皮膚外用仿制藥注冊課件

新注冊分類的皮膚外用仿制藥的技術(shù)評價要求（征求意見稿）1可編輯課件PPT一、針對類別二、背景了解三、文獻(xiàn)數(shù)據(jù)充分情況四、文獻(xiàn)數(shù)據(jù)不充分情況五、參比制劑選擇六、處方工藝技術(shù)要求七、原輔包質(zhì)量控制技術(shù)要求八、質(zhì)量研究與控制技術(shù)要求九、穩(wěn)定性研究的技術(shù)要求十、等效性評價方法十一、藥品說明書的擬定2可編輯課件PPT一、本技術(shù)要求僅針對新注冊分類4及5.2類的局部作用、局部起效的皮膚科外用制劑。對施用于局部，發(fā)揮全身或系統(tǒng)性療效的皮膚外用藥品，應(yīng)按相關(guān)適應(yīng)癥的技術(shù)要求予以評價，不在本技術(shù)要求范圍之內(nèi)。二、申請人應(yīng)全面了解已上市皮膚科外用藥品的國內(nèi)外上市背景、安全性和有效性數(shù)據(jù)、上市后不良反應(yīng)監(jiān)測情況，評價和確認(rèn)其臨床價值。三、已上市皮膚科外用藥品具有完整和充分的安全性、有效性數(shù)據(jù)的，或被FDA橙皮書收載的，按本技術(shù)要求選擇參比制劑，參照本技術(shù)要求和國內(nèi)外相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則開展研發(fā)工作。四、已上市皮膚科外用藥品不具備完整和充分的安全性、有效性數(shù)據(jù)的，應(yīng)按照新藥的技術(shù)要求進(jìn)行研發(fā)，以確認(rèn)其安全性、有效性和質(zhì)量可控性。3可編輯課件PPT六、處方工藝技術(shù)要求（一）劑型及處方1、一般認(rèn)為，仿制藥與參比制劑的輔料種類及用量（Q1和Q2）的一致，會有助于產(chǎn)品質(zhì)量與療效一致性的評價。故建議申請人通過查閱參比制劑說明書、專利、文獻(xiàn)或適當(dāng)?shù)奶幏浇馕鍪侄危ㄈ缒嫦蚬こ痰龋?，對參比制劑處方進(jìn)行解析，并在此基礎(chǔ)上對處方進(jìn)行合理的開發(fā)，以保證仿制品與參比制劑原輔料的種類及用量盡可能一致。輔料的用量相同是指仿制藥輔料用量為參比制劑相應(yīng)輔料用量的95%-105%。4可編輯課件PPT2、軟膏劑、凝膠劑：該類制劑采用均相基質(zhì)，需注意分析與參比制劑基質(zhì)類型及種類的差異性，原則上不允許改變基質(zhì)的種類。乳膏劑、乳劑：該類制劑基質(zhì)一般由油相和水相組成，需關(guān)注與參比制劑的處方差異。原則上仿制藥應(yīng)選用與原研產(chǎn)品類型一致的表面活性劑。工藝方面應(yīng)注意分析工藝條件及關(guān)鍵工藝參數(shù)的合理性，明確與參比制劑工藝的差異。對主藥呈混懸狀態(tài)的局部外用制劑，應(yīng)對主藥的粒徑與粒徑分布等指標(biāo)加以控制，并通過體外溶出研究等手段來確認(rèn)與原研產(chǎn)品釋放行為的一致性。5可編輯課件PPT3、需闡明處方中抑菌劑、穩(wěn)定劑和抗氧劑的加入理由，提供其對申報品的安全性和有效性的影響研究資料或文獻(xiàn)資料，并在成品標(biāo)準(zhǔn)中建立合適方法加以控制。4、需注意關(guān)注輔料對皮膚透過作用的影響，如基質(zhì)特性、親脂性溶媒、表面活性劑對皮膚角質(zhì)層細(xì)胞通透性的影響等。對于處方中添加了透皮吸收促進(jìn)劑的產(chǎn)品，應(yīng)著重考察透皮吸收促進(jìn)劑的選擇依據(jù)、用量篩選，并提供相應(yīng)的安全性依據(jù)。必要時結(jié)合臨床評價其添加的合理性和必要性。