正常青春發(fā)育與變異

正常青春發(fā)育與變異青春期的概念青春期是兒童過渡至成人的重要階段，是以內分泌調控為主導的生理轉折過程。期間發(fā)生了生殖系統(tǒng)發(fā)育以及體格生長的突增，最終發(fā)育成熟為具有成年體格、生殖能力和健康心理行為的個體。主要內容青春發(fā)育的機制及影響因素性早熟的診斷與治療性發(fā)育落后的診斷下丘腦-垂體-性腺軸女孩性發(fā)育的過程和平均年齡年齡(歲)9-1010-1111-1212-1313-1516-17發(fā)育情況乳房開始發(fā)育乳房發(fā)育、陰毛開始生長內外生殖器發(fā)育，乳房進一步發(fā)育、陰毛增多乳頭色素沉著，月經(jīng)初潮排卵骨骼發(fā)育停止男孩性發(fā)育的過程和平均年齡年齡(歲)10-1111-1212-1313-1414-1617-19發(fā)育情況睪丸開始發(fā)育陰囊發(fā)育、陰莖發(fā)育前列腺發(fā)育，陰毛發(fā)育睪丸、陰莖迅速發(fā)育，乳腺組織發(fā)育腋毛、痤瘡、聲音變調、初次遺精骨骼發(fā)育停止Tanner分期（5期標準）男孩外生殖器發(fā)育分期（G

Genitalia

）陰毛發(fā)育分期（PH

publichair

）女孩乳房發(fā)育分期（BBreast

）陰毛發(fā)育分期（PH）乳房發(fā)育的Tanner分級幼兒型，僅有乳頭突起B(yǎng)1期成人型，乳暈乳房在同一丘面B5期芽苞狀隆起，乳暈增大B2期乳暈突出乳房面B4期乳房、乳暈繼續(xù)增大B3期陰毛發(fā)育的Tanner分級無PH1期成人倒三角形分布PH5期稀少，分布于大陰唇PH2期卷曲增多增粗

，分布面仍小于多數(shù)成人PH4期卷曲，蔓向陰阜PH3期睪丸容積測量模具圖男性外生殖器發(fā)育分期影響青春發(fā)育的因素中樞神經(jīng)系統(tǒng)的成熟遺傳、種族合理的營養(yǎng)，達到適當體重和體脂含量環(huán)境因素：如環(huán)境激素，雜志、電視的視覺刺激（神經(jīng)-內分泌-免疫網(wǎng)絡）中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病：難產(chǎn)、顱內腫瘤、外傷、感染等演示者2016-10-12

14:46:32--------------------------------------------Leptin由脂肪細胞生產(chǎn),

與身體脂肪含量相關，是能量充足的主要信號表達kisspeptin的神經(jīng)元是瘦素代謝效應的主要感受細胞,

作用主要由中樞水平（下丘腦）指揮，最終在性腺產(chǎn)生效應起允許作用，可通過kisspeptin途徑刺激下丘腦釋放促性腺激素釋放激素GnRH青春期瘦素水平高，提示門檻效應（一定數(shù)量的脂肪組織）演示者2016-10-12

14:46:33--------------------------------------------Leptin,insulin,IGF,melatonin,

andotherhormonesdonotcausepuberty.Instead,thesefunctionas“permissivesignals”thatinteractwithdefinedregionsofthebraininaspecies-specificmannertoalloworpreventthematurationoftheHPGaxis.

