食品毒理學(xué)-第二章-毒理學(xué)基本概念

第二章

毒理學(xué)根本概念

〔BasicToxicologyTerminology)1第一節(jié)毒物、毒性和毒作用

1.毒物〔toxicant、poison、toxicagent〕：是指在一定條件下，較小劑量就能引起機(jī)體功能性或器質(zhì)性損傷的化學(xué)物質(zhì)；或劑量雖微，但積累到一定的量，就能干擾或破壞機(jī)體的正常的生理功能，引起暫時(shí)或持久性的病理變化，甚至危及生命的物質(zhì)。在日常接觸途徑和劑量下即能對(duì)機(jī)體產(chǎn)生損害作用的化學(xué)物2毒物和藥物的區(qū)別Thedosemakesthepoison。三氧化二砷肉毒梭狀芽孢桿菌毒素毒物與非毒物之間并無(wú)絕對(duì)界限，這是一個(gè)相對(duì)的概念。

3

有機(jī)硒硒是人體必需的微量元素。硒參與合成人體內(nèi)多種含硒酶和含硒蛋白硒：每日平安攝入量50~200μg.小于50μg：導(dǎo)致心肌炎、克山病，免疫低下。200~1000μg導(dǎo)致中毒。大于1000μg導(dǎo)致死亡。單氟磷酸鈉含氟牙膏能有效預(yù)防齲齒，成年人長(zhǎng)期使用氟含量超標(biāo)牙膏，輕那么影響牙齒和骨骼發(fā)育，使骨骼發(fā)生氟性骨硬化重那么引起惡心、嘔吐、心律不齊等那么有可能。成人含氟牙膏的氟含量應(yīng)為0.05%到0.15%，兒童含氟牙膏中氟含量那么應(yīng)控制在0.05%到0.11%之間。

42.毒性〔toxicity〕毒性：指毒物能引起機(jī)體損害的能力。所引起的損害作用總稱為毒作用或毒效應(yīng)。劑量相同時(shí)，對(duì)機(jī)體損害能力越大的化學(xué)物質(zhì)，毒性越高。相對(duì)于同一損害指標(biāo)，需要?jiǎng)┝吭叫〉幕瘜W(xué)物質(zhì)，其毒性越大。傳統(tǒng)上，人們習(xí)慣按照毒性大小將毒物分為劇毒、高毒、低毒等。毒性的上下是相對(duì)的，因?yàn)閹缀跛械奈镔|(zhì)都具有毒性，只有在一定劑量和一定接觸條件下，才能引起機(jī)體損傷。5影響毒性的因素：劑量是影響化學(xué)毒物毒性的關(guān)鍵因素。除此之外，還要考慮到：⑴與機(jī)體接觸數(shù)量是決定因素。⑵與機(jī)體接觸的方式、途徑。⑶接觸時(shí)間、速率和頻率⑷物質(zhì)本身的化學(xué)性質(zhì)和物理性質(zhì)。6選擇性毒性一種外源性化合物只對(duì)一種生物有損害，而對(duì)其他種類的生物不具損害作用，或者只對(duì)生物體內(nèi)某一組織器官產(chǎn)生毒性，而對(duì)其他組織器官?zèng)]有毒性作用。在一定條件下，外源性化合物對(duì)機(jī)體的毒性具有一定的選擇性。7甲醇對(duì)視神經(jīng)和視網(wǎng)膜有特殊的選擇作用，在眼房水和玻璃體液內(nèi)的甲醇經(jīng)過(guò)醇脫氫酶的作用，轉(zhuǎn)化為甲醛，抑制視網(wǎng)膜氧化磷酸化過(guò)程，使不能合成ATP，細(xì)胞發(fā)生變性,致使視網(wǎng)膜和視神經(jīng)病變，引起視神經(jīng)萎縮，最終導(dǎo)致雙目失明。選擇性毒性的原因物種和細(xì)胞學(xué)的差異不同生物或組織器官對(duì)外源性化合物或其代謝產(chǎn)物的蓄積能力不同不同生物或組織器官對(duì)外源性化合物在生物體內(nèi)的轉(zhuǎn)化能力不同磺胺對(duì)細(xì)菌有選擇毒性小鼠對(duì)黃曲霉毒素B1的致癌性有一定的抵抗能力甲醇致盲不同生物或組織器官對(duì)外源性化合物所造成損害的修復(fù)能力不同83.中毒〔toxication，poisoning〕中毒：指機(jī)體受到毒物的作用而引起功能性或器質(zhì)性的病變。毒物毒性的大小，通過(guò)生物體所產(chǎn)生的損害性質(zhì)和程度而表現(xiàn)出來(lái)，可用動(dòng)物實(shí)驗(yàn)或其他方法檢測(cè)。食物中毒〔foodpoisoning〕的定義

