián)合CHOP3376189431NRNRLNH98-5聯(lián)合CHOP202821193NRNRNRNCI/MGH/UM聯(lián)合EPOCH208508512NRNRNCI/MGH/UM聯(lián)合EPOCH14642185UHZ聯(lián)合EPOCH3923466912NRNR初治復(fù)發(fā)難治編輯ppt淋巴瘤靶向治療途徑CD52CD22CD30CD25CD20CD80CD40HLA-DR以細(xì)胞外表抗原及受體為靶點的單抗以細(xì)胞間微環(huán)境為新靶點

Avastin

Thalidomi以細(xì)胞內(nèi)調(diào)節(jié)蛋白及信號通路為新靶點

G3139CCI-779編輯ppt治療性單抗的臨床應(yīng)用抗CD20單抗：Rituximab(創(chuàng)多項第一)〔FDA1998SDA2000〕抗CD22單抗：Epratzumab抗CD52單抗：Campath-1H〔2001〕抗CD25單抗Ontak〔1999〕抗CD30單抗5F11SGN31抗CD4單抗Zanolimumab

編輯ppt標(biāo)記單抗偶聯(lián)同位素90YIbritumomabtiuxetanZevalin2002-12131ITositumabBexxar2003-6FDA批準(zhǔn)用于美羅華或化療后復(fù)發(fā)CD20陽性低惡NHL偶聯(lián)毒素Ontak〔白喉毒素酶-抗CD25單抗，1999年FDA批準(zhǔn)用于難治CTCL〕單藥治療25例復(fù)發(fā)難治T-NHL-2005ASCOORR48%CR20%，中位PFS6個月71例既往接受過治療CTCL-2003OslenORR21例CR2例編輯ppt2,AVASTIN－抗VEGF單克隆抗體可與VEGF特異結(jié)合的鼠源可變區(qū)人源IgG1的Fc片斷編輯ppt作用機(jī)制阿瓦斯汀(Bevacizumab，Avastin)是重組的人源化單克隆抗體。2004年2月26日獲得FDA的批準(zhǔn)，是美國第一個獲得批準(zhǔn)上市的抑制腫瘤血管生成的藥。抗體能與人血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)結(jié)合并阻斷其生物活性。而阿瓦斯汀包含了人源抗體的結(jié)構(gòu)區(qū)和可結(jié)合VEGF的鼠源單抗的互補(bǔ)決定區(qū)。編輯ppt用法按5mg/kg的劑量抽取所需的阿瓦斯汀，稀釋到總體積為100ml的0.9%氯化鈉注射液。阿瓦斯汀不應(yīng)使用糖溶液配制或與糖溶液混合。輸液速度

首次應(yīng)用阿瓦斯汀應(yīng)靜脈輸注90分鐘以上。如果第一次輸注耐受良好，第二次輸注可為60分種以上。如果60分鐘也耐受良好，以后的輸注可控制在30分鐘以上。穩(wěn)定性和保存