瘦素、胰島素、褪黑素和其他技術不導致青春期發(fā)育。這些激素作為“允許信號”在腦內特定區(qū)域發(fā)揮作用，允許或阻止HPG軸的成熟。Kisspeptin是Kiss-1基因表達的一類結構相似的蛋白。發(fā)現(xiàn)于1996年賓夕法尼亞州的好時鎮(zhèn)，聞名于世的好時巧克力工廠那里，最流行的一款產(chǎn)品叫“Hershey’s Kiss”。因此，將新發(fā)現(xiàn)的基因命名為Kiss-1。Kisspeptin該基因在海馬齒狀回內轉錄;起源于下丘腦離散神經(jīng)元群;Kisspeptin纖維束在解剖上與GnRH神經(jīng)元密切關聯(lián),可直接激活GnRH,是LH分泌的高效激活劑,在青春期啟動GnRH分泌中具有重要作用Neurokinin

B由

TAC3（Tac2）編碼主要在弓狀核(

arcuate

nucleus，ARC)神經(jīng)元表達和自身受體NK3R共表達能刺激LH釋放自突觸反饋環(huán)路Peptides.2015Jan6;64C:29-33.AdvExpMedBiol.2013;

784FrontEndocrinol(Lausanne).2012Apr

2;3:48Dynorphin神經(jīng)肽的一種，和kisspeptin和NKB在神經(jīng)元上共同表達負反饋調節(jié)

GnRH釋放GenCompEndocrinol.2013Sep

1;190:134-43Reprod.Sci.,16(2009),pp.781–787Endocrinology,146(2005),pp.

1835–1842演示者2016-10-12

14:46:34--------------------------------------------強激肽KNDy神經(jīng)元---gatekeeper演示者2016-10-12

14:46:34--------------------------------------------KNDyneuronsandthe

regulationof

GnRHsecretion.Neuronsinthearcuatenucleus(ARC)thatcoexpresskisspeptins(Kp),neurokininB(NKB)anddynorphin(Dyn),alsotermedKNDyneurons,havebeenproposedtoplayanessentialroleinthecontrolofthepulsatilesecretoryactivityofGnRHneurons,mainlylocatedin

thepreopticarea.Inthescheme,amodel

forthefunctionalrolesoftheseKNDytransmittersinthedynamicregulationofKpoutputandpulsatileGnRHsecretionispresented.Accordingtothismodel,NKB

wouldoperateas(auto)stimulatorysignalforKNDyneurons,whereasDynwouldsuppressKprelease.Thismodelissupportedbyawealthofpharmacologicalandneuroanatomicaldata,includingthedemonstrationoftheexpressionofNKBreceptorsinKNDyneuronsandthedensenetworkoffiber

connectionsdetectedbetweenARCKNDy

neurons

(depictedintheschemeasauto-projections).However,theexpressionoftheDynreceptorinKNDyneuronsisyettobefullyconfirmed.Inaddition,someanatomical

featuresofthisnetwork,forexample,theprecisesiteofprojectionsofARCKNDyneurons

toGnRHneurons,remainunsolvedandaredepictedusingdotted

lines.＞100genomicregionsassociatedwithpubertal

timingNature514,92–97(02

October2014)doi:10.1038/nature13545表觀遺傳對性發(fā)育的影響miRNA

對性發(fā)育的影響Lin28sblocktheprocessingofmiRNAsoflet-7

familyOver-expressionoftherelatedLin28Awasshowntodelay

pubertyGWASidentifiedanassociationofageatmenarchewithvariabilityat6q21,inorneartheLin28Bgene.Lin28Balsobeenlinkedto

breastdevelopmentandadult

heightNatGenet.

2009

Jun;41(6):729-33NatGenet.

2010

Jul;42(7):626-30印跡基因CentralPrecociousPubertyCausedbyMutationsintheImprintedGene

MKRN3MKRN3,thegeneencoding

makorinRING-fingerprotein

3LevelsofMKRN3mRNAwerehighinthearcuatenucleusofprepubertalmice,decreasedimmediatelybeforepuberty,andremainedlowafter

puberty.演示者2016-10-12

14:46:35--------------------------------------------環(huán)指蛋白Arepresentativesampleinvolving18,707(9812boysand8895girls)childrenandadolescentsaged6to18yearswhoparticipatedinChineseChildrenandAdolescentMetabolicSyndromeEpidemiologicStudy(2009.7-2010.7)were