指攝入了還有生物性、化學(xué)性有毒有害物質(zhì)的食品或把有毒有害物質(zhì)當(dāng)作食品攝入后所出現(xiàn)的非傳染性〔不屬于傳染病〕急性、亞急性疾病。摘自：食品衛(wèi)生國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)《食物中毒診斷標(biāo)準(zhǔn)及技術(shù)處理總那么》9中毒的類型

根據(jù)病變發(fā)生開(kāi)展的快慢，可區(qū)分為急性中毒〔acutetoxicity〕：指短時(shí)間內(nèi)一次或?qū)掖谓佑|化學(xué)物后，在短時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)的毒效應(yīng)亞慢性中毒:慢性中毒〔chronictoxicity〕指長(zhǎng)期、甚至終生接觸小劑量化學(xué)物緩慢產(chǎn)生的毒作用10接觸期限 急性毒性試驗(yàn)24h內(nèi)一次或?qū)掖稳径?亞急性毒性試驗(yàn)在1個(gè)月或短于1個(gè)月的重復(fù)染毒 亞慢性毒性試驗(yàn)在1個(gè)月至3個(gè)月的重復(fù)染毒 慢性毒性試驗(yàn)在6個(gè)月以上的重復(fù)染毒11毒作用及其分類毒作用的分類：速發(fā)或遲發(fā)性作用局部與全身作用可逆與不可逆作用過(guò)敏性反響特異體質(zhì)反響12毒作用及其分類速發(fā)或遲發(fā)性作用：速發(fā)性毒作用(immediateeffect)是指某些外源化學(xué)物在一次接觸后的短時(shí)間內(nèi)所引起的即刻毒性作用。遲發(fā)性毒作用(delayedeffect)是指在一次或?qū)掖谓佑|某種外源化學(xué)物后，經(jīng)一定時(shí)間間隔才出現(xiàn)的毒性作用。13按毒作用發(fā)生的部位分類局部毒性作用(localtoxiceffect)是指某些外源化學(xué)物在機(jī)體接觸部位直接造成的損害作用。如接觸具有腐蝕性的酸堿所造成的皮膚損傷，吸入刺激性氣體引起的呼吸道損傷等。全身毒性作用(systemictoxiceffect)是指外源化學(xué)物被機(jī)體吸收通過(guò)血液循環(huán)分布至靶器官或全身后所產(chǎn)生的損害作用，例如一氧化碳引起機(jī)體的全身性缺氧。14按毒作用損傷的恢復(fù)情況分類可逆毒性〔reversibletoxicity〕：指停止接觸毒物后，毒性作用可逐漸消退。機(jī)體接觸外源化學(xué)物的濃度愈低，時(shí)間愈短，造成的損傷愈輕，那么脫離接觸后其毒性作用消失得就愈快。不可逆毒性〔irreversibletoxicity〕：指停止接觸毒物后，毒性作用繼續(xù)存在，甚至損害可進(jìn)一步開(kāi)展。高劑量、長(zhǎng)時(shí)間接觸引起，中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷、致畸、致癌作用一般為不可逆損傷例如，外源化學(xué)物引起的肝硬化、腫瘤等就是不可逆的15毒作用及其分類過(guò)敏性反響：過(guò)敏反響(hypersensitivity)也稱變態(tài)反響(a11ergicreaction)，是機(jī)體對(duì)外源化學(xué)物產(chǎn)生的一種病理性免疫反響。特異體質(zhì)反響：特異體質(zhì)反響(idiosyncraticreaction)通常是指機(jī)體對(duì)外源化學(xué)物的一種遺傳性異常反響。某些人有先天性的遺傳缺陷，因而對(duì)于某些化學(xué)毒物表現(xiàn)出異常的反響性。16按毒作用的性質(zhì)分類一般毒性〔generaltoxicity)：指化學(xué)物在一定的劑量范圍內(nèi)經(jīng)一定的接觸時(shí)間，按照一定的接觸方式可能產(chǎn)生的某些毒作用特殊毒性〔specifictoxicity)指接觸化學(xué)物質(zhì)后引起的不同于一般毒作用規(guī)律或引起特殊病理改變的毒作用。17過(guò)敏反響〔hypersensitivity)指某些化學(xué)物可以作為辦抗原與內(nèi)源性蛋白質(zhì)結(jié)合成抗原，從而激發(fā)抗體生成，反復(fù)接觸該物質(zhì)后，產(chǎn)生抗原抗體反響，引起典型的、與一般毒性表現(xiàn)明顯不同的過(guò)敏病癥，也稱為變態(tài)反響〔allergicreaction)18

