吉大環(huán)境毒理學第四章污染物的生物轉(zhuǎn)運與生物轉(zhuǎn)化

主講：馬金才副教授E-mail:JincaiMa@辦公室：唐敖慶樓C438吉林大學環(huán)境與資源學院環(huán)境毒理學第三章污染物的生物轉(zhuǎn)運與生物轉(zhuǎn)化3.1污染物的吸收，分布與排泄3.2污染物的生物轉(zhuǎn)化3.3污染物的代謝動力學污染物在體內(nèi)的吸收分布和排泄環(huán)境污染物胃腸道肺臟皮膚腎臟尿肺臟分泌腺組織（貯存）靶器官（損害）血液和淋巴呼出氣分泌物肝臟糞便膽汁攝入吸入接觸吸收分布排泄排泄3.1污染物的吸收分布與排泄3.1.1生物膜轉(zhuǎn)運過程的機理3.1.2吸收3.1.3分布3.1.4排泄3.1.1生物轉(zhuǎn)運的機理化學物的吸收，分布，和排泄都有類似的機理，都是反復通過生物膜的過程，統(tǒng)稱為生物轉(zhuǎn)運。化學物在組織細胞中發(fā)生的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)的變化過程，稱為生物轉(zhuǎn)化或代謝轉(zhuǎn)化。環(huán)境化學物對機體毒性作用的大小和部位，與其在體內(nèi)的吸收，分布，代謝和排泄過程有密切關(guān)系。生物膜的基本結(jié)構(gòu)和物質(zhì)的跨膜轉(zhuǎn)運生物膜的機構(gòu)和功能細胞膜主要由也靜態(tài)的脂質(zhì)雙分子層和蛋白質(zhì)組成，也會有少量糖形成糖脂和糖蛋白。脂質(zhì)的主要成為為磷脂，其頭部為磷酸和堿基組成形成親水端，尾部由兩條脂肪酸鏈組成，形成疏水端。鑲嵌在脂質(zhì)層中的蛋白質(zhì)有的是物質(zhì)轉(zhuǎn)運載體，有的是接受化學物質(zhì)的受體，有的是能量轉(zhuǎn)換器，有的則是具有催化作用的酶等。毒物通過生物膜的轉(zhuǎn)運方式物質(zhì)的跨膜運輸trans-membranetransport污染物通過多次透過生物膜來完成生物轉(zhuǎn)運過程，其透過生物膜的機理即生物轉(zhuǎn)運機理。生物轉(zhuǎn)運機理可概括為被動擴散（簡單擴散，自由擴散）濾過特殊轉(zhuǎn)運，包含主動轉(zhuǎn)運和協(xié)助擴散膜動轉(zhuǎn)運被動擴散passivediffusion（簡單擴散，自由擴散）被動擴散的物質(zhì)只能從濃度較高的部位透過生物膜轉(zhuǎn)運到濃度較低的部位。被動擴散的特點是在轉(zhuǎn)運過程中生物膜不具有主動性，是一種純物理過程，不需要消耗代謝能。簡單擴散的影響因素生物膜兩側(cè)的化學物質(zhì)濃度梯度濃度差越大，擴散越快。毒物在脂質(zhì)中的溶解度脂/水分配系數(shù)越大，越容易在脂肪中溶解，也越易透過生物膜。外源化合物的離解或電離狀態(tài)離子型的化合物不易透過生物膜的脂質(zhì)結(jié)構(gòu)區(qū)。濾過infiltration指水溶性毒物隨同大量水分子經(jīng)生物膜的孔狀結(jié)構(gòu)而透過生物膜的過程。凡分子大小和電荷與膜上孔狀結(jié)構(gòu)相適應(yīng)的毒物皆可隨同水分子透過生物膜而被轉(zhuǎn)運。