surveyed.ThemedianageforgirlsoftheTannerstage2was

9.69(95％CI:9.63-9.75)

years,ThemedianageforboysofTannerstage2was

11.25(95％CI:11.19-11.30)

years.主要內容青春發(fā)育的機制及影響因素性早熟的診斷與治療性發(fā)育落后的診斷性早熟發(fā)病率上升食物或藥物各種“保健品”、“滋補品”，如蜂王漿、花粉、雞胚、蠶蛹或動物初乳等的制劑中，均存在較多的性激素或促性腺因子。生長發(fā)育的長期加速兒童生長發(fā)育的潛力能充分表達，這一代兒童普遍比上一代身高更高，性發(fā)育及性成熟提前。社會心理因素各媒體中與性有關的內容比以前顯著增多，兒童受其影響，普遍的比上一代人“開化”較早。類激素污染物洗滌劑、農(nóng)藥及塑料工業(yè)等產(chǎn)生的環(huán)境類激素污染物經(jīng)兒童攝入，結合靶器官上的受體，從而致病。流行病學演示者2016-10-12

14:46:37--------------------------------------------復旦大學公共衛(wèi)生學院兒童少年衛(wèi)生學教研室與復旦大學附屬兒科醫(yī)院聯(lián)合進行的臨床流行病學調查顯示目前上海地區(qū)兒童性早熟的患病率為1000/10萬左右。僅次于肥胖癥，占小兒內分泌疾病的第二位。1.生長發(fā)育的長期加速趨勢

這一代兒童由于營養(yǎng)的改善、家庭生活條件優(yōu)越、疾病減少等環(huán)境因素的作用，使其生長發(fā)育的潛力能充分地表達出來，出現(xiàn)了生長發(fā)育的加速趨勢，導致這一代兒童及青少年普遍的比上一代身高長得高，性發(fā)育及性成熟提前，這是目前我國的社會經(jīng)濟快速發(fā)展的反映，屬于正?，F(xiàn)象。但是人群的青春發(fā)育時相存在顯著的個體差異，如果過于提前則導致性早熟。上一代或上兩代人，乳房發(fā)育大多在12～13歲開始，月經(jīng)初潮則大多在15～16歲出現(xiàn)，這一代孩子10歲開始乳房發(fā)育，12～13歲出現(xiàn)月經(jīng)初潮是正常的，但如果在8歲以前開始乳房發(fā)育，10歲以前出現(xiàn)月經(jīng)初潮，則要診斷為性早熟了。在整個一代人生長發(fā)育加速的趨勢和背景上，這些過于提前的個體的數(shù)量也自然會相應增多，這可能是當前兒童真性性早熟發(fā)病率上升的主要因素之一。

2.環(huán)境中類激素污染物的影響

近年來國外有大量文獻報告，由洗滌劑、農(nóng)藥及塑料工業(yè)向環(huán)境排放的物質及其分解產(chǎn)物，可在自然界產(chǎn)生一系列的環(huán)境類激素污染物（環(huán)境內分泌干擾物）。如洗滌劑中的烷基化苯酚類、制造塑料制品過程中使用的添加劑、增塑劑——鄰苯二甲酸酯類及雙酚A等，多達七十余種，這些物質每天均大量的排放到環(huán)境中。此外，有機氯農(nóng)藥雖然目前已很少使用，但是當時的大量施放，至今在土壤、水及植物中的殘毒量仍然較高。這些污染物在自然界中其化學結構降解到一定程度后，均被發(fā)現(xiàn)具有雌激素樣的活性。它們在自然界的濃度雖低，但是相互間的聯(lián)合協(xié)同作用甚強。如果經(jīng)過某些途徑，如污染水源、食物或經(jīng)皮膚吸收，被兒童攝入，即可與靶器官上的雌激素受體結合，引起生殖器官及骨骼的發(fā)育異常。因此，環(huán)境內分泌干擾物可作為假性性早熟的直接病因。而對于下丘腦-垂體-性腺軸提前啟動的真性性早熟患兒來說，環(huán)境內分泌干擾物則可成為其發(fā)病的重要促進因素。這可能也是當前兒童性早熟發(fā)病率明顯上升的主要因素之一。如果在胚胎早期受到此類物質的作用還可導致性別分化的障礙。