表化學(xué)物質(zhì)的急性毒性分級(jí)級(jí)別大鼠口服LD50/mg/kg體重相當(dāng)于人的致死量mg/kgg/人極毒＜10.050.05劇毒1~50500~40000.5中毒51~5004000~300005低毒501~500030000~25000050實(shí)際無(wú)毒5001500000500無(wú)毒＞15000＞500000250019

有害作用與非有害作用的區(qū)分確定是一件重要而復(fù)雜的工作，需要大量的知識(shí)，需要從整個(gè)機(jī)體的全部生命過(guò)程、機(jī)體適應(yīng)其他應(yīng)急狀態(tài)的能力和環(huán)境因素可能對(duì)壽命的影響來(lái)全面綜合考慮。

對(duì)從理論上闡述什么是有害效應(yīng)，尚無(wú)明確一致意見(jiàn)。有害作用與非有害作用20非有害作用(non-adverseeffect)1)不引起形態(tài)、生長(zhǎng)、發(fā)育和壽命的改變2)不引起機(jī)體功能的損傷3)不損害機(jī)體對(duì)額外應(yīng)激狀態(tài)的代償能力4)接觸停止后，發(fā)生的改變可逆，且不能檢出機(jī)體維持自穩(wěn)態(tài)(homeostasis)能力的損害5)不增加機(jī)體對(duì)其它有害作用的敏感性21代償能力通俗地講代償即是身體器官對(duì)某些損傷能夠自身調(diào)節(jié)，有自動(dòng)修復(fù)或恢復(fù)的可能，在代償期一般不必必須通過(guò)藥藥等治療手段。正常機(jī)體器官或組織為了適應(yīng)非正常的生理狀況而發(fā)生功能和結(jié)構(gòu)增強(qiáng)的變化。如：人有兩個(gè)腎臟，切除一個(gè)，另外一個(gè)要擔(dān)負(fù)起原來(lái)兩個(gè)的工作，就變大了，這就是代償作用。2223有害作用(adverseeffect)

使機(jī)體正常形態(tài)、生長(zhǎng)發(fā)育過(guò)程受到影響，壽命縮短。機(jī)體的生物學(xué)改變是持久的，可逆或不可逆的，造成機(jī)體功能容量，體力勞動(dòng)負(fù)荷能力等涉及解剖、生理、生化和行為等方面的指標(biāo)的改變，維持體內(nèi)的穩(wěn)態(tài)能力下降，對(duì)額外應(yīng)激狀態(tài)的代償能力降低以及對(duì)其他環(huán)境有害因素的易感性增高。24有害作用〔WHO〕1)能反映早期臨床疾病的效應(yīng)2)不易恢復(fù)并使機(jī)體維持自穩(wěn)態(tài)能力降低效應(yīng)3)使個(gè)體對(duì)其它有害因素不良作用易感性增加的效應(yīng)4)反映機(jī)體功能水平偏離“正常〞范圍的效應(yīng)5)反映引起了某些重要的代謝和生化改變的效應(yīng)251.與正常值或參比值(referenceeffect)比較，超過(guò)x2s可判定為有害作用。如何判別有害作用和非有害作用2.處理組與對(duì)照組比較，如有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(如p0.05或p0.01)那么判斷為有害作用。26毒效應(yīng)譜

