正常青春發(fā)育與變異

正常青春發(fā)育與變異青春期的概念青春期是兒童過(guò)渡至成人的重要階段，是以內(nèi)分泌調(diào)控為主導(dǎo)的生理轉(zhuǎn)折過(guò)程。期間發(fā)生了生殖系統(tǒng)發(fā)育以及體格生長(zhǎng)的突增，最終發(fā)育成熟為具有成年體格、生殖能力和健康心理行為的個(gè)體。主要內(nèi)容青春發(fā)育的機(jī)制及影響因素性早熟的診斷與治療性發(fā)育落后的診斷下丘腦-垂體-性腺軸女孩性發(fā)育的過(guò)程和平均年齡年齡(歲)9-1010-1111-1212-1313-1516-17發(fā)育情況乳房開始發(fā)育乳房發(fā)育、陰毛開始生長(zhǎng)內(nèi)外生殖器發(fā)育，乳房進(jìn)一步發(fā)育、陰毛增多乳頭色素沉著，月經(jīng)初潮排卵骨骼發(fā)育停止男孩性發(fā)育的過(guò)程和平均年齡年齡(歲)10-1111-1212-1313-1414-1617-19發(fā)育情況睪丸開始發(fā)育陰囊發(fā)育、陰莖發(fā)育前列腺發(fā)育，陰毛發(fā)育睪丸、陰莖迅速發(fā)育，乳腺組織發(fā)育腋毛、痤瘡、聲音變調(diào)、初次遺精骨骼發(fā)育停止Tanner分期（5期標(biāo)準(zhǔn)）男孩外生殖器發(fā)育分期（G

Genitalia

）陰毛發(fā)育分期（PH

publichair

）女孩乳房發(fā)育分期（BBreast

）陰毛發(fā)育分期（PH）乳房發(fā)育的Tanner分級(jí)幼兒型，僅有乳頭突起B(yǎng)1期成人型，乳暈乳房在同一丘面B5期芽苞狀隆起，乳暈增大B2期乳暈突出乳房面B4期乳房、乳暈繼續(xù)增大B3期陰毛發(fā)育的Tanner分級(jí)無(wú)PH1期成人倒三角形分布PH5期稀少，分布于大陰唇PH2期卷曲增多增粗

，分布面仍小于多數(shù)成人PH4期卷曲，蔓向陰阜PH3期睪丸容積測(cè)量模具圖男性外生殖器發(fā)育分期影響青春發(fā)育的因素中樞神經(jīng)系統(tǒng)的成熟遺傳、種族合理的營(yíng)養(yǎng)，達(dá)到適當(dāng)體重和體脂含量環(huán)境因素：如環(huán)境激素，雜志、電視的視覺刺激（神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)）中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾?。弘y產(chǎn)、顱內(nèi)腫瘤、外傷、感染等演示者2016-10-12

14:46:32--------------------------------------------Leptin由脂肪細(xì)胞生產(chǎn),

與身體脂肪含量相關(guān)，是能量充足的主要信號(hào)表達(dá)kisspeptin的神經(jīng)元是瘦素代謝效應(yīng)的主要感受細(xì)胞,

作用主要由中樞水平（下丘腦）指揮，最終在性腺產(chǎn)生效應(yīng)起允許作用，可通過(guò)kisspeptin途徑刺激下丘腦釋放促性腺激素釋放激素GnRH青春期瘦素水平高，提示門檻效應(yīng)（一定數(shù)量的脂肪組織）演示者2016-10-12

14:46:33--------------------------------------------Leptin,insulin,IGF,melatonin,

andotherhormonesdonotcausepuberty.Instead,thesefunctionas“permissivesignals”thatinteractwithdefinedregionsofthebraininaspecies-specificmannertoalloworpreventthematurationoftheHPGaxis.

瘦素、胰島素、褪黑素和其他技術(shù)不導(dǎo)致青春期發(fā)育。這些激素作為“允許信號(hào)”在腦內(nèi)特定區(qū)域發(fā)揮作用，允許或阻止HPG軸的成熟。Kisspeptin是Kiss-1基因表達(dá)的一類結(jié)構(gòu)相似的蛋白。發(fā)現(xiàn)于1996年賓夕法尼亞州的好時(shí)鎮(zhèn)，聞名于世的好時(shí)巧克力工廠那里，最流行的一款產(chǎn)品叫“Hershey’s Kiss”。因此，將新發(fā)現(xiàn)的基因命名為Kiss-1。Kisspeptin該基因在海馬齒狀回內(nèi)轉(zhuǎn)錄;起源于下丘腦離散神經(jīng)元群;Kisspeptin纖維束在解剖上與GnRH神經(jīng)元密切關(guān)聯(lián),可直接激活GnRH,是LH分泌的高效激活劑,在青春期啟動(dòng)GnRH分泌中具有重要作用Neurokinin

