肺癌正電子發(fā)射斷層顯像(PET)放射性藥物的質(zhì)量控制規(guī)范

1肺癌正電子發(fā)射斷層顯像(PET)放射性藥物的質(zhì)量控制規(guī)范本標準提出了臨床正電子發(fā)射斷層顯像（positronemissiontomography,PET）,含PET/CT、PET/MR等，診斷肺癌中的放射性藥物的質(zhì)量控制規(guī)范。本標準適用于醫(yī)院PET診斷肺癌常用的放射性藥物的質(zhì)量控制和管理。2規(guī)范性引用文件下列文件對于本文件的應(yīng)用是必不可少的。凡是注日期的引用文件，僅注日期的版本適用于本文件。凡是不注日期的引用文件，其最新版本（包括所有的修改單）適用于本文件。3術(shù)語和定義下列術(shù)語適用于本文件。3.1正電子發(fā)射斷層顯像/計算機斷層儀（Positronemissiontomography/computedtomography，PET/CT）將PET與CT同軸、序貫安裝于同一機架的顯像設(shè)備?？梢砸淮瓮瓿蒔ET采集，并利用CT為PET圖像重建提供衰減校正圖，可同時獲得病變部位的功能代謝狀況和精確解剖結(jié)構(gòu)定位信息，并可以圖像融合的方式顯示結(jié)果。3.2放射性核素顯像(Radionuclideimaging)根據(jù)示蹤原理，將放射性示蹤劑(顯像劑)引入體內(nèi)，參與組織代謝或結(jié)合受體等，用放射性探測器在體外通過探測、定位、定量地顯示其發(fā)射的γ射線，反映體內(nèi)代謝過程或結(jié)合受體等，從而對疾病進行診斷的影像學方法。3.3肺癌（Lungcancer）起源于肺內(nèi)組織的惡性腫瘤。包括支氣管、肺泡、神經(jīng)內(nèi)分泌組織起源的腫瘤。如鱗癌、腺癌、肺泡癌、小細胞肺癌、大細胞肺癌等。3.4放射性藥物（Radiopharmaceuticals）可直接用于人體疾病診斷和治療的放射性核素及其標記化合物。包括含有放射性核素或由其標記的無機、有機化合物和生物制劑等。4肺癌PET診斷常用的放射性藥物24.1[18F]-FDG18F]-FDGPET對肺結(jié)節(jié)良惡性鑒別診斷方面具有明顯優(yōu)勢，假陰性率低于5%（診斷標準采用惡性SUV>2.5其主要原因是病灶小于7mm引起的容積效應(yīng)，以及分化程度較高的腺癌、類癌及部分細支氣管肺泡癌中的葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白較低；假陽性率約為10%，主要原因多為炎性肉芽腫，如結(jié)核、結(jié)節(jié)病、曲霉菌病、組織胞漿菌病等炎性疾病。炎癥病灶中的炎癥細胞糖酵解明顯增加，磷酸己糖旁路由于吞噬作用被激活，比基礎(chǔ)值增加20-30倍，導致代謝增高，從而影響[18F]-FDGPET的診斷。18F]-FDGPET在肺癌分期中的應(yīng)用已列入肺癌臨床治療指南中，作為結(jié)合解剖與功能信息的18F-FDGPET/CT在肺癌的T分期上明顯優(yōu)于CT及單獨使用PET；在N分期上的診斷效能明顯優(yōu)于CT，能更早期、準確地探測到受累的縱隔淋巴結(jié)，其探測直徑＜10mm的縱隔惡性淋巴結(jié)的敏感性、特異性較高；對肺癌M分期遠處轉(zhuǎn)移亦有較高的敏感性和特異性。18F]-FDGPET/CT在肺癌靶區(qū)的精確確立方面與以CT計劃為基礎(chǔ)的放療相比較，有包括26%～100%的非小細胞肺癌患者改變了放療決策，21%～36%的計劃靶區(qū)（PTV）增加，21%～36%PTV減少。