〔spectrumoftoxiceffect)毒效應(yīng)譜：是指機(jī)體接觸外源化學(xué)物后，由于化學(xué)物的性質(zhì)和劑量不同，引起機(jī)體多種變化。毒效應(yīng)表現(xiàn)：機(jī)體對(duì)外源化學(xué)物的負(fù)荷增加→意義不明的生理和生化改變→亞臨床改變→臨床中毒〔致癌、致突變和致畸胎作用〕→死亡。27外源性化學(xué)物的毒效應(yīng)譜死亡臨床中毒亞臨床改變意義不明的生理生化改變機(jī)體對(duì)外源性化合物的負(fù)荷增加28反映毒作用終點(diǎn)的觀察指標(biāo)特異指標(biāo)：指標(biāo)的出現(xiàn)與特定化學(xué)物質(zhì)之間有著明確的因果關(guān)系，常有助于中毒機(jī)制的說(shuō)明是其優(yōu)點(diǎn)。死亡指標(biāo)：簡(jiǎn)單、客觀、易于觀察，雖然比較粗糙，不能反映毒作用的本質(zhì)，但可作為衡量不同作用部位和作用機(jī)制的化學(xué)物質(zhì)毒性大小的標(biāo)準(zhǔn)。29靶器官(targetorgan)：外源化學(xué)物可以直接發(fā)揮毒作用的器官就稱為該物質(zhì)的靶器官。許多化學(xué)物質(zhì)有特定的靶器官，另有一些那么作用于同一個(gè)或同幾個(gè)靶器官。在同一靶器官產(chǎn)生相同毒效應(yīng)的化學(xué)物質(zhì)，其作用機(jī)制可能不同。某個(gè)特定的器官成為毒物的靶器官可能有多種原因。靶器官30

生物學(xué)標(biāo)志指針對(duì)通過(guò)生物學(xué)屏障進(jìn)入組織或體液的化學(xué)物質(zhì)即其代謝產(chǎn)物、以及它們所引起的生物學(xué)效應(yīng)而采用的檢測(cè)指標(biāo).接觸生物學(xué)標(biāo)志效應(yīng)生物學(xué)標(biāo)志易感生物學(xué)標(biāo)志生物學(xué)標(biāo)志(biomarker，biologicalmarker)

生物標(biāo)志物動(dòng)態(tài)觀察可及時(shí)發(fā)現(xiàn)有毒作業(yè)者的不良反響，已廣泛用作健康監(jiān)護(hù)指標(biāo)31接觸標(biāo)志〔biomarkerofexposure)是測(cè)定組織、體液或排泄物中吸收的外源性化學(xué)物、其代謝物或與內(nèi)源性物質(zhì)反響的產(chǎn)物，作為吸收劑量或靶劑量的指標(biāo)，提供關(guān)于暴露于外源性化學(xué)物的信息，用于人群可定量確定個(gè)體的暴露水平。測(cè)定人體生物材料中化學(xué)物或其代謝產(chǎn)物效應(yīng)標(biāo)志〔biomarkerofeffect)是可以測(cè)出機(jī)體生理、生化、行為等方面的異?；虿±斫M織學(xué)方面的改變，可反響與不同劑量外源性化學(xué)物或其代謝物有關(guān)的對(duì)健康有害效應(yīng)的信息鉛接觸者出現(xiàn)神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢，低濃度苯可改變紅細(xì)胞膜脂流動(dòng)性等32易感性標(biāo)志

〔biomarkerofsusceptibility):