3.攝入含有性激素的食物或藥物

近年來各種“保健品”、“滋補品”爭相上市，其適用對象應為成年人、尤其是中老年人，但是不少家長錯誤地將其作為健康投資，給年幼的兒童也長期服用。已經(jīng)證實，含有蜂王漿、花粉、雞胚、蠶蛹或動物初乳等的制劑中，均存在較多的性激素，甚至促性腺因子，如果長期大量服用，可引起血液中性激素水平上升，導致假性性早熟。對于下丘腦-垂體-性腺軸提前啟動的真性性早熟患兒來說，也可成為其發(fā)病的重要促進因素。此外，近年來因誤服避孕藥而引致假性性早熟的病例在臨床上已屢見不鮮，這種情況尤以農(nóng)村發(fā)生較多。

4.社會心理因素的影響

目前在社會的各種傳播媒體如電視、電影、報刊、雜志等內容中，與性有關的內容比以前顯著增多，兒童不自主地耳濡目染受到潛移默化的影響，普遍的比上一代人“開化”較早。由于大腦皮層與下丘腦之間存在豐富的神經(jīng)聯(lián)系，所以可能會造成下丘腦-垂體-性腺軸的啟動相應提前。性早熟的影響社會問題心理問題影響終身高成年期疾病增加~~~~~青春發(fā)育與成年終身高出生時身高

50cm，1歲時身高75cm2歲后

生長速率

5~6cm/年青春期前

占身高的80%左右青春期 占身高的20%左右男性終身高比女性高約12cm：50%由于男孩青春期發(fā)育晚，50%由于男孩青春期生長速率大13.513.113.0113.0812.63158.2158.9158.98158.9159.4159.5211.6011.8012.0012.2012.4012.6012.8013.0013.4013.2013.6019791985199119952000 本次2003-2005初潮年齡（歲）158.0158.2158.412.27

158.6158.8159.0159.2159.4159.6159.8160.018.5歲身高（cm）初潮年齡18.5歲身高(cm)研究年份國內1979-2005年初潮年齡年代提前趨勢1979-13.5歲,

2000-12.63歲,2005-12.27歲演示者2016-10-12

14:46:38--------------------------------------------一項國內的調查研究表明，1979-2005年國內女孩的初潮年齡有提前趨勢：1979年為13.5歲,

2000為12.63歲,

2005提前到12.27歲。兒童性早熟的發(fā)生率有明顯上升趨勢，目前普遍認為有以下幾點因素造成的：1.生活水平的提高：現(xiàn)在的孩子普遍營養(yǎng)充足，促使生長發(fā)育的潛力容易發(fā)揮出來。2.文化傳媒的作用：由于現(xiàn)在各種媒體的快速發(fā)展，電影電視、網(wǎng)絡書刊報紙、雜志中有不少性內容的鏡頭和文字，使得孩子耳濡目染，性開化提前，他們大腦中調節(jié)青春期發(fā)育的神經(jīng)中樞提前啟動，誘發(fā)相對的性早熟。3.過多服用某些營養(yǎng)品：目前營養(yǎng)保健品市場種類繁多的產(chǎn)品，均不同程度的含有激素成分，如花粉、蜂王漿、雞胚、蠶蛹等不補品。兒童都要慎用。否則容易導致性早熟。4.其他因素：遺傳、含激素的藥物、環(huán)境污染、過度光照等都能導致兒童性早熟。性早熟與成年期疾病≤10歲乳房開始增大者，患乳腺癌風險相較于11-12歲才開始乳房增大者增加23%

；研究發(fā)現(xiàn)早初潮（＜12歲）者出現(xiàn)成人肥胖的優(yōu)勢比為2.0（95%CI

1.79-2.24）在10歲前出現(xiàn)月經(jīng)初潮者出現(xiàn)心血管疾病的OR是1.27(95%CI,

1.22-1.31)初潮年齡增加一歲，患2型糖尿病的風險會下降6~10%Breastcancerresearch:BCR.