而與單獨CT勾畫靶區(qū)相比較，基于[18F]-FDGPET/CT勾畫靶區(qū)的變異明顯降低。[18F]-FDGPET/CT在伴有肺不張的肺癌患者的臨床決策中具有更重要的價值。由于肺癌常伴有阻塞性肺炎和肺不張等，腫瘤病變范圍在CT等解剖結(jié)構(gòu)影像中常難以清晰顯示，很難在適形放療中準確勾畫合適的靶體積；而[18F]-FDGPET/CT能同時準確獲得病灶及周圍組織轉(zhuǎn)移的情況，為臨床治療提供了有力的依據(jù)，為放療靶區(qū)的劃定提供充足的信息。此外，[18F]-FDGPET/CT肺癌的預后判斷、療效監(jiān)測等方面亦具有非常重要的意義。4.2[18F]-FLT18F]-FLT預測肺癌細胞增殖的能力高于[18F]-FDG，肺惡性腫瘤對[18F]-FLT的攝取高于正常組織，其攝取量與增殖細胞核抗原陽性表達率的相關(guān)性較[18F]-FDG明顯。[18F]-FLT在非小細胞肺癌的分期中也具有重要的價值，[18F]-FLTPET診斷肺癌N分期的特異性和準確性高于[18F]-FDG，診斷肺癌區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的敏感性比[18F]-FDG低。[18F]-FLTPET還可以對肺部腫瘤的惡性程度進行評價，并在NSCLC化療反應(yīng)的監(jiān)測和預后評估中起到一定作用。4.3[18F]-FMISO在放射治療前，[18F]-FMISO顯像能夠幫助了解靶組織乏氧細胞的分布、代謝狀況，以達到正確選擇放射治療方案；乏氧細胞的等效致死量是富氧細胞的2～3倍，[18F]-FMISOPET/CT可以勾畫GTV和腫瘤內(nèi)乏氧區(qū)，并對其進行調(diào)強放射治療，進一步提高腫瘤局部控制率和生存率。此外，對于經(jīng)過放療后由于腫瘤組織腫脹、水腫而導致缺氧狀況有明顯變化的，[18F]-FMISOPET/CT顯像對于放射治療劑量的調(diào)整具有重要價值。5PET放射性藥物的質(zhì)量控制質(zhì)量控制是保證產(chǎn)品質(zhì)量的一系列標準化措施和手段。而質(zhì)量檢驗系專業(yè)質(zhì)檢部門、生產(chǎn)單位質(zhì)檢部門根據(jù)國家各級行政部門批準發(fā)布的產(chǎn)品質(zhì)量標準,對產(chǎn)品進行檢驗（自用生產(chǎn)單位由本單位質(zhì)控人員進行產(chǎn)品檢驗經(jīng)檢驗合格的產(chǎn)品方可使用。質(zhì)量控制是GMP或GRP的一部分，也可以理解為質(zhì)量檢驗，主要考慮取樣和分析測試，并把建立起來的技術(shù)指標和文件作為發(fā)放原材料和產(chǎn)品的依據(jù)。正電子短壽命核素藥物的質(zhì)量控制一定要有簡便、快速、準確且和制備合二為一的分析方法支持，以提供放射性核雜質(zhì)、放射化學雜質(zhì)、化學雜質(zhì)及比活度的分析數(shù)據(jù)。例如利用聯(lián)接高效液體色譜（HPLC）的自動合成裝置，在短時間內(nèi)完成放射藥物的制備，同時對最終產(chǎn)品進行質(zhì)量控制。自動合成裝置的有效性通常采用相應(yīng)穩(wěn)定同位素標記化合物，然后利用13C、14N或19F的NMR譜來確證其結(jié)構(gòu)。5.1原材料的控制原材料包括靶材、化學試劑，以及配制溶液、緩沖液的用水。雖然不必對所有的原材料都進行控制，但必須控制關(guān)鍵原材料和無菌、無熱原的水。原材料的純度通常用中子活化和色譜法分析。