B由

TAC3（Tac2）編碼主要在弓狀核(

arcuate

nucleus，ARC)神經(jīng)元表達(dá)和自身受體NK3R共表達(dá)能刺激LH釋放自突觸反饋環(huán)路Peptides.2015Jan6;64C:29-33.AdvExpMedBiol.2013;

784FrontEndocrinol(Lausanne).2012Apr

2;3:48Dynorphin神經(jīng)肽的一種，和kisspeptin和NKB在神經(jīng)元上共同表達(dá)負(fù)反饋調(diào)節(jié)

GnRH釋放GenCompEndocrinol.2013Sep

1;190:134-43Reprod.Sci.,16(2009),pp.781–787Endocrinology,146(2005),pp.

1835–1842演示者2016-10-12

14:46:34--------------------------------------------強(qiáng)激肽KNDy神經(jīng)元---gatekeeper演示者2016-10-12

14:46:34--------------------------------------------KNDyneuronsandthe

regulationof

GnRHsecretion.Neuronsinthearcuatenucleus(ARC)thatcoexpresskisspeptins(Kp),neurokininB(NKB)anddynorphin(Dyn),alsotermedKNDyneurons,havebeenproposedtoplayanessentialroleinthecontrolofthepulsatilesecretoryactivityofGnRHneurons,mainlylocatedin

thepreopticarea.Inthescheme,amodel

forthefunctionalrolesoftheseKNDytransmittersinthedynamicregulationofKpoutputandpulsatileGnRHsecretionispresented.Accordingtothismodel,NKB

wouldoperateas(auto)stimulatorysignalforKNDyneurons,whereasDynwouldsuppressKprelease.Thismodelissupportedbyawealthofpharmacologicalandneuroanatomicaldata,includingthedemonstrationoftheexpressionofNKBreceptorsinKNDyneuronsandthedensenetworkoffiber

connectionsdetectedbetweenARCKNDy

neurons

(depictedintheschemeasauto-projections).However,theexpressionoftheDynreceptorinKNDyneuronsisyettobefullyconfirmed.Inaddition,someanatomical

featuresofthisnetwork,forexample,theprecisesiteofprojectionsofARCKNDyneurons

toGnRHneurons,remainunsolvedandaredepictedusingdotted

lines.＞100genomicregionsassociatedwithpubertal

timingNature514,92–97(02

October2014)doi:10.1038/nature13545表觀遺傳對(duì)性發(fā)育的影響miRNA

對(duì)性發(fā)育的影響Lin28sblocktheprocessingofmiRNAsoflet-7

familyOver-expressionoftherelatedLin28Awasshowntodelay

pubertyGWASidentifiedanassociationofageatmenarchewithvariabilityat6q21,inorneartheLin28Bgene.Lin28Balsobeenlinkedto

breastdevelopmentandadult

heightNatGenet.

2009

Jun;41(6):729-33NatGenet.

2010

Jul;42(7):626-30印跡基因CentralPrecociousPubertyCausedbyMutationsintheImprintedGene

MKRN3MKRN3,thegeneencoding

makorinRING-fingerprotein

3LevelsofMKRN3mRNAwerehighinthearcuatenucleusofprepubertalmice,decreasedimmediatelybeforepuberty,andremainedlowafter

puberty.演示者2016-10-12

14:46:35--------------------------------------------環(huán)指蛋白Arepresentativesampleinvolving18,707(9812boysand8895girls)childrenandadolescentsaged6to18yearswhoparticipatedinChineseChildrenandAdolescentMetabolicSyndromeEpidemiologicStudy(2009.7-2010.7)were

surveyed.ThemedianageforgirlsoftheTannerstage2was

9.69(95％CI:9.63-9.75)

years,ThemedianageforboysofTannerstage2was

11.25(95％CI:11.19-11.30)

years.主要內(nèi)容青春發(fā)育的機(jī)制及影響因素性早熟的診斷與治療性發(fā)育落后的診斷性早熟發(fā)病率上升食物或藥物各種“保健品”、“滋補(bǔ)品”，如蜂王漿、花粉、雞胚、蠶蛹或動(dòng)物初乳等的制劑中，均存在較多的性激素或促性腺因子。生長(zhǎng)發(fā)育的長(zhǎng)期加速兒童生長(zhǎng)發(fā)育的潛力能充分表達(dá)，這一代兒童普遍比上一代身高更高，性發(fā)育及性成熟提前。社會(huì)心理因素各媒體中與性有關(guān)的內(nèi)容比以前顯著增多，兒童受其影響，普遍的比上一代人“開化”較早。類激素污染物洗滌劑、農(nóng)藥及塑料工業(yè)等產(chǎn)生的環(huán)境類激素污染物經(jīng)兒童攝入，結(jié)合靶器官上的受體，從而致病。流行病學(xué)演示者2016-10-12