6可編輯課件PPT5、輔料的濃度或用量需符合FDAIID數(shù)據(jù)庫限度要求，或提供充分依據(jù)。6、過量投料（overage）：建議參考ICHQ8相關(guān)要求。7可編輯課件PPT（二）生產(chǎn)工藝1、工藝研究軟膏劑、凝膠劑，需注意對原料的預(yù)處理工藝（如微粉化處理）、加入方式及分散手段進(jìn)行研究。需保證仿制藥與參比制劑中藥物晶型、粒度及粒度分布、含量均勻性等關(guān)鍵質(zhì)量指標(biāo)的一致。乳膏劑、乳劑，需對物料加入的順序、溶解溫度、剪切速度及時間進(jìn)行研究，關(guān)鍵工藝參數(shù)可能對產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生較大影響，進(jìn)而影響到產(chǎn)品的有效性。8可編輯課件PPT2、工藝驗證（1）工藝驗證內(nèi)容應(yīng)至少包含：設(shè)備的選擇和評估；工藝步驟合理性的評估；工藝條件/工藝參數(shù)及工藝參數(shù)的可接受范圍的確認(rèn)；關(guān)鍵工藝步驟及工藝參數(shù)可接受的操作范圍的確認(rèn)；中間體產(chǎn)品、成品質(zhì)控項目、分析方法及質(zhì)控限度的合理性分析。（2）提交資料應(yīng)至少提供工藝驗證方案和批生產(chǎn)記錄樣稿，同時提交上市后對前三批商業(yè)生產(chǎn)批進(jìn)行驗證的承諾書。9可編輯課件PPT3、批量注冊批樣品應(yīng)在商業(yè)化生產(chǎn)線上生產(chǎn)，批量應(yīng)符合以下要求：外用溶液劑：3批注冊批樣品中至少有2批滿足以下要求：（1）擬申報最大商業(yè)批量的10%，或（2）對于裝量為2ml以上的，批量至少為50L，對于裝量為2ml及2ml以下的，批量至少為30L。如同時符合（1）和（2），應(yīng)選擇其中批量更大的。第3批樣品批量不得低于注冊批最大批量的25%。乳膏劑/軟膏劑/凝膠劑：注冊批三批均應(yīng)至少達(dá)到100kg/批或者擬定商業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模的10%（兩者中選更多的）。對于特殊原因（商業(yè)因素除外）無法滿足上述基本要求的，建議在申報前與監(jiān)管機(jī)構(gòu)進(jìn)行溝通。10可編輯課件PPT七、原輔包質(zhì)量控制技術(shù)要求（一）原料藥制劑生產(chǎn)商需結(jié)合原料藥生產(chǎn)工藝，根據(jù)現(xiàn)有指導(dǎo)原則和相關(guān)文件（含國家局2008年7號文）、國內(nèi)外藥典標(biāo)準(zhǔn)，對原料藥的質(zhì)量進(jìn)行充分研究與評估，原則上應(yīng)不低于國內(nèi)外現(xiàn)行版藥典標(biāo)準(zhǔn)。對于原料藥以混懸形式存在于制劑產(chǎn)品中的藥物，應(yīng)對其晶型、粒度分布等加以研究及控制。11可編輯課件PPT（二）輔料輔料應(yīng)符合現(xiàn)行版中國藥典要求。中國藥典未收載的輔料可按美、歐、日等藥典標(biāo)準(zhǔn)加以要求。國內(nèi)外藥典均未收載的外用藥輔料，可以參考化妝品、食品標(biāo)準(zhǔn)制定相應(yīng)的符合當(dāng)前版中國藥典要求的藥用內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。對某些大分子聚合物等關(guān)鍵性輔料，應(yīng)結(jié)合其修飾基團(tuán)種類、數(shù)量、聚合度、分子量分布等特性指標(biāo)加以控制，同時對批次、供應(yīng)商等可能會影響質(zhì)量的因素也應(yīng)予以關(guān)注。