5.2最終產(chǎn)品的控制3物理性狀：觀察放射性藥物的物理狀態(tài)、顏色、透明度，觀察有無異物、異常絮狀物或沉淀等。放射性藥物一般為注射劑或口服溶劑。PET放射性藥物大多數(shù)為無色澄清液體，少數(shù)有顏色，還有個別是含有顆粒的懸浮劑（顆粒度應(yīng)具有合適的大小）。pH值：放射性藥物在一定的酸堿度范圍內(nèi)存在，理想的pH應(yīng)接近人體的生理pH值7.4。因血液的緩沖能力較強，放射藥物的pH可控制在3～9之間。通常采用pH試紙檢測法來檢測放射性藥物的pH值。放射性核純度：指特定放射性核素的活度占總活度的百分比。放射性藥物中如果混有放射性核雜質(zhì)，不但會降低顯像或治療質(zhì)量，而且會給受檢者增加不應(yīng)有的體內(nèi)輻射劑量。放射性核雜質(zhì)通常在核反應(yīng)中產(chǎn)生?？赏ㄟ^正確選擇核反應(yīng)和固定生產(chǎn)條件加以控制。放射性比活度：指放射性物質(zhì)每單位質(zhì)量的放射性活度，可由放射性濃度及其含量計算出。放射性核純度、放射性濃度及比活度是一個隨時間變化的參數(shù)，因此必須說明其參照時間即轟擊終點（EOB）或結(jié)束放射性藥物合成的時間（EOS）。測定比活度的方法很多，如紅外光譜（IR）、質(zhì)譜（MS）、激光譜（LM）以及氣相色譜（GC）和高效液相色譜（HPLC）、液相色譜和質(zhì)譜聯(lián)用（LC-MS）等，其中LC-MS可使樣品的注射量從pmol降至fmol水平。放射化學純度：指在一種放射性樣品中，以某種特定的化學形態(tài)存在的放射性核素占總放射性核素的百分比；是放射性藥物質(zhì)量控制的重要指標之一。放射化學雜質(zhì)主要來自于前體制備、前體標記及其純化，有時來自于儲存過程。放射化學雜質(zhì)的存在會增加靶器官周圍組織的本底、降低PET/CT成像的質(zhì)量。放射化學純度測定方法有放射性薄層色譜層析（TLC）、放射性高效液相色譜分析（HPLC）、放射性氣相色譜分析（GC）、凝膠層析、電泳等。其中，放射性薄層色譜層析和放射性高效液相色譜分析是常用來檢測液體放射性藥物放射化學純度的方法，放射性氣相色譜分析是常用于放射性氣體的在線分析，也是臨床測定氣體放射性藥物放射化學純度的有效方法之一?；瘜W純度：指所需放射性藥物化學形態(tài)的含量占所有化學形態(tài)總量的百分比。化學純度是反映放射藥物中某些非放射性化學成分（化學雜質(zhì)）含量的指標，與放射性無關(guān)?；瘜W雜質(zhì)通常來自于原材料或在生產(chǎn)合成時所產(chǎn)生的衍生物，以及生產(chǎn)過程中所用的試劑、溶劑和反應(yīng)成分。幾乎所有的物理化學、光譜、色譜方法都可以用于化學雜質(zhì)的檢驗，其中效果最好的是用高效液相色譜（HPLC）和氣液色譜（GLC）法。如果檢測活性雜質(zhì)，則要用生物分析方法。無菌和無熱原：放射性藥物不能通過自身的放射性達到消毒目的，因此注射液必須經(jīng)高溫消毒（消毒時穩(wěn)定的藥物）或通過滅菌微孔過濾器（0.22um消毒時不穩(wěn)定的藥物）。常規(guī)生產(chǎn)時應(yīng)進行周期性的檢驗，以確認生產(chǎn)工藝的穩(wěn)定性。熱原是能夠引起發(fā)燒的物質(zhì)，檢驗的方法通常用家兔熱原質(zhì)試驗，即用實驗動物的體內(nèi)實驗方法。已有實驗證明，在引起發(fā)燒的物質(zhì)中，內(nèi)毒素引發(fā)力最強且最容易被污染，它不但可引起發(fā)燒，還可以導致休克，因此可利用藥物是否污染了以內(nèi)毒素為代表的熱原性物質(zhì)的方法對藥物進行檢驗。