14:46:37--------------------------------------------復(fù)旦大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院兒童少年衛(wèi)生學(xué)教研室與復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院聯(lián)合進(jìn)行的臨床流行病學(xué)調(diào)查顯示目前上海地區(qū)兒童性早熟的患病率為1000/10萬(wàn)左右。僅次于肥胖癥，占小兒內(nèi)分泌疾病的第二位。1.生長(zhǎng)發(fā)育的長(zhǎng)期加速趨勢(shì)

這一代兒童由于營(yíng)養(yǎng)的改善、家庭生活條件優(yōu)越、疾病減少等環(huán)境因素的作用，使其生長(zhǎng)發(fā)育的潛力能充分地表達(dá)出來(lái)，出現(xiàn)了生長(zhǎng)發(fā)育的加速趨勢(shì)，導(dǎo)致這一代兒童及青少年普遍的比上一代身高長(zhǎng)得高，性發(fā)育及性成熟提前，這是目前我國(guó)的社會(huì)經(jīng)濟(jì)快速發(fā)展的反映，屬于正?，F(xiàn)象。但是人群的青春發(fā)育時(shí)相存在顯著的個(gè)體差異，如果過(guò)于提前則導(dǎo)致性早熟。上一代或上兩代人，乳房發(fā)育大多在12～13歲開始，月經(jīng)初潮則大多在15～16歲出現(xiàn)，這一代孩子10歲開始乳房發(fā)育，12～13歲出現(xiàn)月經(jīng)初潮是正常的，但如果在8歲以前開始乳房發(fā)育，10歲以前出現(xiàn)月經(jīng)初潮，則要診斷為性早熟了。在整個(gè)一代人生長(zhǎng)發(fā)育加速的趨勢(shì)和背景上，這些過(guò)于提前的個(gè)體的數(shù)量也自然會(huì)相應(yīng)增多，這可能是當(dāng)前兒童真性性早熟發(fā)病率上升的主要因素之一。

2.環(huán)境中類激素污染物的影響

近年來(lái)國(guó)外有大量文獻(xiàn)報(bào)告，由洗滌劑、農(nóng)藥及塑料工業(yè)向環(huán)境排放的物質(zhì)及其分解產(chǎn)物，可在自然界產(chǎn)生一系列的環(huán)境類激素污染物（環(huán)境內(nèi)分泌干擾物）。如洗滌劑中的烷基化苯酚類、制造塑料制品過(guò)程中使用的添加劑、增塑劑——鄰苯二甲酸酯類及雙酚A等，多達(dá)七十余種，這些物質(zhì)每天均大量的排放到環(huán)境中。此外，有機(jī)氯農(nóng)藥雖然目前已很少使用，但是當(dāng)時(shí)的大量施放，至今在土壤、水及植物中的殘毒量仍然較高。這些污染物在自然界中其化學(xué)結(jié)構(gòu)降解到一定程度后，均被發(fā)現(xiàn)具有雌激素樣的活性。它們?cè)谧匀唤绲臐舛入m低，但是相互間的聯(lián)合協(xié)同作用甚強(qiáng)。如果經(jīng)過(guò)某些途徑，如污染水源、食物或經(jīng)皮膚吸收，被兒童攝入，即可與靶器官上的雌激素受體結(jié)合，引起生殖器官及骨骼的發(fā)育異常。因此，環(huán)境內(nèi)分泌干擾物可作為假性性早熟的直接病因。而對(duì)于下丘腦-垂體-性腺軸提前啟動(dòng)的真性性早熟患兒來(lái)說(shuō)，環(huán)境內(nèi)分泌干擾物則可成為其發(fā)病的重要促進(jìn)因素。這可能也是當(dāng)前兒童性早熟發(fā)病率明顯上升的主要因素之一。如果在胚胎早期受到此類物質(zhì)的作用還可導(dǎo)致性別分化的障礙。