2014;16(1):R18.Internationaljournalofobesity.2013Aug;37(8):1036-43.Circulation.2015Jan

20;131(3):237-44.Americanjournalofepidemiology.2010Feb

1;171(3):334-44.性早熟分類中樞性(真性、GnRH依賴性)外周性(假性、非GnRH依賴性)腫瘤、外源性激素攝入、MAS、CAH不完全性(部分性)單純性乳房早發(fā)育（最多見）單純性陰毛早發(fā)育單純性早初潮CPP病因中樞神經(jīng)系統(tǒng)器質性病變下丘腦和垂體腫瘤（分泌LH的腺瘤、星形細胞瘤等）獲得性（腦膿腫、化療、放射、外傷等）先天性（腦積水、鞍上囊腫等）外周性性早熟轉化而來特發(fā)性（ICPP）不完全性中樞性性早熟(最常見為PT,

2歲內可能與“小青春期”有關)女孩ICPP90%以上，男孩80%以上為器質性!演示者2016-10-12

14:46:38--------------------------------------------三聚氰胺（Melamine

)

咨詢the

press,,complex

['k?mpleks]中樞性性早熟的診斷男童在9歲前，女童在8歲前呈現(xiàn)第二性征，按正常程序進展。促性腺激素升高至青春期水平①

基礎LH＜0.1

IU/L提示未有中樞性青春發(fā)動，LH＞3.0-5.0IU/L可肯定已有中樞性發(fā)動②激發(fā)峰值LH＞5.0

IU/L是判斷真性發(fā)育界點，同時LH/FSH比值＞0.6時可診斷為中樞性性早熟性腺增大影像學依據(jù)①單側卵巢容積≥1-3ml，并可見多個直徑≥4

mm的卵泡②男孩睪丸容積≥4

ml4.身高增長突增5.可有骨齡提前，但無診斷特異性LHRH激發(fā)試驗通過GnRH刺激垂體分泌LH和FSH，評價垂體促性腺激素細胞儲備功能。原理靜注GnRH

（戈那瑞林）2.5ug/kg，最大100ug靜注，每隔30min檢測血清LH和FSH。方法結果無反應外周性性早熟繼發(fā)性性功能低下中樞性性早熟LH/FSH>0.6LH>5.0U/LLH/FSH>1LH/FSH<1快速進展型緩慢變化型LH/FSH<0.6單純性乳房早發(fā)育，CPP(早期)在判斷結果時，尚需結合患兒性發(fā)育狀態(tài)、性征進展情況、身高和骨齡的變化等進行綜合分析。---中華兒科雜志，2015,412-418確診為中樞性性早熟后需做腦CT或MRI檢查（重點檢查鞍區(qū)），尤其是以下情況：（1）確診為CPP的所有男孩。（2）6歲以下發(fā)病的女孩。（3）性成熟過程迅速或有其他中樞病變表現(xiàn)者性發(fā)育進程異常時⑴

慢進展型性早熟(slowly

progressive

precocious

puberty)：部分兒童在界定年齡前（7-8歲）出現(xiàn)性發(fā)育征象，但性發(fā)育過程緩慢，骨齡未超過實際年齡，線性生長亦保持在同一百分位數(shù)。⑵