Avastin必須儲存在原包裝內(nèi)，冷藏于2～8℃，避光保存。不能冷凍，不能搖動。

稀釋后的阿瓦斯汀溶液應(yīng)在2-8°環(huán)境中保存，最長可達(dá)8小時。編輯ppt不良反響最嚴(yán)重的不良反響為胃腸穿孔/傷口并發(fā)癥、出血、高血壓危象、腎病綜合癥、充血性心力衰竭。Avastin應(yīng)在術(shù)后28天以后使用，且傷口完全愈合。常見不良反響為：乏力、高血壓、腹瀉、惡心、嘔吐、食欲下降、口腔炎、鼻衄、呼吸困難、靜脈血栓、蛋白尿。編輯pptAVASTIN一線治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的雙盲隨機(jī)對照研究N＝813CPT-11125mg/m2d1、8、155-FU500mg/m2d1、8、15LV20mg/m2d1、8、15撫慰劑每6周為一周期CPT-11125mg/m2d1、8、155-FU500mg/m2d1、8、15LV20mg/m2d1、8、15AVASTIN5mg/kg每兩周一次每6周為一周期編輯ppt結(jié)果撫慰劑組AVASTIN組P病例數(shù)中位生存〔月〕風(fēng)險比中位無進(jìn)展生存〔月〕風(fēng)險比總有效率 中位有效時間〔月〕41115.66.435％7.140220.3.6610.6.5445％10.4<0.001<0.001<0.01編輯ppt生存時間曲線編輯pptAVASTIN聯(lián)合5-FU/LV一線治療轉(zhuǎn)移結(jié)直腸癌N=1045-FU500mg/m2LV500mg/m2每周一次連用6周每8周重復(fù)5-FU500mg/m2LV500mg/m2AVASTIN5mg/kg/2w5-FU500mg/m2LV500mg/m2AVASTIN10mg/kg/2w編輯ppt結(jié)果5-FU/LVAVASTIN5mg/kg10mg/kg病例數(shù)中位總生存〔月〕中位無進(jìn)展生存〔月〕總有效率％3613.65.2173517.79.0403315.27.224編輯pptAnti-VEGFApproachesandAgents:SummaryModifiedfrom:KowanetzandFerrara.ClinCancerRes.2006;12:5018-5022.EPCRecruitmentMigrationInvasionProliferationSurvivalMigrationPermeabilityLymphangiogenesisVasculogenesisVEGFR-3VEGFR-2VEGFR-1MAPKMEKPKCAkt/PKBAkteNOSPI3-KSrcIMC-18F1BevacizumabVEGF-TrapIMC-1121bSunitinibVatalanibMotesanibAxitinibAZD2171PazopanibSunitinibVatalanibSorafenibVandetanibMotesanibAxitinibAZD2171PazopanibSunitinibSorafenibVandetanibMotesanibAxitinibAZD2171PazopanibmTORTemsirolimusEverolimus編輯pptMonoclonalAntibody

單克隆抗體

Herceptin(Trastuzumab)3.Herceptin在乳腺癌治療中的應(yīng)用編輯pptThehumanFcdomainandkappaconstantregionsmaycontributetotheinfrequencyofhostantibodiestoRituxan

編輯ppt曲妥珠單抗是一種重組DNA衍生的人源化單克隆抗體，選擇性地作用于人表皮生長因子受體-2(HER2)的細(xì)胞外部位。此抗體屬IgGl型，含人的框架區(qū)，及能與HER-2結(jié)合的鼠抗-p185

HER2抗體的互補(bǔ)決定區(qū)HER2原癌基因或C-erbB2編碼一個單一的受體樣跨膜蛋白，其結(jié)構(gòu)上與表皮生長因子受體相關(guān)。在原發(fā)性乳腺癌患者中觀察到有25%-30%的患者HER2過度表達(dá)。HER2基因擴(kuò)增的結(jié)果是這些腫瘤細(xì)胞外表HER2蛋白表達(dá)增加，導(dǎo)致HER2受體活化。

