芮達(dá)與速釋利培酮的區(qū)別

帕利哌酮緩釋片與速釋利培酮異同1武漢大學(xué)人民醫(yī)院徐順生內(nèi)部資料

嚴(yán)禁翻印及傳播2若干基礎(chǔ)和臨床研究發(fā)現(xiàn)兩者存在許多不同之處中國使用10余年，療效可靠，性價比高，是使用患者最多的新型抗精神病藥利培酮（維思通）分子和劑型的雙重更新帕利哌酮緩釋劑3兩種分子受體親和力的異同AveragedfromclonedhumanreceptordatafromthePsychoactiveDrugScreeningProgramdatabase(http:///pdsp.php),andreferencesthereinJAGrayandBLRothMolecularPsychiatry(2007)12,904–922受體利培酮帕利哌酮D124441D22.41.6D383.5D45.854D5290295-HT1A4236175-HT2A0.341.15-HT2C12485-HT5A2062785-HT6205724145-HT75.62.7

1A52.5

2A1513.9M1>10,000>10,000M2>10,000>10,000M3>10,000>10,000M4>10,000>10,000M5>10,000>10,000H12019H2120121帕利哌酮阻斷α2受體促進(jìn)NE和5-HT的釋放AveragedfromclonedhumanreceptordatafromthePsychoactiveDrugScreeningProgramdatabase(http:///pdsp.php),andreferencesthereinStahlSM,Stahl’sEssentialPsychopharmacology3rdEd.2008Page560帕利哌酮緩釋片顯著改善睡眠結(jié)構(gòu)Luthringeretal.Int

Clin

Psychopharmacol.2007Sep;22(5):299-308.總睡眠時間(min)睡眠潛伏期

(min)入睡后覺醒的次數(shù)10DrememcovE,MansariME,BlierP(2007)Psychopharmacology194:63-72空白對照X14天微泵輸注水利培酮X14天皮下注射帕利哌酮X14天皮下注射峰電位/10秒6.5mm6.6mm6.8mm7mm6.3mm6.4mm6.45mm6.8mm6.85mm6.95mm7mm背側(cè)縫隙核5HT神經(jīng)元放電的差異峰電位/10秒峰電位/10秒11對中腦藍(lán)斑核NE神經(jīng)元放電的影響DrememcovE,MansariME,BlierP(2007)Psychopharmacology194:63-72***p<0.001,**p<0.01，對照組###p<0.001,##p<0.01，

與單獨(dú)使用艾司西酞普蘭相比IV:靜脈注射;SI:皮下注射X2天IVX14天SI空白對照艾司西酞普蘭10mg/kg.dayNE神經(jīng)元放電率(峰電位/sec±SEM)***##對照組帕利哌酮1mg/kg.day3.002.52.01.51.00.53.002.52.01.51.00.5**###帕利哌酮具有NE激活效應(yīng)，而持續(xù)注射利培酮并無NE激活現(xiàn)象5-HT和NE神經(jīng)元放電與抑郁和陰性癥狀關(guān)系密切空白對照艾司西酞普蘭10mg/kg.dayNE神經(jīng)元放電率(峰電位/sec±SEM)帕利哌酮1mg/kg.day對照組14SeemanP.ExpertOpin.Ther.Targets2006;(10)4:515-531D2受體快速解離的藥物不會引起或僅引起輕微EPS從D2受體解離50%的時間Ki或Kd（nM）帕金森氏癥瑞莫必利（5nM）13s67無氯氮平（200nM）15s75無喹硫平（200nM）16s140無或低哌拉平（140nM）24s138無或低S-(-)-阿米舒必利（4nM）42s1.7*無或低阿立哌唑（10nM）52s1.8低9-羥基利培酮（2nM）560s1.6低阿莫沙平（40nM）66s21低洛沙平（20nM）16min9.2劑量依賴奧氮平（5nM）17min7.4劑量依賴多巴胺D21.7雷氯必利（4nM）23min1.6劑量依賴?yán)嗤?nM）27min1.09劑量依賴氯丙嗪（1.5nM）30min1.2普遍氟哌啶醇（2nM）38min0.4-0.74普遍，劑量依賴更有利于陰性、情感、認(rèn)知功能的改善更少的EPS發(fā)生15帕利哌酮分子對D2受體的快速解離P-糖蛋白抑制劑致其底物利培酮蓄積：發(fā)生顯著EPS171小時握桿時間(s)??對照組PSC833與對照組(*p<0.05)和利培酮組(*p<0.05)具顯著差別PacchioniAMetal.IntJNeuropsychopharmacology,Page1of11.CopyrightfCINP2009doi:10.1017/S146114570999078260分鐘180分鐘300分鐘PSC833(100mg/kgp.o.)利培酮

(0.010.4,or4mg/kgs.c.)18ZhuetalNeuropsychopharmacology(2007)32,757–76410.80.60.40.20對照151050100多柔比星(阿霉素)的蓄積濃度(nmol/mg)帕利哌酮

(M)****151050100利培酮

(M)********帕利哌酮對P-糖蛋白無抑制作用利培酮對P-糖蛋白具有顯著抑制作用P-糖蛋白抑制作用比較抗精神病藥物是CYP多種同功酶的底物

依賴一種或多種酶代謝2D61A23A4氯丙嗪

氟奮乃靜

氟哌啶醇

奮乃靜

硫利噠嗪

氯氮平

奧氮平

利培酮

喹硫平

齊拉西酮

阿立哌唑

21誘導(dǎo)劑抑制劑2D6煙草安非他酮，西咪替丁度羅西汀，氟西汀，帕羅西汀，舍曲林，三環(huán)抗抑郁藥，氟哌啶醇，吩噻嗪類，哌迷清，奎尼丁1A2利福平類抗結(jié)核藥煙草氟伏沙明3A4利福平類抗結(jié)核藥苯巴比妥，卡馬西平，苯妥因鈉，妥比酯，奈韋拉平西咪替丁，氟西汀，氟伏沙明，葡萄汁，尼法唑酮，大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，康唑類抗真菌藥，地拉韋定，阿洛伐他汀CYP450同功酶的誘導(dǎo)劑與抑制劑OdouPetal(2000)ClinDrugInvest19(4):283-29223依賴CYP同功酶代謝藥物，藥物間相互作用復(fù)雜3A4抑制劑：甲氰咪胍、氟西汀、氟伏沙明、葡萄柚汁(腸道)、奈法唑酮3A4誘導(dǎo)劑：巴比妥、卡馬西平、