3.攝入含有性激素的食物或藥物

近年來(lái)各種“保健品”、“滋補(bǔ)品”爭(zhēng)相上市，其適用對(duì)象應(yīng)為成年人、尤其是中老年人，但是不少家長(zhǎng)錯(cuò)誤地將其作為健康投資，給年幼的兒童也長(zhǎng)期服用。已經(jīng)證實(shí)，含有蜂王漿、花粉、雞胚、蠶蛹或動(dòng)物初乳等的制劑中，均存在較多的性激素，甚至促性腺因子，如果長(zhǎng)期大量服用，可引起血液中性激素水平上升，導(dǎo)致假性性早熟。對(duì)于下丘腦-垂體-性腺軸提前啟動(dòng)的真性性早熟患兒來(lái)說(shuō)，也可成為其發(fā)病的重要促進(jìn)因素。此外，近年來(lái)因誤服避孕藥而引致假性性早熟的病例在臨床上已屢見不鮮，這種情況尤以農(nóng)村發(fā)生較多。

4.社會(huì)心理因素的影響

目前在社會(huì)的各種傳播媒體如電視、電影、報(bào)刊、雜志等內(nèi)容中，與性有關(guān)的內(nèi)容比以前顯著增多，兒童不自主地耳濡目染受到潛移默化的影響，普遍的比上一代人“開化”較早。由于大腦皮層與下丘腦之間存在豐富的神經(jīng)聯(lián)系，所以可能會(huì)造成下丘腦-垂體-性腺軸的啟動(dòng)相應(yīng)提前。性早熟的影響社會(huì)問(wèn)題心理問(wèn)題影響終身高成年期疾病增加~~~~~青春發(fā)育與成年終身高出生時(shí)身高

50cm，1歲時(shí)身高75cm2歲后

生長(zhǎng)速率

5~6cm/年青春期前

占身高的80%左右青春期 占身高的20%左右男性終身高比女性高約12cm：50%由于男孩青春期發(fā)育晚，50%由于男孩青春期生長(zhǎng)速率大13.513.113.0113.0812.63158.2158.9158.98158.9159.4159.5211.6011.8012.0012.2012.4012.6012.8013.0013.4013.2013.6019791985199119952000 本次2003-2005初潮年齡（歲）158.0158.2158.412.27

158.6158.8159.0159.2159.4159.6159.8160.018.5歲身高（cm）初潮年齡18.5歲身高(cm)研究年份國(guó)內(nèi)1979-2005年初潮年齡年代提前趨勢(shì)1979-13.5歲,

2000-12.63歲,2005-12.27歲演示者2016-10-12

14:46:38--------------------------------------------一項(xiàng)國(guó)內(nèi)的調(diào)查研究表明，1979-2005年國(guó)內(nèi)女孩的初潮年齡有提前趨勢(shì)：1979年為13.5歲,

2000為12.63歲,

2005提前到12.27歲。兒童性早熟的發(fā)生率有明顯上升趨勢(shì)，目前普遍認(rèn)為有以下幾點(diǎn)因素造成的：1.生活水平的提高：現(xiàn)在的孩子普遍營(yíng)養(yǎng)充足，促使生長(zhǎng)發(fā)育的潛力容易發(fā)揮出來(lái)。2.文化傳媒的作用：由于現(xiàn)在各種媒體的快速發(fā)展，電影電視、網(wǎng)絡(luò)書刊報(bào)紙、雜志中有不少性內(nèi)容的鏡頭和文字，使得孩子耳濡目染，性開化提前，他們大腦中調(diào)節(jié)青春期發(fā)育的神經(jīng)中樞提前啟動(dòng)，誘發(fā)相對(duì)的性早熟。3.過(guò)多服用某些營(yíng)養(yǎng)品：目前營(yíng)養(yǎng)保健品市場(chǎng)種類繁多的產(chǎn)品，均不同程度的含有激素成分，如花粉、蜂王漿、雞胚、蠶蛹等不補(bǔ)品。兒童都要慎用。否則容易導(dǎo)致性早熟。4.其他因素：遺傳、含激素的藥物、環(huán)境污染、過(guò)度光照等都能導(dǎo)致兒童性早熟。性早熟與成年期疾病≤10歲乳房開始增大者，患乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)相較于11-12歲才開始乳房增大者增加23%

；研究發(fā)現(xiàn)早初潮（＜12歲）者出現(xiàn)成人肥胖的優(yōu)勢(shì)比為2.0（95%CI

1.79-2.24）在10歲前出現(xiàn)月經(jīng)初潮者出現(xiàn)心血管疾病的OR是1.27(95%CI,

1.22-1.31)初潮年齡增加一歲，患2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)下降6~10%Breastcancerresearch:BCR.

