HER-2低表達(dá)乳腺癌臨床診療共識(2022版)

最新：HER-2低表達(dá)乳腺癌臨床診療共識(2022版)近年來，人表皮生長因子受體2(HER-2)低表達(dá)乳腺癌的治療成為乳腺癌診療的熱點問題。隨著抗體藥物偶聯(lián)物在HER-2低表達(dá)乳腺規(guī)范診療是保證相關(guān)療效的前提，為了更好地規(guī)范HER-2低表達(dá)乳腺癌臨床合理診療，中國抗癌協(xié)會國際醫(yī)療與交流分會和中國醫(yī)師協(xié)會腫瘤醫(yī)師分會乳腺癌學(xué)組參考國內(nèi)外最新臨床研究以及近年來發(fā)表的重要參考文獻(xiàn)，結(jié)合中國病理科醫(yī)師和腫瘤科醫(yī)師的臨床經(jīng)驗，經(jīng)專家組討論后形成HER-2低表達(dá)乳腺癌臨床診療共識，以期加深臨床腫瘤醫(yī)師對HER-2低表達(dá)乳腺癌的認(rèn)識，推進(jìn)臨床決策的精準(zhǔn)化，達(dá)到【關(guān)鍵詞】乳腺腫瘤；人表皮生長因子受體2;低表達(dá)；抗體偶聯(lián)藥物2020年全世界約有新發(fā)惡性腫瘤1930萬例,其中新發(fā)女性乳腺癌約230萬例(11.7%),乳腺癌成為最常見的惡性腫瘤。乳腺癌也是中國女性中發(fā)病率最高的惡性腫瘤，預(yù)計2022年約有新發(fā)乳腺癌429105例死亡124002例,且乳腺癌的發(fā)病率與死亡率將持續(xù)升高。乳腺癌的治療決策通?；趥鹘y(tǒng)的組織病理結(jié)果，臨床上乳腺癌主要分為4種預(yù)后不同的亞型：LuminalA型、L長因子受體2(humanepidermalgrowthfactorreceptor2,HER-2)晚期HER-2陽性乳腺癌的臨床預(yù)后。而在乳腺癌中，約45%～55%2018版美國臨床腫瘤協(xié)會/美國病理學(xué)家協(xié)會檢測指南以及2019IHC0定義為HER-2陰性(圖1)。EQ\*jc3\*hps11\o\al(\s\up4(88),m)專家意見3專家意見1專家意見2二、HER-2低表達(dá)乳腺癌的臨床意義及預(yù)后流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，在HER-2低表達(dá)乳腺癌中根據(jù)激素受體(hormonereceptor,HR)狀態(tài)進(jìn)行分層,其中80%為Luminal型，15%～20%為TNBC。HER-2低表達(dá)腫瘤通常不存在HER-2基因的擴(kuò)基因表達(dá)上存在差異，提示HER-2低表達(dá)乳腺癌可能具有獨特的分子特征。目前對于HER-2低表達(dá)的預(yù)后價值尚存爭議。多項回顧性分析也對HER-2低表達(dá)患者的預(yù)后進(jìn)行了研究，但結(jié)果并不一致，提示HER-2低表達(dá)尚不能作為一個獨立的預(yù)后因素。隨著新型抗HER-2ADC藥物對HER-2低表達(dá)患者展現(xiàn)出的獲益，其治療人群從HER-2陽性進(jìn)一步拓展為HER-2低表達(dá)乳腺癌，因此HER-2低表達(dá)組成：高特異性和親和力的抗體(載體)、高效的小分子細(xì)胞毒藥物樣本量患者類型T-DXdNCT03734029Ⅲ期完成557一至二線二至四線化療后HR+,HER-2-(包括HEKT-DXdNCT04494425Ⅲ期進(jìn)行中約850內(nèi)分泌難治，晚期未經(jīng)化療的HER-2低表達(dá)、HR+乳脲癌患(DESTINY-Bca*06)者(0<IHCc1+,或IHC1+或IHC2+/TSH-)維迪兩妥單抗NCT0440095(C012)Ⅲ期進(jìn)行中約366一至二線化療進(jìn)展的HER-2低表達(dá)晚期孔腺癌(IHC2+/治療方案ml'FS(月)m(N(月)ORR(%)試驗組對照組患者比例試驗用對照組試驗用對照組試驗組對照組專家意見4低表達(dá)人群中驗證T-DXd療效的Ⅲ期臨床試驗，該研究納入了557例既往接受過一線或二線化療的HER-2低表達(dá)不可切除和(或)轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，隨機(jī)分配到T-DXd組或醫(yī)師選擇的化療組(如卡培他濱、艾立布林、吉西他濱、紫杉醇或白蛋白-紫杉醇),結(jié)果顯示，無進(jìn)展生存時間(mediumprogress-freesurvival,mPFS)分別為9.9和5.1個月，中位總生存時間(mediumoverallsurvival,mOS)分別為23.4和16.9個月(HR=0.64)?