編輯ppt用法輸液準(zhǔn)備

應(yīng)采用正確的無菌操作。每瓶赫賽汀應(yīng)由同時配送的20

mL滅菌注射用水衡釋，配好的溶液可屢次使用，其曲妥珠單抗的濃度為21

mg/mL，pH

值約6.0。配制成的溶液為無色至淡黃色的透明液體。根據(jù)曲妥珠單抗初次負(fù)荷量4

mg/kg或維持量2

mg/kg計算所需溶液的體積

：

所需溶液的體積=體重〔Kg〕x

劑量〔4

mg/Kg負(fù)荷量或2

mg/Kg維持量〕/

21〔mg/mL，配置好溶液的濃度〕所需的溶液量從小瓶中吸出后加250

mL

0.9%

NaCl輸液袋中，5%的葡萄糖液不可使用。輸液袋輕輕翻轉(zhuǎn)混勻，防止氣泡產(chǎn)生。編輯ppt在使用本藥治療的患者中觀察到有心臟功能減退的病癥和體征，如呼吸困難，咳嗽增加，夜間陣發(fā)性呼吸困難，周圍性水腫，S3奔馬律或射血分?jǐn)?shù)減低。特別在赫賽汀與蒽環(huán)類藥〔阿霉素或表阿霉素〕和環(huán)磷酰胺合用治療轉(zhuǎn)移乳腺癌的患者中，觀察到中至重度的心功能減退〔紐約心臟學(xué)會〔NYHA〕分級的III/IV〕。在治療前就有心功能不全的患者需特別小心。選擇使用本藥治療的患者應(yīng)進(jìn)行全面的根底心臟評價，包括病史，物理檢查和以下一或多項檢查：EKG，超聲心動圖，MUGA掃描。目前尚無數(shù)據(jù)顯示有適宜的評價方法可確定病人有發(fā)生心臟毒性危險。在本藥治療過程中，左室功能應(yīng)經(jīng)常評估。假設(shè)患者出現(xiàn)臨床顯著的左室功能減退應(yīng)考慮停用赫賽汀。監(jiān)測并不能全部發(fā)現(xiàn)將發(fā)生心功能減退的患者。編輯ppt

化療化療+Herceptinp

中位生存時間20.325.10.046

1年生存率68%79%0.008

TTP4.6m7.4m<0.001

RR%3250<0.001化療與Herceptin的療效比較編輯pptTrastuzumabAdministrationⅠAdministeredweeklyintheoutpatientsettingInitialtreatmentDose:4mg/kgIVInfusion:90minObservation:60minRequiresnopremedicationordoseadjustmentsHerceptininfusionsshouldnotbe:AdministeredormixedwithdextrosesolutionsMixedordilutedwithotherdrugsGivenasanIVpushorbolus編輯pptTrastuzumabadministrationⅡSubsequenttreatmentsDose:2mg/kgInfusion:30min(iffirstdosewelltolerated)FollowinginfusionsyndromeGivesecondandallsubsequentdose(s)as90mininfusionObservefor60minGoto30mininfusiononcewelltoleratedInfusionsyndromerareafterfirstdose編輯ppt4,西妥昔單抗(C-225)是免疫球蛋白IgG1的人源化嵌合單抗,可以阻斷EGF和TGFα與EGFR的結(jié)合。這一競爭性結(jié)合的后果是抑制了相關(guān)配體結(jié)合后的酪氨酸激酶活性和其后的腫瘤生長。結(jié)直腸癌和頭頸部鱗癌(Mediansurvival54mvs.28m,P=0.02)有效編輯ppt

EGFVEGFVEGFMabCetuximab

Mabagainst

EGF-R:

Active

inColorectal

and

Head&Neck

Cancer編輯pptInhibitorsofthreetargetsVEGFEGF

andtheir…CombinationsEU6!!,KHAvastinMabIressaTarcevaAZDTKinhibitor

Cetuximab編輯ppt作用機(jī)制本品可與表達(dá)于正常細(xì)胞和多種癌細(xì)胞外表的EGF受體特異性結(jié)合，并競爭性阻斷EGF和其他配體，如α轉(zhuǎn)化生長因子〔TGF-α〕的結(jié)合。本品是針對EGF受體的IgG1單克隆抗體，兩者特異性結(jié)合后，通過對與EGF受體結(jié)合的酪氨酸激酶〔TK〕的抑制作用，阻斷細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，從而抑制癌細(xì)胞的增殖，誘導(dǎo)癌細(xì)胞的凋亡，減少基質(zhì)金屬蛋白酶和血管內(nèi)皮生長因子的產(chǎn)生。編輯pptCunninghamD,etal.NEnglJMed.2004;351:337-345. 西妥昔單抗+