莫達(dá)非尼、苯妥英鈉、貫葉連翹、托吡酯2D6抑制劑：

安非他酮、甲氰咪胍、度洛西汀、氟西汀、帕羅西汀、氟哌丁苯、酚噻嗪、哌迷清、舍曲林、三環(huán)類抗抑郁藥OdouPetal(2000)ClinDrugInvest19(4):283-292曲線1:單藥治療(虛線99%CI)曲線2

合并CYP3A4andCYP2D6抑制劑曲線3:合并CYP3A4誘導(dǎo)劑曲線4:合并CYP3A4誘導(dǎo)劑和CYP3A4與CYP2D6抑制劑24020016012080400活性部分(μg/L)00.040.080.120.160.20日常劑量(mg/kg)患者A患者A：疑似慢代謝患者CYP=細(xì)胞色素P450帕利哌酮分子不依賴CYP酶系代謝2D61A23A4氯丙嗪

氟奮乃靜

氟哌啶醇

奮乃靜

硫利噠嗪

氯氮平

奧氮平

利培酮

喹硫平

齊拉西酮

阿立哌唑

帕利哌酮---2425OROS緩釋劑型獲取平穩(wěn)血藥濃度利培酮IR2mg(D1)+4mg(D2-D6)平均血漿濃度(ng/mL)1234567時間

（天）6050403020100*SimulatedbythesteadystateconcentrationprofilefollowingadministrationofpaliperidoneER(6mg)oncedailyfor6dayscomparedwithrisperidoneIRadministeredwith2mgoncedailyonDay1followedby4mgoncedailyondays2-6Dataonfile:Johnson&JohnsonPharmaceuticalResearch&Development,LLC.血帕利哌酮ER6，12mgPaliperidoneIR-immediate-releasepaliperidone;

PaliperidoneER-paliperidoneextended-releasetablets(64-83%)KarlssonP,etal.PresentedatAmericanSocietyforClinicalPharmacologyandTherapeutics;March8-11,2006;Baltimore,MD.腦PaliperidoneERreducedD2OccupancyFluctuationby

1/6comparedtorisperidone緩釋劑型血藥濃度波動顯著小于速釋劑型帕利哌酮ER的多巴胺受體的占有率峰谷濃度波動僅為利培酮速釋片的1/61,Stahl’sessentialpsychopharmacology3rdedition,20082,KarlssonP,etal.PresentedatAmericanSocietyforClinicalPharmacologyandTherapeutics;March8-11,2006;Baltimore,MD.時間

（小時）紋狀體D2受體占有率(%)D2受體在兩次給藥沖擊間期必須有充分的占據(jù)，以免帶來癥狀波動1帕利哌酮.ER谷濃度波動很小2，癥狀平穩(wěn)改善；帕利哌酮.ER峰濃度波動很小2，不良反應(yīng)更少；利培酮2-41-23-64-83mg2mg1mgBIDBIDBIDBID第一天QD4mg天帕利哌酮

ER有效劑量起始劑量即有效劑量緩慢的劑量滴定帕利哌酮緩釋片不需要滴定6mg31多個大樣本試驗(yàn)數(shù)據(jù)匯總分析總體AE(≥5%)對比利培酮口服4–6mg/dvs

帕利哌酮ER6–12mg/dAE,%帕利哌酮ER

6–12mg/dayn=275利培酮

4–6mg/dayn=174安慰劑

(帕利哌酮ER)n=145安慰劑

(利培酮)n=215安慰劑校正后差異*(?≥2%)竇性，心動過速7.61.15.50.0NA心動過速8.02.34.10.0NA便秘1.88.04.15.12.9消化不良1.56.91.43.73.1惡心3.38.04.13.34.7嘔吐3.68.03.45.62.2鼻塞0.44.60.02.3NA錐體外系癥狀6.26.31.42.8NA不安0.04.60.00.54.1靜坐不能5.15.74.10.93.8失眠13.521.813.115.36.1激越5.510.94.814.0NA焦慮3.310.92.14.75.0困倦5.17.54.80.96.3頭暈4.46.34.81.44.9頭痛8.716.79.717.2NA*如果Δ([利培酮-安慰劑(利培酮)]–[帕利哌酮-安慰劑(帕利哌酮)])≥2%.所有不良反應(yīng)都是指治療終點(diǎn)時SchoolerNetal.PosterpresentedatACNP;December3–7,2006;Hollywood,FL,USAAE,%帕利哌酮ER

6–12mg/dayn=275利培酮

2–4mg/dayn=173安慰劑

(帕利哌酮ER)n=145安慰劑

(利培酮)n=215安慰劑校正后差異*(?≥2%)竇性，心動過速7.60.65.50.0NA心動過速8.01.24.10.02.7便秘1.87.54.15.12.4消化不良1.55.81.43.72.0惡心3.37.54.13.34.2嘔吐3.65.83.45.6NA錐體外系癥狀6.25.81.42.8NA不安0.04.60.00.54.1靜坐不能5.14.04.10