機(jī)體暴露于某種特定的外源化合物時(shí)，由于其先天遺傳性或后天獲得性缺陷而反映出其反響能力的一類生物標(biāo)志物。藥物或毒物代謝酶多態(tài)性、DNA修復(fù)酶缺陷、其他遺傳易感性素質(zhì)。是反映機(jī)體對(duì)外源性化學(xué)物的生物敏感性的指標(biāo)33生物學(xué)標(biāo)志接觸標(biāo)志效應(yīng)標(biāo)志暴露吸收劑量靶劑量生物學(xué)效應(yīng)健康效應(yīng)易感性標(biāo)志圖2-2從暴露到健康效應(yīng)的模式圖和與生物學(xué)標(biāo)志的關(guān)系34通過(guò)動(dòng)物體內(nèi)試驗(yàn)和體外試驗(yàn)研究生物學(xué)標(biāo)志并推廣到人體和人群研究，生物學(xué)標(biāo)志可能成為評(píng)價(jià)外源化學(xué)物對(duì)人體健康狀況影響的有力工具。接觸標(biāo)志用于人群可定量確定個(gè)體的暴露水平；效應(yīng)標(biāo)志可將人體暴露與環(huán)境引起的疾病提供聯(lián)系，可用于確定劑量—反響關(guān)系和有助于在高劑量暴露下獲得的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)資料外推人群低劑量暴露的危險(xiǎn)度；易感性標(biāo)志可鑒定易感個(gè)體和易感人群，應(yīng)在危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)和危險(xiǎn)度管理中予以充分的考慮。生物學(xué)標(biāo)志35第二節(jié)

劑量、劑量-反響關(guān)系36一、劑量〔dose〕劑量〔dose〕：指給予機(jī)體化學(xué)物質(zhì)的數(shù)量、接觸或被吸入體內(nèi)的數(shù)量或在體液或組織中的濃度。一般多指進(jìn)入機(jī)體的數(shù)量。劑量通常采用每公斤體重?cái)z取的毫克數(shù)〔mg/kg〕來(lái)表示。大多數(shù)毒物的毒性作用強(qiáng)度取決于作用部位，或受體部位的毒物濃度。但是，一種化學(xué)物質(zhì)由于染毒的途徑不同，其吸收系數(shù)和吸收率相差很大，因此在論述劑量時(shí)必須同時(shí)注明染毒途徑。37一、劑量

機(jī)體接觸化學(xué)物質(zhì)的量或在試驗(yàn)中給予機(jī)體受試物的量〔外劑量〕；化學(xué)物質(zhì)被吸收入血的量〔內(nèi)劑量〕；到達(dá)靶器官并與其相互作用的量(靶劑量、生物有效劑量)38二、效應(yīng)和反響效應(yīng)(effect)：是量反響，指接觸一定劑量外來(lái)化學(xué)物后所引起的一個(gè)生物、器官或組織的生物學(xué)改變。此種變化的程度可用計(jì)量單位來(lái)表示，例如毫克、單位等。反響(response)：是質(zhì)反響，指接觸某一化學(xué)物的群體中出現(xiàn)某種效應(yīng)的個(gè)體在群體中所占比率，一般以百分率或比值表示，如死亡率、腫瘤發(fā)生率等。沒(méi)有強(qiáng)度的差異，不能以具體的數(shù)值表示，其觀察結(jié)果只能以“有〞或“無(wú)〞、“異常〞或“正常〞等計(jì)數(shù)資料來(lái)表示。39三、劑量效應(yīng)關(guān)系和劑量反響關(guān)系劑量-效應(yīng)關(guān)系(dose-effectrelationship)：劑量—量反響關(guān)系劑量-反響關(guān)系(dose-responserelationship)：劑量-質(zhì)反響關(guān)系即隨著外源化學(xué)物的劑量增加，對(duì)機(jī)體的毒效應(yīng)的程度增加，或出現(xiàn)某種效應(yīng)的個(gè)體在群體中所占比例增加。如果某種外源化學(xué)物與機(jī)體出現(xiàn)的某種損害作用存在因果關(guān)系，那么一定存在明確的劑量-效應(yīng)或劑量-反響關(guān)系40劑量-反響關(guān)系曲線劑量-反響關(guān)系可以用曲線表示，即以表示量反響強(qiáng)度的計(jì)量單位或表示質(zhì)反響的百分率為縱坐標(biāo)、以劑量為橫坐標(biāo)繪制散點(diǎn)圖，可得到一條曲線。41劑量-反響關(guān)系曲線劑量-反響關(guān)系曲線：反映了人體或?qū)嶒?yàn)動(dòng)物對(duì)外源化學(xué)物毒作用易感性的分布，一般可呈現(xiàn)上升或下降的不同類型的曲線，劑量-效應(yīng)曲線主要有三種類型?！?〕對(duì)數(shù)曲線〔A〕〔2〕S形曲線〔B〕〔3〕直線關(guān)系〔C〕〔4〕“U〞形曲線〔5〕“全或無(wú)〞反響劑量效應(yīng)強(qiáng)度或反響率ABC圖2劑量-效應(yīng)曲線的三種類型42