西妥昔單抗 依立替康

〔n=111〕 〔n=218〕 P值PR 10.8% 22.9% .0074TTP 1.5個月 4.1個月 <.0001總生存期 6.9個月 8.6個月 NSBOND結(jié)果編輯ppt皮膚毒性與療效的相關(guān)性皮膚反應(yīng)的等級患者數(shù)(%)有效率(%)mTTP(months)mOS

(months)032(14.7%)6.31.43.0158(26.6%)8.61.56.5299(45.4%)27.34.210.3329(13.3%)55.28.213.7

BOND研究:愛必妥?+伊立替康(n=218)CunninghamD…VanCutsemE.NEnglJMed2004編輯pptCetuximab—臨床研究NSCLC研究正在進(jìn)行。一線轉(zhuǎn)移性NSCLC中，研究了cetuximab聯(lián)合PC,GCb,andVC.二線治療中,報道了docetaxel(75mg/m2I.V.every3weeks)聯(lián)合cetuximab(400mg/m2I.V.week1,then250mg/m2weeklythereafter)治療EGFR-positive腫瘤.化療失敗的病人中仍有25%-30%的RR.一個PhaseIIItrial正在比較docetaxel或pemetrexed±cetuximab的療效編輯pptOPUSstudydesignCetuximab+FOLFOX-4400mg/m2initialIVinfusion(day1)then250mg/m2weekly+oxaliplatin85mg/m2+5-FU/FAevery2weeksFOLFOX-4oxaliplatin85mg/m2+5-FU/FAevery2weeksEGFR-expressing

metastaticCRCStratificationfactors:ECOGPS0-1,2RTreatmentuntilprogression,symptomaticdeteriorationorunacceptabletoxicity編輯pptBestoverallconfirmedresponses(IRC)FOLFOX-4(n=168)Cetuximab+FOLFOX-4(n=169)CR0.6%1.2%PR35.1%44.4%*Cochran-Mantel-Haenszel(CMH)testOddsratio=1.516,p=0.064*

FOLFOX-4

Cetuximab+FOLFOX-4編輯pptEfficacy:responserateallpatientsandECOG0-1stratum**Cochran-Mantel-Haenszel(CMH)test編輯pptAssociationbetweenskinreactionsandresponserateCetuximab+FOLFOX-4,n=168(IRCdata)n=23n=59n=62n=24Maximumskinreactionsduringfirst21daysoftreatment*Therewerenograde4skinreactions編輯ppt編輯ppt編輯ppt編輯ppt5,IRESSA－EGFR阻斷劑阻斷EGFR的自我磷酸化，抑制生長信號的傳導(dǎo)抑制有絲分裂活化蛋白激酶〔MAPK〕活性中位起效濃度為16.5ng/ml用于接受過含鉑類方案化療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC編輯pptIRESSA對細(xì)胞生長的抑制12010080604020細(xì)胞相對數(shù)0.00010.0010.010.11.010藥物濃度編輯pptⅡ期多中心雙盲隨機(jī)研究N=425試驗39〔既往接受過至少2周期含鉑類方案化療〕試驗16〔既往最多接受過2周期化療至少一周期含鉑類方案化療〕250mg/d500mg/d250mg/d500mg/d編輯ppt結(jié)果