快進展型青春期(rapidly

progressive

puberty)：部分兒童雖然在界定年齡后開始出現(xiàn)性發(fā)育，但性發(fā)育進程迅速，從一個發(fā)育分期進展到下一分期的時間較短，生長速率增加、骨骼成熟迅速，短期內出現(xiàn)骨齡明顯超過實際年齡，由于骨骺早期愈合而影響最終成人身高。慢進展型性早熟應堅持隨訪，必要時每半年復查骨齡對于快進展型青春期則宜按性早熟方案中樞性性早熟的治療治療目標最大限度地減少患兒與同齡人間的差距抑制過早或過快的性發(fā)育防止或緩釋社會或心理問題改善成年身高治療原則按不同病因分別處理并非所有的ICPP都需要治療42演示者2016-10-12

14:46:41--------------------------------------------無論是中樞性還是外周性性早熟的治療目標，都是最大限度地減少患兒與同齡人間的差距。一方面需要抑制過早或過快的性發(fā)育，同時要注意防止或緩釋患兒或家長因性早熟所致的相關的社會或心理問題（如早初潮）；另一方面注意改善因骨齡提前而減損的成年身高，這也是一個重要的目標。關于性早熟的治療原則，需要按不同病因分別處理，如中樞性和外周性的病因不同，治療方式不同，選擇藥物不同。如各類腫瘤引起的進行手術治療，先天性腎上腺皮質增生癥予以皮質醇替代治療；如果是是甲狀腺功能低下的患兒應用替代治療；如果是外源性因素引起的，則首先要防止性激素的繼續(xù)攝入。部分性性早熟一般不需要治療，但是要除外真性性早熟。同時，要指出并非所有的ICPP都需要治療。中樞性性早熟的治療GnRH類似物（GnRHa）改善成年身高為目的的應用指征：骨齡大于年齡2歲或以上，但需女孩骨齡≤11.5歲，男孩骨齡≤12.5歲者。預測成年身高：女孩＜150cm，男孩＜160cm?；蛞怨驱g判斷的身高SDS＜-2SD（按正常人群參照值或遺傳靶身高判斷）。發(fā)育進程迅速，骨齡增長/年齡增長＞1。不需治療的指征性成熟進程緩慢（骨齡進展不超越年齡進展）而對成年身高影響不顯者(spCPP)。骨齡雖提前，但身高生長速度亦快，預測成年身高不受損者。強調動態(tài)觀察。對于暫不需治療者均需進行定期復查和評估，調整治療方案。ICPP治療GnRHa緩釋劑（曲普瑞林、亮丙瑞林等）GnRHa持續(xù)作用于受體產(chǎn)生受體降調節(jié)，使垂體分泌LH、FSH的細胞對GnRH去敏感而致LH分泌受抑，從而使性激素水平顯著下降。停藥后HPG軸功能恢復正常。GnRHa因其使性激素水平下降而能有效地阻抑CPP患兒的骨齡增長，使治療后BA/CA較治療前下降，改善終身高。GnRHa對下丘腦--垂體--性腺軸 的抑制性腺 E2（女）、T

（男）性成熟+垂體 LH、FSH+—GnRHa46——下丘腦 GnRH—演示者2016-10-12

14:46:43--------------------------------------------GnRHa的作用機制是怎樣的，它是如何發(fā)揮作用的？GnRHa是由其他氨基酸置換了第六位上的l-甘氨酸，增加了GnRH的生物活性和半衰期。GnRHa能夠持續(xù)作用于受體，使得GnRH受體產(chǎn)生降調節(jié)，從而使得垂體分泌LH細胞對GnRH不敏感，繼而LH下降，使性激素分泌顯著減少。因此，