濾過的動力來自生物膜兩側(cè)的流體靜壓梯度差和滲透壓梯度差。特殊轉(zhuǎn)運specialtransport有些外源化學物，由于脂溶性低或者分子量過大，不能通過簡單擴散或濾過作用進行跨膜轉(zhuǎn)運，它們必須借助于一定的載體系統(tǒng)才能完成轉(zhuǎn)運過程。特殊轉(zhuǎn)運又稱載體轉(zhuǎn)運。根據(jù)是否有能量消耗分為主動轉(zhuǎn)運（主動運輸）易化擴散（協(xié)助擴散或促進擴散）。主動轉(zhuǎn)運activetransport在載體或運載系統(tǒng)參與下，化學物質(zhì)逆濃度梯度由低濃度處向高濃度處轉(zhuǎn)運以透過生物膜的過程。其主要特點化學物質(zhì)你濃度梯度轉(zhuǎn)運，需消耗一定能量。需要有載體的參與。載體對轉(zhuǎn)運的化學物有選擇性。載體有容量限制。如果兩種化學物機構(gòu)相似，轉(zhuǎn)運載體相同，則出現(xiàn)競爭性抑制。協(xié)助擴散facilitateddiffusion不易溶于脂質(zhì)的化合物，利用載體由高濃度處向低濃度處轉(zhuǎn)運的過程，。與主動轉(zhuǎn)運的不同之處在于，不能逆濃度梯度將被轉(zhuǎn)運的物質(zhì)由濃度低轉(zhuǎn)運到濃度高的部位。膜動轉(zhuǎn)運膜動轉(zhuǎn)運胞吞作用胞吐作用吞噬作用胞飲作用如大氣顆粒物的清除如氣溶膠液滴簡單擴散，協(xié)助擴散和主動運輸?shù)漠愅c相同點：三者都是跨膜轉(zhuǎn)運。自由擴散和協(xié)助擴散均從高濃度到低濃度轉(zhuǎn)運。協(xié)助擴散和主動運輸都需要載體蛋白來完成。不同點：自由擴散不需要載體蛋白來完成。主動運輸需要消耗能量。3.1.2吸收三種主要的吸收方式呼吸道吸收消化道吸收皮膚吸收吸收指污染物通過從接觸部分透過生物膜進入血液循環(huán)的過程。呼吸道吸收兩種主要吸收機理以氣體和蒸汽存在的污染物，到達肺泡后主要經(jīng)過被動擴散，通過呼吸道吸收進入血液。以氣溶膠和顆粒狀存在的污染物，其吸收的方式和部位取決于顆粒大小。>10um被阻擋在鼻外>2.5-10um的顆粒，上呼吸道沉積<2.5um，附著在肺泡上附著于呼吸道內(nèi)表面的顆粒歸宿：進入血液進入消化道進入淋巴腺隨淋巴進入血液長期滯留于肺泡內(nèi)，引起病變。肺泡中氣態(tài)污染物的吸收的影響因素分壓差和血/氣分配系數(shù)。污染物在肺泡氣和血液中的分差越大越有利于吸收；血/氣分配系數(shù)越大，吸收越多。溶解度和相對分子量。非脂溶性污染物通過親水通道被吸收，而親脂性污染物的吸收取決于其脂/水分配系數(shù)。肺泡通氣量和血液流量比值。比值越大，越有利于污染物的吸收。呼吸道吸收致毒舉例─塵肺塵肺灌洗流出液消化道吸收飲水和食物中的污染物主要通過消化道吸收。消化道的任何部位具有吸收，但其主要作用的是小腸。污染物很少通過口腔黏膜被吸收，在胃里主要通過簡單擴散吸收。胃腸道上皮細胞也可通過吞噬和胞飲作用吸收顆粒狀或液滴狀污染物。消化道吸收污染物的影響因素消化道內(nèi)的多種酶類和菌叢可轉(zhuǎn)化某些污染物，改變其物化性質(zhì)和毒性。