12可編輯課件PPT（三）包材直接接觸藥品的包裝材料和容器應(yīng)符合總局頒布的包材標(biāo)準(zhǔn)。根據(jù)產(chǎn)品特點選擇合適的包裝材料，并根據(jù)影響因素試驗、加速試驗和長期試驗研究結(jié)果確定所采用的包裝材料和容器的合理性。原則上，所選擇內(nèi)包材對產(chǎn)品質(zhì)量保護(hù)作用，應(yīng)不得低于參比制劑所用包材。注意根據(jù)產(chǎn)品特性和臨床需求選擇合理的包材尺寸。13可編輯課件PPT（四）原輔包的關(guān)聯(lián)審評制劑生產(chǎn)商所用的原料藥、輔料及包材，應(yīng)當(dāng)按照國家藥監(jiān)局關(guān)于原料藥、輔料及包材審評審批有關(guān)事項方面的公告要求，在登記平臺進(jìn)行相關(guān)資料的提交，并獲取登記號。14可編輯課件PPT八、質(zhì)量研究與控制技術(shù)要求（一）應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品特性和相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則科學(xué)設(shè)計試驗，提供充分的試驗資料與文獻(xiàn)資料。（二）根據(jù)目標(biāo)產(chǎn)品的質(zhì)量概況（QTPP）確立制劑的關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQA）。皮膚外用制劑的CQA一般包括但不限于以下研究：（至少三批受試制劑和參比制劑的）外觀、混懸藥物的多晶型形式、顯微分析液滴粒徑（globulesize）、流變特性、pH值、黏度/錐入度、粒度、含量均勻度、微生物限度、有關(guān)物質(zhì)、抑菌劑含量及抗氧劑含量、無菌（用于燒傷（除輕度I°或II°外）或嚴(yán)重創(chuàng)傷的無菌制劑）等，以及外用藥的體外釋放試驗和/或體外透皮試驗（受試制劑和參比制劑均至少一批樣品）的對比研究資料。15可編輯課件PPT1、晶型原料藥的晶型影響到藥物的溶解速度，對制劑的制備、釋放和穩(wěn)定性均有著顯著的影響。應(yīng)對仿制品的晶型、制備過程和穩(wěn)定性研究中的轉(zhuǎn)晶現(xiàn)象加以深入研究，以闡明晶型可能對藥物的安全性和有效性的影響。16可編輯課件PPT2、粒度分布和液滴粒徑

（globulesize）藥物在混懸狀態(tài)下，粒徑及其分布對藥物的溶解度、釋放速率可能會有較大的影響。建議按中國藥典四部通則0109項下的要求，采用包括顯微鏡、電鏡等合適手段，與參比制劑的粒度大小及分布進(jìn)行比較，并在穩(wěn)定性研究中考察粒度的變化情況。乳膏劑、乳劑產(chǎn)品為包含油/水兩相的熱力學(xué)不穩(wěn)定體系，制劑的液滴粒徑（globulesize）和流變學(xué)特性等指標(biāo)反映了處方工藝的合理性，并可能會影響到藥物的釋放效果和臨床療效。建議對仿制品與參比制劑的液滴粒徑和流變特性進(jìn)行全面的對比研究（剪切應(yīng)力與剪切速率的完整流動曲線，確定出低或高剪切應(yīng)力或速率；如測試物料表現(xiàn)出塑性流動行為，則應(yīng)報告屈服應(yīng)力值；檢測并報告線性粘彈性響應(yīng)），并在穩(wěn)定性研究中考察液滴粒徑的變化趨勢。17可編輯課件PPT3、黏度或錐入度按中國藥典通則要求，應(yīng)對仿制品與參比制劑的黏度或錐入度進(jìn)行對比研究。18可編輯課件PPT4、體外釋放試驗外用藥物在體外局部釋放的程度和速度是制劑性能的綜合體現(xiàn)，包括原料藥的溶解度、粒徑以及半固體制劑的流變性等，主要用于外用制劑的藥學(xué)質(zhì)量控制，也可用于藥品開發(fā)過程中處方工藝的篩選研究。