；谠撗芯康慕Y(jié)果，美國食品用于治療既往在轉(zhuǎn)移階段接受過至少一線化療的或在輔助化療期間或完成輔助化療之后6個月內(nèi)復(fù)發(fā)的不可切除或轉(zhuǎn)移性HER-2低表達(dá)此外，抗HER-2ADC維迪西妥單抗(RC48)的I期臨床研究也展晚期乳腺癌患者中進(jìn)行HER-2低表達(dá)晚期乳腺癌的Ⅲ期待研究結(jié)果的揭曉和更多的研究數(shù)據(jù)。由于HER-2低表達(dá)相關(guān)研究入表達(dá)晚期患者的初始治療仍需按照不同分子分型選擇相應(yīng)的治療方案。在初始治療失敗后，應(yīng)基于循證醫(yī)學(xué)證據(jù)進(jìn)行后續(xù)治療方案選擇。HER-2低表達(dá)患者的推薦治療之一。HER-2低表達(dá)患者的初始治療仍HER-2低表達(dá)患者約占55%～65%。HER-2低表達(dá)HR+晚期乳腺癌患者一線治療首選內(nèi)分泌聯(lián)合CDK4/6抑制劑。若一線未使用CDK4/6抑制劑，則二線優(yōu)選內(nèi)分泌治療聯(lián)合CDK4/6抑制劑方案。CDK4/6抑制劑聯(lián)合內(nèi)分泌治療失敗后，目前尚無標(biāo)準(zhǔn)治療方案，通?；诨颊叩募韧委煼桨浮⒛[瘤負(fù)荷和生物標(biāo)志物選擇后線治療方案。二線及后線治療可考慮內(nèi)分泌治療±靶向治療,如內(nèi)分泌聯(lián)合哺乳動物雷帕莫司、組蛋白去乙?；?histonedeacetylase,HDAC)抑制劑西達(dá)本胺、磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositol3-kinase,PI3K)抑制劑阿培利司等；BRCA1/2胚系致病性或可以選擇多聚ADP核糖聚合酶(polyADP-ribosepolymerase,PARP)抑制劑奧拉帕利等，或參加臨床試驗，但目前已報道的內(nèi)分泌DESTINY-Breast04研究中，納入了既往接受過一至二線化療的HER-2低表達(dá)HR+內(nèi)分泌難治性晚期乳療PFS和OS獲得顯著延長(mPFS為10.1和5.4個月，mOS為23.9和17.5個月),因此，T-DXd為HER-2低表達(dá)HR+內(nèi)分泌難治性晚期乳腺癌患者的推薦治療方案(圖2)。ET難治個體化治療建議，以下患者考慮作為內(nèi)分泌難治性的人群：(1)內(nèi)分泌原發(fā)耐藥的人群(術(shù)后輔助內(nèi)分泌治療2年內(nèi)出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，或轉(zhuǎn)移性乳腺癌內(nèi)分泌治療6個月內(nèi)出現(xiàn)疾病進(jìn)展);(2)晚期連續(xù)兩線內(nèi)分泌治療失敗的人群(通常亦提示內(nèi)分泌耐藥)。專家意見5專家意見6適合內(nèi)分泌治療)且至少接受過1種化療后的晚期乳腺癌患者，優(yōu)選HER-2低表達(dá)患者約占35%。目前HER-2低表達(dá)HR-晚期乳腺癌的帕博利珠單抗聯(lián)合化療較單純化療顯著改善了程序性死亡受體配體1(programmedcelldeath-ligand1,PD-L1)陽性[綜合陽性評分(combinedpositivescore,CPS)≥10分]患者的PFS和OS。因為18.2和8.3個月),因此，T-DXd可作為一線治療進(jìn)展后的推薦方案之一(圖3)?；蚧熀?或)靶向：或SG或化療和(或)祀向或化療+10圖3HER-2低表達(dá)HR-晚期乳腺感