如小腸內(nèi)細菌可將硝基苯轉(zhuǎn)化為可疑致癌物質(zhì)苯胺。胃腸道內(nèi)容物的種類和數(shù)量，排空時間及蠕動狀態(tài)也會影響對污染物的吸收。如胃腸蠕動減弱，排空時間延長可增加對污染物的吸收。污染物的溶解度和分散度也是影響吸收的因素。脂溶性的污染物較水溶性污染物更易被消化道吸收。消化道的酸堿度。有機酸或有機堿的分子態(tài)較電離狀態(tài)更易被吸收。消化道吸收致毒舉例─清華學生鉈中毒事件皮膚吸收指污染物透過皮膚而進入血液的過程。皮膚吸收皮膚結(jié)構(gòu)示意圖污染物經(jīng)皮膚吸收主要通過兩條途徑毒物-角質(zhì)層-透明層-顆粒層-生發(fā)層和基膜-真皮。通過汗腺，皮脂腺，和毛囊，繞過表皮屏障進入真皮。污染物經(jīng)皮膚吸收經(jīng)過兩個階段①第一階段，穿透相毒物透過表皮進入真皮。其穿透的速度與脂溶性呈正比，脂溶性越大其穿透能力越強。非脂溶性的污染物則不易通過。通過汗腺，皮脂腺，和毛囊，繞過表皮屏障進入真皮。②第二階段，吸收相毒物由真皮進入乳頭層毛細血管。影響皮膚吸收的因素皮膚完整度，如酸堿或機械損傷皮膚屏障后毒物滲透性增加。皮膚所在部不同部位，如背部和性器官的皮膚對毒物的吸收速度快于其他部位的皮膚?；衔锏奈锢砘瘜W性質(zhì)，如擴散能力，與角質(zhì)層的親和力等。皮膚接觸條件，如接觸面積，接觸時間，皮膚溫度等。皮膚吸收致毒舉例─兒童鉛中毒3.1.3分布毒物進入血液后，通過血流分布全身。研究毒物的分布變化規(guī)律，有利于探討毒物的作用部位和作用機理。毒物在體內(nèi)的分布是隨時間變化的，有時候也會出現(xiàn)再分布現(xiàn)象。毒物進入機體，可以血漿蛋白或其他組織結(jié)合，影響其在機體內(nèi)的分布。屏障血腦屏障胎盤屏障結(jié)合與貯存血漿蛋白貯存肝腎積累脂肪組織貯存骨骼組織貯存血腦屏障血腦屏障位于毛細血管壁─神經(jīng)膠質(zhì)細胞區(qū)。由膠質(zhì)膜，基膜和內(nèi)皮組成，透過性較差，因此對血液中的毒物進入腦部有一定的阻隔作用。脂溶性，未解離，未與蛋白結(jié)合的游離態(tài)毒物，可能越過血腦屏障，作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)。血腦屏障原理中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）的毛細血管內(nèi)皮細胞間相互連接緊密，幾乎無空隙。CNS的毛細血管周圍被星狀膠質(zhì)細胞緊密包圍。脂水分配系數(shù)高的能夠進入，而脂溶性低的污染物則不易透過血腦屏障。在CNS間液中蛋白質(zhì)濃度很低，蛋白質(zhì)結(jié)合這一轉(zhuǎn)運基質(zhì)不能發(fā)揮作用。胎盤屏障胎盤屏障是由多層細胞組成，作為母體與胎兒血液循環(huán)的間隔。胎兒通過胎盤與母親進行物質(zhì)交換，當母親血液中有一定濃度的毒物時，胎盤起一定的阻擋作用。貯存庫貯存庫分類：血漿蛋白貯存庫毒物在肝，腎中的積累脂肪組織作為貯存庫骨骼組織作為貯存庫靶器官：毒物對其積聚的部位可直接發(fā)生毒性作用，該部位稱為靶器官。