檢驗內(nèi)毒素所用的鱟試驗法利用了鱟的血細胞裂解液在微量內(nèi)毒素存在下發(fā)生凝固反應(yīng)的特點，它是一種比熱原檢查法更靈敏的方法（0.6ug/L）。缺點是在試驗中，常會遇到各種各樣的反應(yīng)抑制物，可通過稀釋法或?qū)H調(diào)至6～7的方法來消除此類抑制。46肺癌PET診斷常用放射性藥物的質(zhì)量控制6.1[18F]-FDG18F]-FDG是無色透明、無菌、無熱原、穩(wěn)定的水溶液，其放射化學純度應(yīng)不低于95%。放射性濃度按其標簽上記載的時間，應(yīng)為標示量的90%～110%。pH：應(yīng)為5.0～8.0。放射性核純度：采用半衰期法和γ能譜儀進行測定。通過半衰期法測定，半衰期應(yīng)為105～115分鐘。在γ能譜中，主要光子的能量應(yīng)為0.511MeV和可能會有的合成峰1.022MeV外應(yīng)無別的峰出現(xiàn)。放射性比活度：無載體。放射化學純度：TLC方法，采用硅膠板作為支持體，乙腈-水（95：5）作展開劑，游離的18F的Rf=0，18F]-FDG的Rf=0.4～0.6，中間體的Rf=0.7?；瘜W純度：K2.2.2應(yīng)小于25ug/mL。有機溶劑殘留：常用的有機溶劑乙腈含量不超過0.04%；乙醇含量不超過0.5%；丙酮含量不超過0.04%，測量方法為氣相色譜。推薦注射量：不同設(shè)備的最佳劑量略有差別，一般按體重靜脈注射[18F]-FDG3.70～5.55MBq（0.10~0.15mCi）/kg(兒童酌情減量)。顯像時間：45～60分鐘。如進行延遲顯像，建議在注射藥物后2～3小時進行。6.2[18F]-FLT18F]-FLT是無色透明、無菌、無熱原、穩(wěn)定、含有10%～15%乙醇的溶液，其放射化學純度不應(yīng)小于95%。放射性濃度測量誤差小于10%。pH：應(yīng)為3.0-9.0。放射性核純度：采用半衰期法和γ能譜儀進行測定。通過半衰期測定法測定，半衰期應(yīng)為105～115分鐘。在γ能譜中，主要光子的能量應(yīng)為0.511MeV和可能會有的合成峰1.022MeV外應(yīng)無別的峰出現(xiàn)。放射性比活度：不低于10TBq/mmol。放射化學純度：HPLC方法采用10%～5%乙醇作流動相，反相C-18分離柱分析，游離的18F-離子參考Rt為4分鐘；[18F]-FLT的參考Rt為7分鐘。TLC采用85%的乙腈作展開劑，硅膠板作支持體，游離的18F的Rf=0，[18F]-FLT的Rf=1?；瘜W純度：K2.2.2應(yīng)小于25ug/mL；前體生成的胸腺嘧啶核苷經(jīng)HPLC很容易將其分開。有機溶劑殘留：常用的有機溶劑乙腈含量不超過0.04%；乙醇含量不超過0.5%；丙酮含量不超過0.04%，測量方法為氣相色譜。推薦注射量：按體重靜脈注射[18F]-FLT3.70～5.55MBq(0.10～0.15mCi)/kg(兒童酌情減量)。顯像時間：60分鐘。6.3[18F]-FMISO18F]-FMISO是無色透明、無菌、無熱原、穩(wěn)定、含有5%～10%乙醇的溶液，其放射化學純度不應(yīng)小于95%。放射性濃度測量誤差小于10%。pH：應(yīng)為3.0-9.0。放射性核純度：采用半衰期法和γ能譜儀進行測定。通過半衰期測定法測定，半衰期應(yīng)為105～115分鐘。在γ能譜中，主要光子的能量應(yīng)為0.511MeV和可能會有的合成峰1.022MeV外應(yīng)