多發(fā)性骨髓瘤腎臟損害診斷和治療

多發(fā)性骨髓瘤腎臟損害診斷和治療

多發(fā)性骨髓瘤（MM）是漿細(xì)胞系異常增生的惡性疾病，是常見的造血系統(tǒng)惡性腫瘤之一，主要浸潤(rùn)骨髓和軟組織，能產(chǎn)生異常的單克隆免疫球蛋白，引起骨骼破壞、貧血、腎功能損害和免疫功能異常。由于免疫輕鏈和腫瘤本身的合并癥的因素，常有腎臟受累，稱骨髓瘤腎病（MMN）。MMN又被稱為管型腎病（CN），是MM最常見和嚴(yán)重的并發(fā)癥，腎臟病變的嚴(yán)重程度對(duì)MM的病程和預(yù)后有著重要的影響。流行病學(xué)ＭＭ占所有腫瘤的比例約1％，占血液系統(tǒng)腫瘤的10％左右，在美國(guó)發(fā)病率為3/10萬(wàn)，我國(guó)年發(fā)病率估計(jì)1/10萬(wàn)左右。MM屬于中老年性疾病。在歐美國(guó)家發(fā)病高峰為65~75歲，中位發(fā)病年齡為68歲，男性多于女性。我國(guó)發(fā)病年齡高峰為55~65歲，其中40歲以下占10.8%，男女之比為2.35∶1。多發(fā)性骨髓瘤腎損害發(fā)生率為60%~90%，腎衰竭為多發(fā)性骨髓瘤患者僅次于感染引起死亡的主要原因。發(fā)病機(jī)制1單克隆免疫球蛋白的形成生理狀態(tài)：每個(gè)漿細(xì)胞只能合成一種特異的免疫球蛋白即單克隆免疫球蛋白，正常人的每一類免疫球蛋白，如IgG等是由多克隆的漿細(xì)胞株產(chǎn)生。正常人血清的抗體是結(jié)構(gòu)和功能不同的5種免疫球蛋白的復(fù)合物，每一類免疫球蛋白又由百萬(wàn)種不同的免疫球蛋白分子組成即多克隆免疫球蛋白。病理狀態(tài)：?jiǎn)沃闎細(xì)胞惡性增生、分裂成完全相同的B細(xì)胞群，即形成巨大的單克隆漿細(xì)胞群，這些來(lái)源于一個(gè)B細(xì)胞的漿細(xì)胞將分裂產(chǎn)生大量分子結(jié)構(gòu)均一的免疫球蛋白即單克隆免疫球蛋白，其具有同一抗原決定簇，獨(dú)特型完全相同。2尿輕鏈蛋白的形成生理狀態(tài)：每一條免疫球蛋白分子是由2條重鏈和2條輕鏈組成，合成1條重鏈約需18min，而合成1條輕鏈只需10min，組成1條完整的免疫球蛋白分子后，有1條以上輕鏈?zhǔn)Ｓ?。多余、過剩的輕鏈由細(xì)胞膜分泌到細(xì)胞外，再轉(zhuǎn)入腎臟，約10%在腎小管內(nèi)分解代謝，80%被腎小管回吸收，由體內(nèi)巨噬細(xì)胞吞噬降解，剩余10%從尿中排出。因此，正常人尿中始終有微量輕鏈排出，每日約5~10Lg/ml，最多20Lg/ml，每天排出約25mg。因?yàn)檎Ｈ四蛞狠p鏈為多克隆的，κ和λ的比值和血中一樣，基本也是2:1。病理狀態(tài)：合成1條重鏈需2.5min，1條輕鏈只需1min，合成1條免疫球蛋白分子就剩余3條輕鏈，針對(duì)一個(gè)正常的免疫球蛋白分子它的輕鏈成分單一，所以單克隆增生的免疫球蛋白的輕鏈成分也是單一的，尿中排出成分也單一，不同的病人尿中κλ比值也是不確定的。臨床表現(xiàn)腎外表現(xiàn)浸潤(rùn)性表現(xiàn)：如貧血、血小板減少、骨痛、髓外浸潤(rùn)、神經(jīng)系統(tǒng)病變等。異常Ｍ蛋白相關(guān)癥狀：如感染發(fā)熱、出血傾向、高黏滯綜合征、淀粉樣變等。有報(bào)道回顧性總結(jié)分析的432例患者中，乏力與骨痛是首診時(shí)最常見的主訴(分別占60·9%和54·9%)，其次為出血和發(fā)熱(分別占20·8%和16·0%)，伴有肝、脾和淋巴結(jié)腫大的分別為15·7%、9·7%和8·3%。