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文檔簡介

非小細(xì)胞肺癌患者靶向治療前后自身配對血清差異蛋白的篩選1背景EGFRTKI越來越多用于晚期NSCLC患者,包括I線及II線治療及老年患者?;颊呤褂肊GFRTKI最終會出現(xiàn)耐藥進(jìn)展,其耐藥機(jī)制(EGFRT790M等,尚不完全清楚),預(yù)測耐藥的研究有助于及早更改治療方案。能否從血清中獲得患者對TKI耐藥相關(guān)的生物標(biāo)志物?2目的探索晚期非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者接受上皮細(xì)胞生長因子受體(EGFR)酪氨酸激酶抑制劑(TKI)治療療效相關(guān)的血清生物標(biāo)志物。3方法晚期NSCLC患者選擇:男性2個、女性7個。中位年齡57歲(44-71)。IIIB期患者2例及IV期7例。均為腺癌。TKI療效4例SD,5例PR。均接受過以前化療(3PR及6PD)。中位進(jìn)展時(shí)間為172天(127–378),中位生存為429天(191-801)。自身配對血清樣本的收集:按照質(zhì)譜檢測標(biāo)準(zhǔn)程序,收集患者在接受EGFRTKI前及治療后出現(xiàn)進(jìn)展前一周時(shí)的血清,凍存于-80℃?zhèn)溆谩?Tab1.numberingofpairsofserumsamplesofNSCLCpatientssentforMALDI-TOFMSanalysis5所有樣本同步采用弱陽離子分離微珠(WCXmicrobead)預(yù)處理血清樣本。采用Bruker公司的AutoflexTM基質(zhì)輔助激光解析離子化時(shí)間飛行(MALDI-TOF)質(zhì)譜儀平臺檢測。數(shù)據(jù)用ClinProTools(Version2.1)分析耐藥前后血清差異蛋白質(zhì)峰。方法6patientsselectionsamplingserumMB-WCXexchangeenrichmentMALDI-TOFspectrometryBioinformaticsBiomarkerdiscovery/identificationSamplescollection:allserumsampleswerefromadvancedNSCLCpatientsreceivingEGFRTKI(Gefitinib/Elotinib)therapy.Samplingtimewas9:00amwithoutbreakfast,andserumwascollectedfromperipheralbloodandkeptunder-70℃MALDI-TOFMSanalysis:Allsampleswerepre-separatedbyWCXmicrobeads,andthendetectedontheMALDI-TOF-MSplatformofBrukerAutoflexTM.ClinProTools(Version:2.1)Softwarewasusedtoanalyzethedifferentiallyexpressedproteins.Patientscharacteristics:Medianage57(range44-71)2malesand7femalesStage:IIIB(2);IV(7)AlladenocarcinomaEffects:4SD,5PRAllreceivedformerchemotherapy(3PRand6PD)MedianTTP:172,range127-378MedianSurvival:429,range191-8017結(jié)果18份自身配對血清樣本均成功獲得質(zhì)譜檢測分析。分析發(fā)現(xiàn)7個蛋白質(zhì)峰在兩組間表達(dá)有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性差異(P<0.05)。分子量分別是3242.09、8690.36、2952.64、3224.04、1450.51、1887.8及3935.73(m/z)。8與基線對照相比,耐藥時(shí)血清中有三個差異蛋白(3242.09、2952.64及3224.04)顯著下調(diào)。四個蛋白(8690.36、1450.51、1887.8及3935.73)顯著上調(diào)。其身份有待于進(jìn)一步富集后分析或通過二級質(zhì)譜分離鑒定。初步分析提示蛋白差異峰的改變與患者的TTP有相關(guān)性,而與總生存時(shí)間(OS)無相關(guān)性。結(jié)果92952.64DaFig1.Significantlydifferentialexpressionofproteinpeakof2952.64Da(m/z)betweenpairedserasamplesatthetime-pointsofoneweekbeforeandjustPDafterEGFRTKItherapy結(jié)果10Tab2.significantproteomicpeaksbetweentheself-matchedserumsamplesbeforandafterEGFRTKItherapym/zPatientsABCDEFGHI3242.09*↓↓↓-↓↓↓↓↓8690.36*-↑↑↑↑↑↑↑↑2952.64*↓↓↓↓-↓-↓↓3224.04↓↓↓-↓-↓↓↓1450.51*↑↑↑↑↑↑-↑↑1887.80*↑↑↑↑↑↑-↑↑3935.73*↑↑↑↑↑↑↑↑↑TTP(days)378172377165127273168168361OS(days)700290754191429562273801268↓meanstheproteinpeak(leftcolumn)down-regulatedatthetimepointofPDafterTKItherapycomparedwithoneweekbeforeorthefirstweekafterTKItherapy,whileas↑meansup-regulated.indicatessignificantcorrelationwithTTP(P<0.02),butnotwithOS.結(jié)果11小結(jié)與展望血清差異蛋白3242.09,8690.36,2952.64,3224.04,1450.51,1887.8and3935.73(m/z)在NSCLC患者接受EGFRTKI治療出現(xiàn)耐藥前后自身配對血清中表達(dá)顯著改變.初步分析提示上調(diào)或下調(diào)的血清蛋白與患者的疾病進(jìn)展時(shí)間(TTP)相關(guān)(P<0.02),但與總生存無相關(guān)性。該差異表達(dá)譜可能具有對TKI耐藥預(yù)測的意義。這些差異蛋白的身份(ID)鑒定及其產(chǎn)生耐藥的相關(guān)分子機(jī)制需要進(jìn)一步研究。12MA

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