性發(fā)育被抑制，從而達到治療目的。該抑制作用是可逆的，停止治療后一年，性發(fā)育可重新啟動。所以當停藥后，患兒可以跟正常兒童的性發(fā)育時期重新保持一致。GnRHa劑量首劑80-100μg/kg，最大量3.75mg；其后每4周注射1次，體重≥30kg者，曲普瑞林每4周肌注3-3.75mg。已有初潮者首劑后2周宜強化1次。但需強調的是，維持劑量應當個體化，根據(jù)性腺軸功能抑制情況而定（包括性征、性激素水平和骨齡進展），男孩劑量可偏大。對按照以上處理性腺軸功能抑制仍差者可酌情縮短注射間歇時間或增量。GnRHa治療監(jiān)測監(jiān)測指標性腺軸抑制情況(3~6m監(jiān)測一次)第二性征：乳房/睪丸、陰毛性激素水平：首劑3個月末復查GnRH激發(fā)試驗，此后，復查基礎值（女：雌二醇，男：睪酮）未達成共識骨齡、B超：6~12月/次生長發(fā)育指標(3~6m監(jiān)測一次)身高、生長速率（GV）療效評估性腺軸抑制情況乳房/睪丸繼續(xù)增大，說明GnRHa抑制無效激發(fā)試驗值、基礎值在青春前期值表示劑量合適骨齡：?CA/

?BA>1生長發(fā)育指標GV變化趨勢，<4cm/y（過度減速），需聯(lián)用GH治療GnRHa治療過程中，應每3個月監(jiān)測性發(fā)育情況、生長速率、身高SDS、激素水平等；每半年監(jiān)測一次骨齡。對于是否常規(guī)監(jiān)測任意或激發(fā)后的促性腺激素和性激素水平，目前尚未形成共識。治療有效的指標為：生長速率正?；蛳陆?；乳腺組織回縮或未繼續(xù)增大；男孩睪丸體積??；骨齡進展緩慢；下丘腦-垂體-性腺軸處于受抑制狀態(tài)。中華兒科雜志,2015,53(6):412-418Basal

LH≤0.6IU/L？基礎LH水平意義有限，因LH為脈沖式分泌；其水平受檢測方法的影響而差異較大；缺乏相應的正常值資料；且約50%左右TannerⅡ期的女孩，其LH水平可在青春期前的水平。JPediatrEndocrinolMetab.

2007Nov;20(11):1189-98.中華兒科雜志,2015,53(6):412-418GnRH/LHRH激發(fā)GnRH激發(fā)試驗是診斷和判斷性軸抑制的金標準。GnRH激發(fā)試驗LH峰值＜2.3IU/L認為HPG軸被抑制。GnRH激發(fā)試驗LH峰值出現(xiàn)在用藥后30min，以LH<2

IU/L為生化學抑制指標有比較好的靈敏度和特異度。Hormoneresearch1998;50(4):

205-211臨床兒科雜志,2013,(12):1121-1124.GnRH激發(fā)試驗費時、花費高、依從性差。尋求更簡便的評價方法GnRHa的激發(fā)作用比天然GnRH強數(shù)十倍，峰值在60~120min出現(xiàn)……如用GnRHa替代，則應有各實驗室自己的藥物劑量及試驗數(shù)據(jù)GnRHa激發(fā)試驗GnRHa應用后3hr單次LH值＜5.061IU/LGnRHa應用后12hr

LH值2.0±1.3IU/L，24hr

LH值0.56±0.31IU/LGnRHa應用后2hr單次LH值＜6.6IU/LGnRHa應用后90min單次LH值＜2.5IU/LGnRHa應用后60min單次LH值＜3.6IU/LGnRHa應用后20min單次LH值＜2.0IU/LJPediatrEndocrinolMetab.

2015

Mar;28(3-4):387-92.Hormoneresearch1998;50(4):

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4338-4342Clinicalendocrinology2012;76(1):

126-130JPEM

2013;26(7-8):631-4JClinResPedEndo

2011;3(1):12-17GnRHa療程和停藥取決于治療目的。治療一般宜持續(xù)兩年以上；骨齡12-13歲（女孩12歲，男孩13歲）；或根據(jù)患兒及其家長的愿望以及醫(yī)生的評估停藥。但缺乏相應固定的停藥指標，如骨齡、年齡、生長速率、治療療程、身高、遺傳靶身高等。骨齡并非合適的單一停藥指標，骨齡12歲可出現(xiàn)在不同年齡的CPP患者中，以骨齡評價治療后身高的獲益也并不可靠。GnRHa的治療方案宜個體化，停藥應考慮到身高的滿意度、依從性、生活質量以及性發(fā)育與同齡人同期發(fā)育的需求。演示者2016-10-12