試驗39試驗16250mg/d500mg/d250mg/d500mg/d有效率%緩解時間中位疾病控制時間中位PSF中位生存11.81~74.11.96.18.82~43.62.06.018.41~53.22.7NC19.01~64.62.8NC編輯ppt6,Erlotinib，厄羅替尼〔特羅凱〕Erlotinib,另一種奎那唑啉類化合物,可選擇性地直接抑制EGFR酪氨酸激酶并減少EGFR的自身磷酸化作用,從而導(dǎo)致細(xì)胞生長停止和走向凋亡erlotinib與標(biāo)準(zhǔn)化療聯(lián)合首次顯示了生存優(yōu)勢FDA批準(zhǔn)用于局部晚期或轉(zhuǎn)移性的NSCLC〔至少先前有一個化療方案失敗〕.編輯pptErlotinib—TRIBUTE研究北美TRIBUTE研究，PhaseIII試驗，1059初治病人，隨機(jī)接受erlotinib(150mg/d)或者撫慰劑聯(lián)合carboplatin-paclitaxelOS、MTTP、客觀反響無差異副作用相似，erlotinib組腹瀉發(fā)生率稍高(47.7%vs43.2%).編輯pptErlotinib—TRIBUTE研究TRIBUTE研究亞組分析顯示不吸煙者聯(lián)合erlotinib可以獲得生存期的益處(mediansurvival,23vs10months;hazardratio,0.49;95%confidenceinterval,0.28-0.85)編輯pptErlotinib—TALENT研究TALENT研究，國際PhaseIIItrial，1172個初治進(jìn)展期NSCLC病人隨機(jī)接受erlotinib〔150mg/d〕或撫慰劑聯(lián)合6周期GP方案Erlotinib＋GP沒有改善OS、TTP和QOL毒性相似，erlotinib組3/4度腹瀉(6%vs<1%)和3/4度皮疹(10%vs<1%)發(fā)生率稍高.編輯ppt7.索拉菲尼(多吉美?，Nexavar?)

ANovel,Orally-ActiveMulti-KinaseInhibitorApprovedintheUSinDec2005foradvancedRCCInvitroinhibitorofC-Raf,wild-typeB-Raf,b-rafV600E,VEGFR-2/-3,PDGFR-b,c-Kit,andFlt-31Broad-spectrumanti-tumoractivityandinhibitionofangiogenesisinseveraltumorxenografts1SorafenibpreventedtumorgrowthinRCCVHL–/–

xenografts,viainhibitionofangiogenesis21.

WilhelmS,ChienDS.CurrPharmDes2002;8:2255–22572.ChangYS,etal.ClinCancerRes2005;11:9011S

編輯ppt索拉菲尼:多靶點多激酶抑制劑索拉菲尼是一種口服活性2-芳基尿素抑制與細(xì)胞生長密切相關(guān)的絲氨酸/蘇氨酸激酶Raf-1抑制多種與血管生成密切相關(guān)的酪氨酸激酶，例如VEGFR2-3、PDGFR、C-kit等WilhelmSM,etal.CancerRes2004;64:7099–109

編輯ppt索拉菲尼在體外同時靶向抑制

腫瘤細(xì)胞增殖及血管生成WilhelmSM,etal.CancerRes2004;64:7099–109編輯pptSorafenib

400mgbid

n=451Placebo

n=452PrimaryendpointsSurvival(alpha=0.04)PFS(alpha=0.01)(1:1)

Randomizationn=903StratificationCountryEligibilitycriteriaConfirmed,advanceddiseaseClear-cellhistologyMeasurablediseaseFailedonepriorsystemictherapyinlast8monthsLow/intermediateriskMSKCCgroupsincludedECOGPS0or1GoodorganfunctionNobrainmetastasisPhaseIIITARGETs

TreatmentApproachesinRenalCancerGlobalEvaluationTrialStudyDesign編輯pptTARGETs

Single,PlannedProgression-FreeSurvival*AnalysisProportionofpatientsprogressionfree00.250.500.751.00Timefromrandomization(weeks)0612182436486066MedianPFS**Sorafenib=24weeksPlacebo=12weeksHazardratio=0.44p-value<0.00000154CensoredobservationPlaceboSorafenibEscudierBetal.Oralpresentation,ASCO,2005*Independentlyassessed**PFSanalysisperformedMarch,2005(datacut-offJan28,2005)編輯pptTARGETs

OverallSurvivalatTimeofCrossover*EscudierBetal.Oralpresentation,ECCO13,2005*At220events,May31,2005**O’Brien-Flemingstoppingboundaryforsignificancewasp<0.0005PlaceboCensoredobservationSorafenibMedianOSSorafenib=NotreachedPlacebo=14.7monthsHazardratio=0.72p-value=0.018**Timefromrandomization(months)0410202681214161800.250.500.751.00Overallsurvival編輯ppt索拉菲尼：治療肝癌的Ⅲ期研究