2014;16(1):R18.Internationaljournalofobesity.2013Aug;37(8):1036-43.Circulation.2015Jan

20;131(3):237-44.Americanjournalofepidemiology.2010Feb

1;171(3):334-44.性早熟分類中樞性(真性、GnRH依賴性)外周性(假性、非GnRH依賴性)腫瘤、外源性激素?cái)z入、MAS、CAH不完全性(部分性)單純性乳房早發(fā)育（最多見）單純性陰毛早發(fā)育單純性早初潮CPP病因中樞神經(jīng)系統(tǒng)器質(zhì)性病變下丘腦和垂體腫瘤（分泌LH的腺瘤、星形細(xì)胞瘤等）獲得性（腦膿腫、化療、放射、外傷等）先天性（腦積水、鞍上囊腫等）外周性性早熟轉(zhuǎn)化而來(lái)特發(fā)性（ICPP）不完全性中樞性性早熟(最常見為PT,

2歲內(nèi)可能與“小青春期”有關(guān))女孩ICPP90%以上，男孩80%以上為器質(zhì)性!演示者2016-10-12

14:46:38--------------------------------------------三聚氰胺（Melamine

)

咨詢the

press,,complex

['k?mpleks]中樞性性早熟的診斷男童在9歲前，女童在8歲前呈現(xiàn)第二性征，按正常程序進(jìn)展。促性腺激素升高至青春期水平①

基礎(chǔ)LH＜0.1

IU/L提示未有中樞性青春發(fā)動(dòng)，LH＞3.0-5.0IU/L可肯定已有中樞性發(fā)動(dòng)②激發(fā)峰值LH＞5.0

IU/L是判斷真性發(fā)育界點(diǎn)，同時(shí)LH/FSH比值＞0.6時(shí)可診斷為中樞性性早熟性腺增大影像學(xué)依據(jù)①單側(cè)卵巢容積≥1-3ml，并可見多個(gè)直徑≥4

mm的卵泡②男孩睪丸容積≥4

ml4.身高增長(zhǎng)突增5.可有骨齡提前，但無(wú)診斷特異性LHRH激發(fā)試驗(yàn)通過(guò)GnRH刺激垂體分泌LH和FSH，評(píng)價(jià)垂體促性腺激素細(xì)胞儲(chǔ)備功能。原理靜注GnRH

（戈那瑞林）2.5ug/kg，最大100ug靜注，每隔30min檢測(cè)血清LH和FSH。方法結(jié)果無(wú)反應(yīng)外周性性早熟繼發(fā)性性功能低下中樞性性早熟LH/FSH>0.6LH>5.0U/LLH/FSH>1LH/FSH<1快速進(jìn)展型緩慢變化型LH/FSH<0.6單純性乳房早發(fā)育，CPP(早期)在判斷結(jié)果時(shí)，尚需結(jié)合患兒性發(fā)育狀態(tài)、性征進(jìn)展情況、身高和骨齡的變化等進(jìn)行綜合分析。---中華兒科雜志，2015,412-418確診為中樞性性早熟后需做腦CT或MRI檢查（重點(diǎn)檢查鞍區(qū)），尤其是以下情況：（1）確診為CPP的所有男孩。（2）6歲以下發(fā)病的女孩。（3）性成熟過(guò)程迅速或有其他中樞病變表現(xiàn)者性發(fā)育進(jìn)程異常時(shí)⑴

慢進(jìn)展型性早熟(slowly

progressive

precocious

puberty)：部分兒童在界定年齡前（7-8歲）出現(xiàn)性發(fā)育征象，但性發(fā)育過(guò)程緩慢，骨齡未超過(guò)實(shí)際年齡，線性生長(zhǎng)亦保持在同一百分位數(shù)。⑵

快進(jìn)展型青春期(rapidly

progressive

puberty)：部分兒童雖然在界定年齡后開始出現(xiàn)性發(fā)育，但性發(fā)育進(jìn)程迅速，從一個(gè)發(fā)育分期進(jìn)展到下一分期的時(shí)間較短，生長(zhǎng)速率增加、骨骼成熟迅速，短期內(nèi)出現(xiàn)骨齡明顯超過(guò)實(shí)際年齡，由于骨骺早期愈合而影響最終成人身高。慢進(jìn)展型性早熟應(yīng)堅(jiān)持隨訪，必要時(shí)每半年復(fù)查骨齡對(duì)于快進(jìn)展型青春期則宜按性早熟方案中樞性性早熟的治療治療目標(biāo)最大限度地減少患兒與同齡人間的差距抑制過(guò)早或過(guò)快的性發(fā)育防止或緩釋社會(huì)或心理問(wèn)題改善成年身高治療原則按不同病因分別處理并非所有的ICPP都需要治療42演示者2016-10-12