如：腦是甲基汞的靶器官，肺是百草枯的靶器官貯存庫：有的部位毒物含量雖高，但并未顯示中毒效應(yīng)，這些部位稱為該化毒物的貯存庫。血漿蛋白作為貯存庫進入血液的毒物可與血液中蛋白質(zhì)結(jié)合，與蛋白結(jié)合的毒物不易透過細胞膜進入靶器官而產(chǎn)生毒性作用，對毒物的分布，轉(zhuǎn)化和排泄有影響。毒物與蛋白結(jié)合大部分是可逆的非共價鍵結(jié)合，，結(jié)合的毒物也可以被解離出來，隨血液循環(huán)進行分布或再分布。從而使雪將成為毒物的貯存庫。例子：金屬離子與蛋白質(zhì)的可逆非共價鍵結(jié)合。DDT的代謝產(chǎn)物DDE能競爭性置換已與蛋白結(jié)合的膽紅素，使其在血中游離，造成黃疸。

毒物在肝腎中的積累肝和腎含有特殊結(jié)合蛋白，能將與血漿蛋白結(jié)合的毒物可與許多毒物結(jié)合奪取過來，因此肝和腎也可認為是毒物的貯存庫。肝和腎既是毒物的貯存場所，又是代謝轉(zhuǎn)化和排泄的重要器官。如肝細胞中的配體蛋白能與多種有機酸，有機陰離子，偶氮染料等毒物結(jié)合，使這些物質(zhì)進入肝臟。如肝和腎中含有金屬硫蛋白，能與鋅和鎘等重金屬結(jié)合而起解毒的作用。脂肪作為貯存庫許多有機毒物是脂溶性，易被吸收并貯存在體內(nèi)脂肪中而不呈現(xiàn)生物學活性。如有機氯農(nóng)藥DDT六六六和有機汞農(nóng)藥等。毒物在脂肪中的貯存可降低其在靶器官中的濃度。體脂多者毒性較體脂少者小，脂肪迅速消耗時血液中毒物濃度會升高而顯現(xiàn)毒性。骨骼組織作為貯存庫骨骼組織中某些成分與毒物有特殊的親和力，是骨骼稱為這些物質(zhì)貯存沉積的場所。如氟化物，鉛和鍶能與骨基質(zhì)結(jié)合而貯存其中。骨中氟增多會引起氟骨癥，放射性的鍶會引起骨肉瘤等。毒物在體內(nèi)貯存的毒理學意義急性中毒的保護作用，貯存庫使毒物在體液中的濃度迅速降低，減少了到達靶器官的毒物量。貯存庫也可稱為體內(nèi)提供毒物來源，具有慢性致毒的潛在危害。例子如鉛中毒作用部位是軟組織，鉛貯存于骨骼中有保護作用，但在缺鈣，體液pH下降或溶骨條件下，骨內(nèi)貯存的鉛會釋放進入血液引起慢性中毒。3.1.4排泄排泄

指毒物母體化學物及其代謝產(chǎn)物向機體外轉(zhuǎn)運的過程，是機體物質(zhì)代謝全過程的最后一個環(huán)節(jié)。排泄方式：經(jīng)腎排出經(jīng)肝膽排泄經(jīng)呼吸道排出經(jīng)其它途徑排出經(jīng)腎排出腎臟是排出毒物的極為有效的器官。其排泄機理主要有以下三種方式：腎小球濾過腎小球毛細血管內(nèi)皮細胞有較大的膜孔，可濾過分子量<69000的物質(zhì)。而與血漿蛋白的毒物則不能通過。腎小管主動分泌某有機陰離子和有機陽離子可通過近曲腎小管細胞主動分泌到尿中而被排出。腎小管重吸收腎小球濾過液進入腎小管，解離的，極性親水毒物不被重吸收，直接隨尿液排出；而未解離，非極性親脂性毒物可通過腎小管上皮細胞重吸收回到血液中。經(jīng)肝膽排出進入肝腸循環(huán)脂溶性的毒物在小腸被重吸收，并經(jīng)門靜脈重新回到肝臟，再次隨膽汁分泌，即形成肝腸循環(huán)。肝腸循環(huán)會延長毒物在體內(nèi)停留時間，半衰期延長，毒性加大。