〔SHARP研究〕一項國際、多中心、雙盲、隨機(jī)撫慰劑對照的臨床研究入組時間:2005年3月至2006年4月編輯pptSHARP:研究設(shè)計次要終點：TTP索拉非尼組400mg2次/天n=299安慰劑組

n=303入選條件：晚期HCCChild–PughA級ECOGPS0–2預(yù)期生存≥12月主要終點OSTTSP隨機(jī)化LlovetJM,etal.ASCO2007,Chicago,IL,USA

ECOGPS=東部腫瘤協(xié)作組體力狀態(tài);OS=總生存;TTSP=病癥進(jìn)展時間;TTP=疾病進(jìn)展時間編輯ppt索拉菲尼顯著延長晚期肝癌患者的OS中位總體生存時間:OS*索拉菲尼組=46.3周(10.7個月)

撫慰劑組=34.4周(7.9個月)危險比=0.69(95%CI:0.55–0.88)P=0.0005808162432404856647280時間〔周〕1.000.750.500.250索拉菲尼組撫慰劑組總體生存率*有統(tǒng)計學(xué)意義的O’Brien–Fleming檢驗水準(zhǔn)界值為p=0.0077；CI=可信區(qū)間

LlovetJ,etal.ASCO2007,Chicago,USA編輯ppt索拉菲尼延長TTP1倍1.000.750.500.250061218243036424854時間〔周〕無疾病進(jìn)展生存率索拉菲尼組撫慰劑組中位疾病進(jìn)展時間:TTP索拉菲尼組=24.0周(5.5個月)

撫慰劑組=12.3周(2.8個月)危險比=0.58(95%CI:0.45–0.74)P=0.000007LlovetJ,etal.ASCO2007,Chicago,USA編輯ppt索拉菲尼組嚴(yán)重藥物不良事件的

發(fā)生率和撫慰劑組相當(dāng)索拉菲尼

n=297安慰劑

n=302嚴(yán)重的治療不良事件(%)5254與藥物相關(guān)的嚴(yán)重的治療不良事件(%)139LlovetJ,etal.ASCO2007,Chicago,USA編輯ppt8,Vandetanib

(范得他尼，ZD6474,Zactima

)