14:46:41--------------------------------------------無(wú)論是中樞性還是外周性性早熟的治療目標(biāo)，都是最大限度地減少患兒與同齡人間的差距。一方面需要抑制過(guò)早或過(guò)快的性發(fā)育，同時(shí)要注意防止或緩釋患兒或家長(zhǎng)因性早熟所致的相關(guān)的社會(huì)或心理問(wèn)題（如早初潮）；另一方面注意改善因骨齡提前而減損的成年身高，這也是一個(gè)重要的目標(biāo)。關(guān)于性早熟的治療原則，需要按不同病因分別處理，如中樞性和外周性的病因不同，治療方式不同，選擇藥物不同。如各類腫瘤引起的進(jìn)行手術(shù)治療，先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥予以皮質(zhì)醇替代治療；如果是是甲狀腺功能低下的患兒應(yīng)用替代治療；如果是外源性因素引起的，則首先要防止性激素的繼續(xù)攝入。部分性性早熟一般不需要治療，但是要除外真性性早熟。同時(shí)，要指出并非所有的ICPP都需要治療。中樞性性早熟的治療GnRH類似物（GnRHa）改善成年身高為目的的應(yīng)用指征：骨齡大于年齡2歲或以上，但需女孩骨齡≤11.5歲，男孩骨齡≤12.5歲者。預(yù)測(cè)成年身高：女孩＜150cm，男孩＜160cm?；蛞怨驱g判斷的身高SDS＜-2SD（按正常人群參照值或遺傳靶身高判斷）。發(fā)育進(jìn)程迅速，骨齡增長(zhǎng)/年齡增長(zhǎng)＞1。不需治療的指征性成熟進(jìn)程緩慢（骨齡進(jìn)展不超越年齡進(jìn)展）而對(duì)成年身高影響不顯者(spCPP)。骨齡雖提前，但身高生長(zhǎng)速度亦快，預(yù)測(cè)成年身高不受損者。強(qiáng)調(diào)動(dòng)態(tài)觀察。對(duì)于暫不需治療者均需進(jìn)行定期復(fù)查和評(píng)估，調(diào)整治療方案。ICPP治療GnRHa緩釋劑（曲普瑞林、亮丙瑞林等）GnRHa持續(xù)作用于受體產(chǎn)生受體降調(diào)節(jié)，使垂體分泌LH、FSH的細(xì)胞對(duì)GnRH去敏感而致LH分泌受抑，從而使性激素水平顯著下降。停藥后HPG軸功能恢復(fù)正常。GnRHa因其使性激素水平下降而能有效地阻抑CPP患兒的骨齡增長(zhǎng)，使治療后BA/CA較治療前下降，改善終身高。GnRHa對(duì)下丘腦--垂體--性腺軸 的抑制性腺 E2（女）、T

（男）性成熟+垂體 LH、FSH+—GnRHa46——下丘腦 GnRH—演示者2016-10-12

14:46:43--------------------------------------------GnRHa的作用機(jī)制是怎樣的，它是如何發(fā)揮作用的？GnRHa是由其他氨基酸置換了第六位上的l-甘氨酸，增加了GnRH的生物活性和半衰期。GnRHa能夠持續(xù)作用于受體，使得GnRH受體產(chǎn)生降調(diào)節(jié)，從而使得垂體分泌LH細(xì)胞對(duì)GnRH不敏感，繼而LH下降，使性激素分泌顯著減少。因此，

性發(fā)育被抑制，從而達(dá)到治療目的。該抑制作用是可逆的，停止治療后一年，性發(fā)育可重新啟動(dòng)。所以當(dāng)停藥后，患兒可以跟正常兒童的性發(fā)育時(shí)期重新保持一致。GnRHa劑量首劑80-100μg/kg，最大量3.75mg；其后每4周注射1次，體重≥30kg者，曲普瑞林每4周肌注3-3.75mg。已有初潮者首劑后2周宜強(qiáng)化1次。但需強(qiáng)調(diào)的是，維持劑量應(yīng)當(dāng)個(gè)體化，根據(jù)性腺軸功能抑制情況而定（包括性征、性激素水平和骨齡進(jìn)展），男孩劑量可偏大。對(duì)按照以上處理性腺軸功能抑制仍差者可酌情縮短注射間歇時(shí)間或增量。GnRHa治療監(jiān)測(cè)監(jiān)測(cè)指標(biāo)性腺軸抑制情況(3~6m監(jiān)測(cè)一次)第二性征：乳房/睪丸、陰毛性激素水平：首劑3個(gè)月末復(fù)查GnRH激發(fā)試驗(yàn)，此后，復(fù)查基礎(chǔ)值（女：雌二醇，男：睪酮）未達(dá)成共識(shí)骨齡、B超：6~12月/次生長(zhǎng)發(fā)育指標(biāo)(3~6m監(jiān)測(cè)一次)身高、生長(zhǎng)速率（GV）療效評(píng)估性腺軸抑制情況乳房/睪丸繼續(xù)增大，說(shuō)明GnRHa抑制無(wú)效激發(fā)試驗(yàn)值、基礎(chǔ)值在青春前期值表示劑量合適骨齡：?CA/