初診時(shí)81%患者有貧血(Hb≤100g/L)，高黏血癥、高鈣血癥、高尿酸血癥及腎功能不全及淀粉樣變等并發(fā)癥的比例分別為60·1%、9·1%、39·4%、21·1%和1·1%。腎臟表現(xiàn)ＭＭ腎臟損害發(fā)生率60－90％腎臟損害的病理生理多發(fā)性骨髓瘤的腎小管病變（一）輕鏈蛋白對(duì)腎小管的直接毒性輕鏈蛋白由漿細(xì)胞合成，血漿中輕鏈蛋白以單體(分子量22kD)或雙聚體形式存在。單體可自由地從腎小球?yàn)V過，雙聚體的濾過率相當(dāng)于菊糖濾過率的8%。血循環(huán)中κ輕鏈主要以單體形式存在，而λ輕鏈則主要以雙聚體形式存在。正常情況下，99%從腎小球?yàn)V過的輕鏈由近端小管上皮細(xì)胞吸收，并在水解酶作用下分解，僅1%的濾過的輕鏈(<10mg/24h)由終尿排出。多發(fā)性骨髓瘤的腎小管病變輕鏈蛋白對(duì)腎小管的直接毒性輕鏈蛋白從腎小球自由濾過后，首先由腎小管上皮細(xì)胞的溶酶體處理，溶酶體由于負(fù)荷過高而破裂，釋放其內(nèi)容物及各種酶，再加上結(jié)構(gòu)異常的輕鏈蛋白的毒性作用，均可引起腎小管上皮細(xì)胞的損傷，導(dǎo)致上皮細(xì)胞的崩解、脫落及壞死，輕鏈蛋白可滲入并沉積于腎小管基底膜外側(cè)及腎間質(zhì)，引起間質(zhì)的細(xì)胞反應(yīng)。輕鏈蛋白在遠(yuǎn)曲小管損傷主要是其與小管上皮的Tamm-Horsfall蛋白結(jié)合，形成濃稠的不易排出的蛋白管型或稱Bence-Jones蛋白管型，管型多見于遠(yuǎn)端小管和集合管，大小不一，呈層狀改變，并存在類似骨折線的特征性的裂隙，并可見管型周圍常有細(xì)胞反應(yīng)，許多單核細(xì)胞和多核巨細(xì)胞包繞管型，而中性粒細(xì)胞少見稱為管型腎病。多發(fā)性骨髓瘤的腎小管病變（二）高鈣血癥對(duì)腎小管的損害高鈣可以誘發(fā)脫水，加速骨髓瘤管型的形成；高鈣可以直接損傷腎小管，減少腎小管對(duì)輕鏈蛋白的吸收，提高小管液中輕鏈蛋白的濃度；高鈣還可以沉積在腎小管的胞漿、基底膜、線粒體，并在腎小管和間質(zhì)形成鈣鹽結(jié)晶，鈣鹽結(jié)晶可以破壞腎小管，誘導(dǎo)腎間質(zhì)小管炎性細(xì)胞侵潤(rùn)，造成腎小管間質(zhì)萎縮纖維化或呈現(xiàn)慢性間質(zhì)性腎炎表現(xiàn)。多發(fā)性骨髓瘤的腎小管病變（三）高尿酸血癥對(duì)腎小管的損害腫瘤細(xì)胞核酸分解增加可出現(xiàn)高尿酸血癥，尤其是化療后，血中核酸代謝產(chǎn)物尿酸明顯增加。若有腎衰竭，減少了尿酸排出，進(jìn)一步加重了高尿酸血癥。急性高尿酸血癥尿酸結(jié)晶多沉積于遠(yuǎn)端小管和集合管，而慢性高尿酸血癥尿酸多沉積于腎間質(zhì)及髓質(zhì)，尿酸腎病主要導(dǎo)致間質(zhì)-小管病變及功能損害。多發(fā)性骨髓瘤的腎小管病變病理光鏡檢查可見大而致密、多為分層、數(shù)處斷裂，呈折光、透亮的蛋白管型，有時(shí)呈結(jié)晶狀，管型周圍常有異物多核巨細(xì)胞。這種管型常見于遠(yuǎn)端小管和集合管，偶可見于近端小管，上述管型可被HE、PAS染成紅色。遠(yuǎn)端小管常擴(kuò)張、上皮細(xì)胞扁平，偶可見上皮細(xì)胞剝脫和腎小管基膜(TBM)斷裂，間質(zhì)內(nèi)可有炎性細(xì)胞(單核細(xì)胞、漿細(xì)胞、淋巴細(xì)胞)浸潤(rùn)；近端小管萎縮和呈其他非特異性改變。約25%患者存在嚴(yán)重的間質(zhì)纖維化。多發(fā)性骨髓瘤的腎小管病變病理免疫熒光檢查主要顯示上述管型部位有κ或λ輕鏈沉積，同時(shí)還可有其他免疫球蛋白、白蛋白、補(bǔ)體、T-H蛋白和纖維蛋白原等沉積。電鏡檢查Ⅱ期：既不符合Ⅰ期又不達(dá)Ⅲ期Ⅲ期：符合