體外釋放試驗設(shè)計可參見附件1，應(yīng)提供體外釋放試驗方法的系統(tǒng)的研究及驗證資料。在此基礎(chǔ)上，對仿制藥與參比制劑進(jìn)行體外釋放度對比研究。19可編輯課件PPT5、體外透皮試驗體外透皮試驗，其設(shè)計初衷是為了模擬外用藥物在生理條件下的透皮過程，以部分地反映外用制劑的質(zhì)量與臨床治療的有效性。與體外釋放試驗的主要差異在于測定裝置中用人體或動物的離體皮膚替代了人工膜。體外滲透試驗設(shè)計可參見附件2，應(yīng)提供體外滲透試驗方法的系統(tǒng)的研究及驗證資料。在其基礎(chǔ)上，對仿制藥與參比制劑進(jìn)行皮膚透過率的對比研究。20可編輯課件PPT6、在體透皮試驗在體透皮試驗，是采用特定的研究方法，動態(tài)地測量皮膚給藥后一定時間內(nèi)藥物透過皮膚的速度和藥物的量。該試驗可以測定藥物透過皮膚的真實生理效果。經(jīng)調(diào)研，目前該研究在國內(nèi)外均處于探索性階段，難以形成制藥工業(yè)界普遍接受的規(guī)范方法和可接受評價標(biāo)準(zhǔn)。申請人可根據(jù)需要，嘗試性地開展前瞻性研究，以佐證藥物的臨床療效。21可編輯課件PPT7、有關(guān)物質(zhì)應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的質(zhì)量特點，按照相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則以及國內(nèi)外藥典的收載情況，科學(xué)合理的選擇有關(guān)物質(zhì)的檢查方法，并提供規(guī)范的方法學(xué)驗證資料。并按相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則的要求，參考參比制劑的實測結(jié)果和國內(nèi)外藥典收載的雜質(zhì)指標(biāo)，制定合理的有關(guān)物質(zhì)限度。22可編輯課件PPT降解產(chǎn)物：應(yīng)重點對主藥降解途徑和降解產(chǎn)物進(jìn)行研究，包括原料藥與輔料和/或內(nèi)包材的反應(yīng)產(chǎn)物。原料藥的工藝雜質(zhì)一般不需在制劑中進(jìn)行監(jiān)測或說明。異構(gòu)體：對于存在立體異構(gòu)體和手性異構(gòu)體等情況，應(yīng)根據(jù)主藥的降解途徑和生產(chǎn)工藝等研究積累異構(gòu)體的變化數(shù)據(jù)，確定是否需訂入標(biāo)準(zhǔn)加以控制。遺傳毒性雜質(zhì)：應(yīng)結(jié)合藥物的吸收途徑，根據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)、參比制劑的情況，通過對生產(chǎn)工藝、產(chǎn)品降解途徑的分析，判斷潛在的遺傳毒性雜質(zhì)對藥品安全性的影響。必要時需提供有針對性的研究資料，并根據(jù)研究結(jié)果參考相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則加以合理控制。23可編輯課件PPT7、無菌要求對臨床上有無菌需求的外用制劑，應(yīng)結(jié)合臨床對無菌保障程度級別的要求，在原輔料控制標(biāo)準(zhǔn)、無菌生產(chǎn)工藝、與藥品直接接觸的設(shè)備及組件、包材密封容器的滅菌驗證等方面進(jìn)行專門的控制和設(shè)計，并提供完整的驗證資料。在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中應(yīng)按中國藥典四部通則0109【無菌】項下要求加以控制。