?BA>1生長(zhǎng)發(fā)育指標(biāo)GV變化趨勢(shì)，<4cm/y（過(guò)度減速），需聯(lián)用GH治療GnRHa治療過(guò)程中，應(yīng)每3個(gè)月監(jiān)測(cè)性發(fā)育情況、生長(zhǎng)速率、身高SDS、激素水平等；每半年監(jiān)測(cè)一次骨齡。對(duì)于是否常規(guī)監(jiān)測(cè)任意或激發(fā)后的促性腺激素和性激素水平，目前尚未形成共識(shí)。治療有效的指標(biāo)為：生長(zhǎng)速率正?；蛳陆?；乳腺組織回縮或未繼續(xù)增大；男孩睪丸體積??；骨齡進(jìn)展緩慢；下丘腦-垂體-性腺軸處于受抑制狀態(tài)。中華兒科雜志,2015,53(6):412-418Basal

LH≤0.6IU/L？基礎(chǔ)LH水平意義有限，因LH為脈沖式分泌；其水平受檢測(cè)方法的影響而差異較大；缺乏相應(yīng)的正常值資料；且約50%左右TannerⅡ期的女孩，其LH水平可在青春期前的水平。JPediatrEndocrinolMetab.

2007Nov;20(11):1189-98.中華兒科雜志,2015,53(6):412-418GnRH/LHRH激發(fā)GnRH激發(fā)試驗(yàn)是診斷和判斷性軸抑制的金標(biāo)準(zhǔn)。GnRH激發(fā)試驗(yàn)LH峰值＜2.3IU/L認(rèn)為HPG軸被抑制。GnRH激發(fā)試驗(yàn)LH峰值出現(xiàn)在用藥后30min，以LH<2

IU/L為生化學(xué)抑制指標(biāo)有比較好的靈敏度和特異度。Hormoneresearch1998;50(4):

205-211臨床兒科雜志,2013,(12):1121-1124.GnRH激發(fā)試驗(yàn)費(fèi)時(shí)、花費(fèi)高、依從性差。尋求更簡(jiǎn)便的評(píng)價(jià)方法GnRHa的激發(fā)作用比天然GnRH強(qiáng)數(shù)十倍，峰值在60~120min出現(xiàn)……如用GnRHa替代，則應(yīng)有各實(shí)驗(yàn)室自己的藥物劑量及試驗(yàn)數(shù)據(jù)GnRHa激發(fā)試驗(yàn)GnRHa應(yīng)用后3hr單次LH值＜5.061IU/LGnRHa應(yīng)用后12hr

LH值2.0±1.3IU/L，24hr

LH值0.56±0.31IU/LGnRHa應(yīng)用后2hr單次LH值＜6.6IU/LGnRHa應(yīng)用后90min單次LH值＜2.5IU/LGnRHa應(yīng)用后60min單次LH值＜3.6IU/LGnRHa應(yīng)用后20min單次LH值＜2.0IU/LJPediatrEndocrinolMetab.

2015

Mar;28(3-4):387-92.Hormoneresearch1998;50(4):

205-211JCEM2004;89(9):

4338-4342Clinicalendocrinology2012;76(1):

126-130JPEM

2013;26(7-8):631-4JClinResPedEndo

2011;3(1):12-17GnRHa療程和停藥取決于治療目的。治療一般宜持續(xù)兩年以上；骨齡12-13歲（女孩12歲，男孩13歲）；或根據(jù)患兒及其家長(zhǎng)的愿望以及醫(yī)生的評(píng)估停藥。但缺乏相應(yīng)固定的停藥指標(biāo)，如骨齡、年齡、生長(zhǎng)速率、治療療程、身高、遺傳靶身高等。骨齡并非合適的單一停藥指標(biāo)，骨齡12歲可出現(xiàn)在不同年齡的CPP患者中，以骨齡評(píng)價(jià)治療后身高的獲益也并不可靠。GnRHa的治療方案宜個(gè)體化，停藥應(yīng)考慮到身高的滿意度、依從性、生活質(zhì)量以及性發(fā)育與同齡人同期發(fā)育的需求。演示者2016-10-12