直接排除體外高度極性的化合物在小腸內(nèi)不易被吸收，就隨同膽汁混入糞便排出。經(jīng)呼吸道排出肺臟排出毒物主要通過簡單擴散的方式完成，排出的速度取決于肺泡壁兩側(cè)有毒氣體的分壓差和血氣分配系數(shù)。不溶解的顆粒物吸入肺臟后，可以通過肺泡及細支氣管，支氣管等清除系統(tǒng)，將其從深部肺組織移至咽部，隨痰咳出或吞入消化道。其他途徑排出毒物可以經(jīng)乳腺隨乳汁排出。如有機堿類和親脂性毒物，易從血漿擴散到乳腺中。毒物也可經(jīng)唾液腺，汗腺排出。如I，Br，F(xiàn)，Hg等。重金屬毒物也可經(jīng)頭發(fā)或指甲排出。毒物經(jīng)各種途徑排出時，可能對局部組織產(chǎn)生毒性作用，如鎘，汞可損害近曲腎小管，汞可引發(fā)口腔炎，β萘胺可致膀胱癌。3.3毒物動力學毒物動力學是運用數(shù)學方法，定量的研究毒物的吸收，分布，排泄和代謝轉(zhuǎn)化隨時間動態(tài)變化的規(guī)律和過程。毒物動力學模型線性動力學模型非線性動力學模型生理性毒理動力學基本概念毒物代謝動力學是用數(shù)學的方法研究毒物的吸收，分布，生物轉(zhuǎn)化和排泄等隨時間而發(fā)生的量變的動態(tài)規(guī)律。研究毒物動力學的目的在于了解毒物在體內(nèi)消長的規(guī)律，從而對毒物安全性評價提供科學依據(jù)。室的概念其含義是將機體視作一個系統(tǒng)，按照動力學特點分成若干個部分，每個部分稱為室。室的劃分取決于毒物轉(zhuǎn)運速率是否近似。當毒物在體內(nèi)轉(zhuǎn)運速率高，體內(nèi)分布迅速達到平衡，可將機體視為一室模型。如毒物在體內(nèi)不同部位或器官的轉(zhuǎn)運速率不同，則血流豐富的并能迅速與血液中毒物達到平衡的部位或器官，與血液一起唄稱為中央室；而血流量少，穿透速率慢，不能立即與血液中毒物達到平衡的器官，被認為是周邊室。大多數(shù)毒物在機體中的轉(zhuǎn)運復合二室模型。毒物在體內(nèi)消長的指數(shù)曲線消除速度，指單位時間內(nèi)毒物在體內(nèi)的消除量的大小。大多數(shù)情況下消除速度與毒物量（D）或毒物濃度（c）的一次方成正比，即遵循一級動力學過程：dD/dt=─KD,D=D0·e(─kt)dc/dt=─Kc,c=c0·e(─kt)lgD=lgD0–kt/2.303lgc=lgc0–kt/2.303將劑量D或(濃度c)的對數(shù)對t作圖，得到一條直線。主要參數(shù)表觀分布容積

Vd=D/cVd越大，表明毒物分布越廣泛，越易被組織吸收，或毒物與生物高分子有大量結(jié)合，造成血漿濃度低；反之，Vd越小，表明毒物分布少，不易被組織吸收，此時血漿中毒物濃度高。生物半衰期：指毒物在體內(nèi)含量（濃度）減少一半所需時間。

T1/2=0.693/K消除速率常數(shù)，表示單位時間內(nèi)毒物消除的數(shù)量與體內(nèi)數(shù)量的比例常數(shù)K=(dD/dt)/D，K越大，反映消除越快。消除率，是單位時間毒物消除量與血漿中毒物濃度的比值。消除率反映了血漿消除毒物的能力。

Cl=消除速度/血漿濃度