14:46:45--------------------------------------------接下來我們看看關于GnRHa的療程和何時停藥。為了改善成年身高的目的療程至少2年，具體療程需個體化。一般建議在年齡11.0歲，或骨齡12.0歲時停藥，可望達最大成年身高，開始治療較早的患兒，一般指<6歲，成年身高改善較為顯著。但骨齡并非絕對的單個最佳依據(jù)參數(shù)，仍有個體差異。單純性乳房早發(fā)育多呈自限病程，一般不需藥物治療，但需強調定期隨訪，小部分患兒可能轉化為中樞性性早熟，尤其在4歲以后起病者。延長療程可能對改善最終身高作用不大，對進展緩慢，生長潛能無明顯受損者，可暫不進行治療。GnRHa治療對CPP終身高的影響GnRHa的主要不良反應總體來說，GnRHa

都耐受良好注射部位反應常見，但通常不會引起治療中斷或性腺軸抑制地不足偶有無菌性膿腫的發(fā)生，部分患者會導致停藥個別未初潮女孩會有陰道出血的延長，但大部分很快恢復，不需特殊治療其他不良反應，如胃腸道癥狀，潮熱、頭痛癥狀偶有報道，但均為暫時，不需停藥ExpertOpin.Pharmacother.2013,

14(12):1627-1639遠期安全性GnRHa治療不影響卵巢功能及生殖功能。停藥后HPGA功能迅速恢復，停藥后平均12～16個月可出現(xiàn)月經(jīng)初潮，且60～90%的患者出現(xiàn)規(guī)律的月經(jīng)周期，與正常女孩無顯著差異GnRHa治療的CPP患者成年后生育情況與正常對照組相似，自然受孕情況與正常相近。長期GnRHa治療不會加重肥胖趨勢。GnRHa治療后高雄激素及多囊卵巢綜合征的發(fā)生？ExpertOpinPharmacother.

2013

Aug;14(12):1627-39.主要內容青春發(fā)育的機制及影響因素性早熟的診斷與治療性發(fā)育落后的診斷性發(fā)育遲緩低促性腺性性發(fā)育不良（hypogonadotropic

hypogonadism）高促性腺性發(fā)育不良

(Hypergonadotropic

hypogonadism)體質性青春發(fā)育延遲(constitutional

delay

in

growth

andadolescence)功能性定義：

實際年齡超過正常性發(fā)育年齡平均值的2.5SD以上尚未出現(xiàn)性征發(fā)育者，女孩>13歲，男孩>14歲。Schematicrepresentation

ofthehypothalamic-pituitary-gonadal

pathways功能性病因過度運動厭食癥精神性慢性系統(tǒng)性疾病營養(yǎng)不良體質性生長發(fā)育延遲（CDGP）男性占絕大多數(shù)常有家族遺傳史（50-75%）BA延遲（常＞2歲），與性發(fā)育程度相符常伴體質性生長遲緩，

Ht沿正常低限緩慢增長無陰莖/睪丸畸形17-18歲后可見正常青春發(fā)育排除性診斷反復再評估，預測身高能自然發(fā)育最好——

“

等等看，走著瞧”策略對CDGP最適宜。低促性腺性性發(fā)育不良（hypogonadotropic

hypogonadism）中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變 腫瘤、感染、繼發(fā)損傷孤立性促性腺激素缺乏： GnRH和促性腺激素本身或其受體編碼基因缺陷如Kallmann

Syndrome多種垂體前葉激素缺乏的HGSDD其他異常：Prade-WilliSyndrome