14:46:45--------------------------------------------接下來(lái)我們看看關(guān)于GnRHa的療程和何時(shí)停藥。為了改善成年身高的目的療程至少2年，具體療程需個(gè)體化。一般建議在年齡11.0歲，或骨齡12.0歲時(shí)停藥，可望達(dá)最大成年身高，開始治療較早的患兒，一般指<6歲，成年身高改善較為顯著。但骨齡并非絕對(duì)的單個(gè)最佳依據(jù)參數(shù)，仍有個(gè)體差異。單純性乳房早發(fā)育多呈自限病程，一般不需藥物治療，但需強(qiáng)調(diào)定期隨訪，小部分患兒可能轉(zhuǎn)化為中樞性性早熟，尤其在4歲以后起病者。延長(zhǎng)療程可能對(duì)改善最終身高作用不大，對(duì)進(jìn)展緩慢，生長(zhǎng)潛能無(wú)明顯受損者，可暫不進(jìn)行治療。GnRHa治療對(duì)CPP終身高的影響GnRHa的主要不良反應(yīng)總體來(lái)說(shuō)，GnRHa

都耐受良好注射部位反應(yīng)常見，但通常不會(huì)引起治療中斷或性腺軸抑制地不足偶有無(wú)菌性膿腫的發(fā)生，部分患者會(huì)導(dǎo)致停藥個(gè)別未初潮女孩會(huì)有陰道出血的延長(zhǎng)，但大部分很快恢復(fù)，不需特殊治療其他不良反應(yīng)，如胃腸道癥狀，潮熱、頭痛癥狀偶有報(bào)道，但均為暫時(shí)，不需停藥ExpertOpin.Pharmacother.2013,

14(12):1627-1639遠(yuǎn)期安全性GnRHa治療不影響卵巢功能及生殖功能。停藥后HPGA功能迅速恢復(fù)，停藥后平均12～16個(gè)月可出現(xiàn)月經(jīng)初潮，且60～90%的患者出現(xiàn)規(guī)律的月經(jīng)周期，與正常女孩無(wú)顯著差異GnRHa治療的CPP患者成年后生育情況與正常對(duì)照組相似，自然受孕情況與正常相近。長(zhǎng)期GnRHa治療不會(huì)加重肥胖趨勢(shì)。GnRHa治療后高雄激素及多囊卵巢綜合征的發(fā)生？ExpertOpinPharmacother.

2013

Aug;14(12):1627-39.主要內(nèi)容青春發(fā)育的機(jī)制及影響因素性早熟的診斷與治療性發(fā)育落后的診斷性發(fā)育遲緩低促性腺性性發(fā)育不良（hypogonadotropic

hypogonadism）高促性腺性發(fā)育不良

(Hypergonadotropic

hypogonadism)體質(zhì)性青春發(fā)育延遲(constitutional

delay

in

growth

andadolescence)功能性定義：

實(shí)際年齡超過(guò)正常性發(fā)育年齡平均值的2.5SD以上尚未出現(xiàn)性征發(fā)育者，女孩>13歲，男孩>14歲。Schematicrepresentation

ofthehypothalamic-pituitary-gonadal

pathways功能性病因過(guò)度運(yùn)動(dòng)厭食癥精神性慢性系統(tǒng)性疾病營(yíng)養(yǎng)不良體質(zhì)性生長(zhǎng)發(fā)育延遲（CDGP）男性占絕大多數(shù)常有家族遺傳史（50-75%）BA延遲（常＞2歲），與性發(fā)育程度相符常伴體質(zhì)性生長(zhǎng)遲緩，

Ht沿正常低限緩慢增長(zhǎng)無(wú)陰莖/睪丸畸形17-18歲后可見正常青春發(fā)育排除性診斷反復(fù)再評(píng)估，預(yù)測(cè)身高能自然發(fā)育最好——

“

等等看，走著瞧”策略對(duì)CDGP最適宜。低促性腺性性發(fā)育不良（hypogonadotropic

hypogonadism）中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變 腫瘤、感染、繼發(fā)損傷孤立性促性腺激素缺乏： GnRH和促性腺激素本身或其受體編碼基因缺陷如Kallmann

Syndrome多種垂體前葉激素缺乏的HGSDD其他異常：Prade-WilliSyndrome