24可編輯課件PPT（三）仿制品與參比制劑應(yīng)進(jìn)行全面的質(zhì)量對比研究（包括黏度、藥物晶型、粒度及粒度分布、液滴粒徑、含量均勻度、有關(guān)物質(zhì)等關(guān)鍵質(zhì)量指標(biāo)），并提供皮膚外用藥物的體外釋放對比試驗和體外透皮吸收對比試驗。參比制劑原則上應(yīng)提供多批次樣品的考察數(shù)據(jù)，考察與質(zhì)量和療效一致性評價緊密相關(guān)的關(guān)鍵質(zhì)量屬性。25可編輯課件PPT九、穩(wěn)定性研究的技術(shù)要求外用藥的穩(wěn)定性研究一般包括影響因素試驗、加速試驗和長期試驗和使用中的穩(wěn)定性試驗，必要時應(yīng)考察中間條件下的穩(wěn)定性。對采用半滲透性容器包裝的制劑，應(yīng)根據(jù)藥典穩(wěn)定性指導(dǎo)原則要求，采用低濕度條件進(jìn)行穩(wěn)定性考察。對在低溫下制劑形態(tài)可能會發(fā)生變化的產(chǎn)品（如乳膏劑、乳劑等），建議進(jìn)行低溫和凍融試驗。對于內(nèi)包材無法起到完全遮光保護(hù)的品種，應(yīng)按照《化學(xué)藥物（原料藥和制劑）穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》的要求進(jìn)行光照穩(wěn)定性研究。26可編輯課件PPT對于藥物以混懸形式存在的軟膏劑、凝膠劑等半固體制劑，建議考察穩(wěn)定性過程中晶型、粒度及粒度分布的變化；對多相熱力學(xué)不穩(wěn)定體系的乳膏劑、乳劑，建議考察穩(wěn)定性過程中液滴大小的變化和融合情況；建議在穩(wěn)定性性末期進(jìn)行與參比制劑的釋放度對比研究。如處方中含有抗氧劑、抑菌劑等輔料，在穩(wěn)定性研究中還應(yīng)定量地考察這些輔料的變化情況。27可編輯課件PPT十、等效性評價方法1、外用溶液劑：仿制藥與參比制劑的輔料在定性（Q1）和定量（Q2）上應(yīng)相同，輔料的濃度差異不應(yīng)超過±5%。關(guān)鍵質(zhì)量屬性一致的情況下，可不要求進(jìn)行人體等效性試驗；若仿制藥與參比制劑輔料不一致，申請人需明確上述差異并證明該差異不會對藥物的安全性和有效性產(chǎn)生影響。對有可能影響外用溶液劑滲透性的藥品配方變更，如滲透促進(jìn)劑的種類變更和用量增加，需酌情開展體外和體內(nèi)的對比研究。28可編輯課件PPT2、半固體制劑（如乳膏劑、軟膏劑、凝膠劑等）：在主要質(zhì)量特性（黏度、藥物晶型、粒度及粒度分布、液滴粒徑、含量和均勻性、有關(guān)物質(zhì)）一致的基礎(chǔ)上，可通過體外釋放對比（附件1）和透皮吸收對比試驗（附件2）來評價仿制藥和參比制劑的質(zhì)量和療效的一致性。如二者體外釋放及體外透皮吸收均一致，可不要求進(jìn)行非臨床研究和臨床試驗；如藥學(xué)研究難以充分評價質(zhì)量一致且有合適的病理模型，可開展相應(yīng)的非臨床對比研究；如以上研究仍不能確定仿制藥與參比制劑的生物等效，則建議開展臨床對比研究。29可編輯課件PPT鑒于皮膚科外用藥物種類繁多，劑型多樣，申請人可按如下細(xì)則進(jìn)行考慮：從藥物本身性質(zhì)（分子量、油水分配系數(shù)、解離常數(shù)等）、劑型及處方、適應(yīng)癥及在人體的用藥部位（不同適應(yīng)癥可做區(qū)分處理；不同的作用部位，藥物要穿透的皮膚屏障是不一樣的。應(yīng)結(jié)合外用藥物的作用部位，合理選擇相應(yīng)的評價手段（具體見②③））等綜合考慮產(chǎn)品的等效性評價方式。30可編輯課件PPT對僅作