43實(shí)驗(yàn)動(dòng)物個(gè)體對(duì)外源化學(xué)物的易感性分布和劑量-反響關(guān)系的模式圖

個(gè)體易感性：A.完全相同；B.成正態(tài)分布；C.成偏態(tài)分布44劑量-效應(yīng)曲線及類型把外源物接觸或給予的劑量作為橫坐標(biāo)〔自變量〕，以生物體的毒性效應(yīng)位縱坐標(biāo)〔因變量〕作圖，即為劑量-效應(yīng)曲線。如某些機(jī)體生理功能需要的外源物，如多種維生素、微量元素〔鈷、硒、鉻〕等，接觸或給予劑量與個(gè)體效應(yīng)間的關(guān)系呈“U〞形曲線。45圖1個(gè)體接觸必需營(yíng)養(yǎng)物或非必需營(yíng)養(yǎng)物的劑量-反響關(guān)系曲線46劑量反響曲線的轉(zhuǎn)換對(duì)稱S型曲線的轉(zhuǎn)換：反響率換為概率單位作為縱坐標(biāo)、劑量為橫坐標(biāo)，即可變成直線。不對(duì)稱S型曲線：反響率變換為概率單位、劑量變?yōu)閷?duì)數(shù)劑量作橫坐標(biāo)，即可變成直線。47劑量反響曲線轉(zhuǎn)換圖如把使一半受試個(gè)體出現(xiàn)反響的劑量作為中位數(shù)劑量，并以此為準(zhǔn)劃分假設(shè)干個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差，那么在其兩側(cè)1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差范圍內(nèi)分別包括了受試總體的68.3％、95.5％和99.7％。將各標(biāo)準(zhǔn)差的數(shù)值均加上5(-3～+3變?yōu)?～8)即為概率單位。48確定劑量反響關(guān)系的意義更好地了解毒作用的性質(zhì)和特點(diǎn)便于選擇直線化方法，進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理便于進(jìn)行內(nèi)插和外推49第三節(jié)

毒性參數(shù)和平安限值50

毒性上限參數(shù)致死劑量：①絕對(duì)致死量〔LD100〕②半數(shù)致死劑量或濃度〔LD50或LC50〕③最小致死量〔MLD，LD01〕最大耐受劑量〔MTD，LD0〕毒性下限參數(shù)〔1〕觀察到有害作用劑量〔LOAEL〕〔2〕有害作用閾〔threshold〕〔3〕末觀察到有害作用劑量〔NOAEL〕非有害作用〔1〕最小有作用劑量〔2〕閾〔threshold〕〔3〕最大無(wú)作用劑量511.致死劑量或濃度(lethaldose)

指在急性毒性試驗(yàn)中外源化學(xué)物引起受試實(shí)驗(yàn)動(dòng)物死亡的劑量或濃度，通常按照引起動(dòng)物不同死亡率所需的劑量來(lái)表示。2.半數(shù)致死劑量或濃度

(medianlethaldose，LD50或LC50)：指引起一組受試實(shí)驗(yàn)動(dòng)物半數(shù)死亡的劑量或濃度。它是一個(gè)經(jīng)過(guò)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理計(jì)算得到的數(shù)值，常用以表示急性毒性的大小。52物質(zhì)名稱動(dòng)物途徑LD50(mg/kg)乙醇氯化鈉硫酸鈉硫酸嗎啡苯巴比妥鈉DDT硫酸番木鱉堿尼古丁筒箭毒素河豚毒素二惡英肉毒毒素小鼠小鼠大鼠大鼠大鼠大鼠大鼠大鼠大鼠大鼠豚鼠大鼠經(jīng)口腹腔注射經(jīng)口經(jīng)口經(jīng)口經(jīng)口腹腔注射腹腔注射腹腔注射腹腔注射腹腔注射腹腔注射1000040001500900150100210.50.10.0010.00001不同化學(xué)物半數(shù)致死量的比較53