合成的苯胺喹唑啉化合物,為口服的小分子多靶點酪氨酸激酶抑制劑(TKI),可同時作用于EGFR、VEGFR和RET酪氨酸激酶,還可選擇性的抑制其他的酪氨酸激酶(如Flt-1、PDGFR、Tie-2、FGFR-1、erbB2、IGF-1R等)以及絲氨酸蘇氨酸激酶(如CDK2、AKT、PDK等)。編輯ppt范得他尼Ⅰ期臨床研究顯示劑量限制性毒性為腹瀉、高血壓和皮疹。常見的毒副作用是腹瀉、皮疹、惡心、嘔吐以及無病癥的QT間期延長。毒副作用與劑量相關(guān),最大耐受劑量(MTD)為300mg。2006年2月批準(zhǔn)范得他尼為治療甲狀腺癌快速通道藥物。編輯ppt范得他尼—003號研究003號研究比較范得他尼和吉非替尼治療一線或二線化療失敗的168例晚期NSCLC的療效。與吉非替尼相比,范得他尼明顯地延長了有效率和PFS(分別為8%和1%,11.9周和8.1周,P=0.011)。試驗結(jié)果證明用吉非替尼代替范得他尼的病人疾病控制率為14%,而用范得他尼代替吉非替尼治療的病人疾病控制率到達(dá)32%,預(yù)計中位總生存由范得他尼→吉非替尼為6.1個月,而由吉非替尼→范得他尼為7.4個月(HR=1.19,95%CI=0.84-1.68)編輯ppt范得他尼—006號研究006號研究比較“多西他賽75mg/m2+范得他尼(100mg或300mg)〞或“多西他賽75mg/m2+撫慰劑〞對127例ⅢB-Ⅳ期一線鉑類化療失敗的NSCLC患者的療效和毒副作用。結(jié)果說明范得他尼300mg組的有效率,疾病控制率和生存明顯優(yōu)于范得他尼100mg組和TXT單藥組(有效率分別為18%,26%和11%;疾病控制率各組分別為64%、83%和56%;存活時間分別為18.7周,17.0周和12周)。編輯ppt范得他尼—其他研究評價范得他尼聯(lián)合紫杉醇(200mg/m2)+卡鉑(AUC=6)一線治療ⅢB-Ⅳ期NSCLC的初步試驗結(jié)果可以看出范得他尼可同時聯(lián)合傳統(tǒng)的化療藥物治療NSCLC,沒有明顯增加3/4度的不良反響。目前仍在進(jìn)行的Ⅱ期臨床試驗有單藥范得他尼治療化療±放療獲得完全或局部緩解的小細(xì)胞肺癌;啟動或即將啟動的Ⅲ期臨床試驗有范得他尼比照艾羅替尼二線治療NSCLC等。編輯pptTrialsofAngiogenesisInhibitorsinNSCLC編輯ppt9,STI-571－格列衛(wèi)PPPPPP核酪氨酸激酶受體作用機(jī)制編輯pptSTI-571－格列衛(wèi)作用機(jī)制配體結(jié)合部位與ATP結(jié)合部位酪氨酸激酶接觸反響區(qū)ATPPGlivec編輯ppt格列衛(wèi)的臨床應(yīng)用－慢性粒細(xì)胞白血病N＝1027慢性期532例(干擾素治療失敗)400mg/天加速期235例400～600mg/天急變期260例400～600mg/天編輯ppt結(jié)果慢性期加速期急變期血液學(xué)緩解率完全血液學(xué)緩解率退回慢性期細(xì)胞遺傳學(xué)緩解率完全緩解局部緩解88%(84.9-90.6)88％--49％(45.1-53.8)30％19％63%(56.5-69.2)28％24％21%(16.2-27.1)14％

7％26%(20.9-31.9)4％19％13.5(9.6-18.2)5％8.5%

編輯ppt胃腸間質(zhì)腫瘤的治療占胃腸原發(fā)腫瘤1％超過30％是惡性的〔即轉(zhuǎn)移性或浸潤性〕對常規(guī)化療和放療抗拒能進(jìn)行手術(shù)切除的病人占很小一局部特異的表達(dá)c-kit編輯ppt胃腸間質(zhì)腫瘤的Ⅱ期臨床研究147例不能切除或轉(zhuǎn)移的c-kit+患者400mg/天進(jìn)展600mg/天600mg/天進(jìn)展出組編輯ppt結(jié)果45403530252015105病人％4019139126PRSDPDUNK局部緩解病變穩(wěn)定不確定性的PR腫瘤消退26-49％其它SD病變進(jìn)展不祥編輯ppt11，Sunitinib〔索坦R〕商品名：sutent?〔pfizer〕多靶點絡(luò)氨酸激酶抑制劑〔RTKs〕Target：1〕VEGFR-1：FLT12〕VEGFR-2：FLK1/KDR3〕PDGFR-α,PDGFR-β4〕c-KIT，F(xiàn)LT3andRETkinases臨床主要臨床應(yīng)用：1〕轉(zhuǎn)移性腎癌一線治療2〕格列衛(wèi)耐藥的GIST編輯pptSUTENTHistoryFlk-1showntobeVEGF-R(Millaueretal.,Quinnetal.)DominantnegativeVEGFR-2Inhibitstumorangiogenesisand-grwothinvivo(Millaueretal.)

1993 1994 1999 2003 2006

SU5416inhibitstumorgrowthIn