品名LD50mg/kgGB2760規(guī)定最大使用量g/kg主要用途過(guò)氧化苯甲酰77100.06面粉處理劑苯甲酸25300.2-0.8食品防腐劑丁基羥基茴香醚(BHA)2000-50000.2抗氧化劑二丁羥基甲苯(BHT)8900.2抗氧化劑氧化鋅240

營(yíng)養(yǎng)強(qiáng)化劑亞硝酸鈉2200.15殘留0.05肉制品著色劑亞硝酸鉀2000.15殘留0.05肉制品著色劑LD50數(shù)值越小，表示外源化學(xué)物的毒性越強(qiáng)，反之LD50數(shù)值越大，那么毒性越低。54絕對(duì)致死量或濃度(〔absolutelethaldose，LD100〕:指引起一組受試實(shí)驗(yàn)動(dòng)物全部死亡的最低劑量或濃度。最小致死劑量或濃度(minimallethaldose，MLD，LD0l或MLC，LC0l)指一組受試實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中，僅引起個(gè)別動(dòng)物死亡的最小劑量或濃度。最大耐受劑量或濃度(maximaltolerancedose，MTD，LD0或MTC，LC0)指一組受試實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中，不引起動(dòng)物死亡的最大劑量或濃度。55未觀察到的有害作用劑量(noobservedadverseeffectlevel，NOAEL)未觀察到作用劑量〔NOEL,noobservedeffectlevel)最大無(wú)作用劑量

〔maximalno-effectdose，MNED〕又稱“無(wú)作用水平〞在規(guī)定的暴露條件下，通過(guò)實(shí)驗(yàn)和觀察，與同一物種、品系的正常(對(duì)照)機(jī)體比較，一種物質(zhì)不引起機(jī)體(人或?qū)嶒?yàn)動(dòng)物)形態(tài)、功能、生長(zhǎng)、發(fā)育或壽命可檢測(cè)到的改變的最高劑量或濃度。NOAEL<LOAEL56NOEL是制定食品平安性風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中最制藥的根本參數(shù)，它得之于食品平安性評(píng)價(jià)程序所限定的動(dòng)物毒性實(shí)驗(yàn)。通過(guò)將對(duì)試驗(yàn)動(dòng)物進(jìn)行毒理學(xué)試驗(yàn)獲得的NOEL數(shù)據(jù)外推到人，可計(jì)算出人每日的容許攝入量〔Acceptabledailyintake，ADI〕。ADI實(shí)際上是人的最大無(wú)作用劑量。NOEL與LD50是食品平安性毒理學(xué)評(píng)價(jià)中最重要的兩個(gè)指標(biāo)。NOEL代表食品或化學(xué)物的長(zhǎng)期遲發(fā)毒性，LD50代表急性毒性。化學(xué)物的LD50與NOEL之間沒(méi)有必然的聯(lián)系，例如有的致癌化學(xué)物的急性毒性可以很小。57A、B兩外源化學(xué)物的LD50相同，但其曲線斜率不同。A物質(zhì)的曲線斜率小，需要有較大的劑量變化才能引起明顯的死亡率改變；而B物質(zhì)的曲線斜率大，相對(duì)小的劑量變化即可引起明顯的死亡率改變。在較低劑量時(shí)，A物質(zhì)的危險(xiǎn)性大，而在較高劑量時(shí)，B物質(zhì)的危險(xiǎn)性較大。583個(gè)化學(xué)物有相同的LD50的劑量反響曲線3個(gè)化學(xué)物有不同的LD50但相同NOEL的劑量反響曲線3個(gè)化學(xué)物有不同的LD50，NOEL的劑量反響曲線59最小有作用劑量

〔minimaleffectdose,MED〕觀察到的有害作用的最低劑量(lowestobservedadverseeffectlevel，LOAEL)最低毒劑量〔(lowesttoxicitydose，LTD)在規(guī)定的暴露條件下，通過(guò)實(shí)驗(yàn)和觀察，一種物質(zhì)引起機(jī)體(人或?qū)嶒?yàn)動(dòng)物)形態(tài)、功能、生長(zhǎng)、發(fā)育或壽命可檢測(cè)到的有害改變的最低劑量或濃度，60閾劑量〔thresholdlevel〕為一種物質(zhì)使機(jī)體(人或?qū)嶒?yàn)動(dòng)物)剛開(kāi)始發(fā)生效應(yīng)的劑量或濃度，即稍低于閾值時(shí)效應(yīng)不發(fā)生，而到達(dá)或稍高于閾值時(shí)效應(yīng)將發(fā)生。又稱最小有作用劑量就目前科學(xué)開(kāi)展程度，對(duì)于某些化學(xué)物和某些毒效應(yīng)還不能證實(shí)存在閾劑量(如遺傳毒性致癌物和性細(xì)胞致突變物)。稍高于最大無(wú)作用劑量，閾劑量應(yīng)該在實(shí)驗(yàn)測(cè)定的NOEL和LOEL之間。急性閾劑量慢性閾劑量61毒作用帶毒作用帶〔toxiceffectzone〕是表示化學(xué)物質(zhì)毒性和毒作用特點(diǎn)的重要參數(shù)之一，分為急性毒作用帶與慢性毒作用帶。急性毒作用帶〔acutetoxiceffectzone,Zac〕為半數(shù)致死劑量與急性閾劑量的比值，表示為：Zac=LD50/LimacZac值小，說(shuō)明化學(xué)物質(zhì)從產(chǎn)生輕微損害到導(dǎo)致急性死亡的劑量范圍窄，引起死亡的危險(xiǎn)性大；反之，那么說(shuō)明引起死亡的危險(xiǎn)性小。急性毒作用帶〔acutetoxiceffectzone,Zac〕為半數(shù)致死劑量與急性閾劑量的比值，表示為：Zac=LD50/LimacZac值小，說(shuō)明化學(xué)物質(zhì)從產(chǎn)生輕微損害到導(dǎo)致急性死亡的劑量范圍窄，引起死亡的危險(xiǎn)性大；反之，那么說(shuō)明引起死亡的危險(xiǎn)性小。62毒性參數(shù)和平安限量的劑量軸毒作用帶

低高

──┼───┼─┼─┼────┼─┼─┼───┼──┼─┼──┼→安全限值NOAEL閾LOAELNOAEL閾LOAELMTDMLDLD50LD100或VSD└────┘└────┘LD01慢性急性

63有效作用劑量與作用關(guān)系示意圖最小有效量〔閾劑量〕致死量最大有效量〔極量〕最小致死量最小中毒量無(wú)效量常用量（治療量）劑量效應(yīng)致死作用中毒作用中毒量64第四節(jié)平安限值〔safelevel〕平安限值動(dòng)物試驗(yàn)外推到人通常有三種根本的方法：利用不確定系數(shù)(平安系數(shù))；利用藥物動(dòng)力學(xué)外推(廣泛用于藥品平安性評(píng)價(jià)并考慮到受體敏感性的差異)，利用數(shù)學(xué)模型。依據(jù)化學(xué)因素與人體健康關(guān)系的研究成果，規(guī)定的能保證不致產(chǎn)生任何功能以及形態(tài)損害的化學(xué)物限值，或其有有害效應(yīng)的危險(xiǎn)度水平被人們所接受的容許限值(permissiblelevel)65平安限值(1)每日容許攝入量(acceptabledailyintake，ADI)是以體重表達(dá)的每日容許攝入量，以此量終生攝入無(wú)可測(cè)量的健康危險(xiǎn)性(標(biāo)準(zhǔn)人為60kg)。例如某食品添加劑的動(dòng)物未觀察到有害作用劑量(NOAEL)為5mg/kg，那么此添加劑的人體ADI為5÷100=0.05mg/kg。如果一般成人體重以60kg計(jì)，那么此食品添加劑的成人最高攝入量每日不應(yīng)超過(guò)0.05×60=30mg/d·人。66某些食品添加劑的ADI與最大使用量品名ADImg/kg最大使用量g/kg用途六偏磷酸鈉0-705.