藥物化學(xué)教案-抗腫瘤藥

藥物化學(xué)教案一抗腫瘤藥

第十章

第十章

抗腫瘤藥

抗腫瘤藥

張彥文田桂杰

知識目標(biāo)

掌握烷化劑抗代謝藥典型藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)合成

掌握烷化劑抗代謝藥典型藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)合成

掌掌握握烷烷化化劑劑抗抗代代謝謝藥藥典典型型藥藥物物

的的化化學(xué)學(xué)結(jié)結(jié)構(gòu)構(gòu)合合成成學(xué)習(xí)目標(biāo)

理化性質(zhì)及作用特點

理化性質(zhì)及作用特點

理理化化性性質(zhì)質(zhì)及及作作用用特特點點

掌握氮芥類的基本結(jié)構(gòu)類型與脂肪氮芥芳香氮芥的作

掌握氮芥類的基本結(jié)構(gòu)類型與脂肪氮芥芳香氮芥的作

掌掌握握氮氮芥芥類類的的基基本本結(jié)結(jié)構(gòu)構(gòu)類類型型與與

脂脂肪肪氮氮芥芥芳芳香香氮氮芥芥的的作作

用原理

用原理

用用原原理理

掌握烷化劑的作用原理結(jié)構(gòu)類型和構(gòu)效關(guān)系

掌握烷化劑的作用原理結(jié)構(gòu)類型和構(gòu)效關(guān)系

掌掌握握烷烷化化劑劑的的作作用用原原理理結(jié)結(jié)構(gòu)構(gòu)類類型

型和和構(gòu)構(gòu)效效關(guān)關(guān)系系

熟悉烷化劑抗代謝藥的體內(nèi)代謝熟悉抗代謝藥的作用

熟悉烷化劑抗代謝藥的體內(nèi)代謝熟悉抗代謝藥的作用

熟熟悉悉烷烷化化劑劑抗抗代代謝謝藥藥的的體體內(nèi)內(nèi)代代謝

謝熟熟悉悉抗抗代代謝謝藥藥的的作作用用

原理和磺筑喋吟鈉的特點

原理和磺筑喋吟鈉的特點

原原理理和和磺磺筑筑喋喋吟吟鈉鈉的的特特點點

了解抗腫瘤藥的發(fā)展與設(shè)計分類和藥物的毒性

了解抗腫瘤藥的發(fā)展與設(shè)計分類和藥物的毒性

了了解解抗抗腫腫瘤瘤藥藥的的發(fā)發(fā)展展與與設(shè)設(shè)計計分分

類類和和藥藥物物的的毒毒性性

了解金屬抗腫瘤藥的結(jié)構(gòu)特點與作用特點

了解金屬抗腫瘤藥的結(jié)構(gòu)特點與作用特點

了了解解金金屬屬抗抗腫腫瘤瘤藥藥的的結(jié)結(jié)構(gòu)構(gòu)特特點點與

與作作用用特特點點

了解天然抗腫瘤藥的類型和相應(yīng)藥物

了解天然抗腫瘤藥的類型和相應(yīng)藥物

了了解解天天然然抗抗腫腫瘤瘤藥藥的的類類型型和和相相

應(yīng)應(yīng)藥藥物物

能力目標(biāo)

能寫出氮芥類的基本結(jié)構(gòu)合成路線和各類型

能寫出氮芥類的基本結(jié)構(gòu)合成路線和各類型

能能寫寫出出氮氮芥芥類類的的基基本本結(jié)結(jié)構(gòu)構(gòu)合合成成

路路線線和和各各類類型型學(xué)習(xí)目標(biāo)

氮芥藥物的結(jié)構(gòu)特點

氮芥藥物的結(jié)構(gòu)特點

氮氮芥芥藥藥物物的的結(jié)結(jié)構(gòu)構(gòu)特特點點

能認(rèn)識氮甲環(huán)磷酰胺曝替哌卡莫司汀氟尿

能認(rèn)識氮甲環(huán)磷酰胺唾替哌卡莫司汀氟尿

能能認(rèn)認(rèn)識識氮氮甲甲環(huán)環(huán)磷磷酰酰胺胺曝曝替替哌哌卡卡

莫莫司司汀汀氟氟尿尿

口密咤筑喋吟磺筑噂吟鈉的結(jié)構(gòu)式

口密咤筑喋吟磺筑噪吟鈉的結(jié)構(gòu)式

口密喀咤嚏筑筑喋喋吟吟磺磺筑筑喋喋吟吟鈉鈉的的結(jié)結(jié)構(gòu)構(gòu)

式式

能應(yīng)用烷化劑抗代謝藥典型藥物的理化性質(zhì)解決

能應(yīng)用烷化劑抗代謝藥典型藥物的理化性質(zhì)解決

能能應(yīng)應(yīng)用用烷烷化化劑劑抗抗代代謝謝藥藥典典型型藥藥

物物的的理理化化性性質(zhì)質(zhì)解解決決

該類藥物的制劑調(diào)配鑒別貯存保管及臨床應(yīng)用

該類藥物的制劑調(diào)配鑒別貯存保管及臨床應(yīng)用

該該類類藥藥物物的的制制劑劑調(diào)調(diào)配配鑒鑒別別貯貯存存

保保管管及及臨臨床床應(yīng)應(yīng)用用

問題

問題

問問題題

能寫出環(huán)磷酰胺氟尿喘咤的合成路線

能寫出環(huán)磷酰胺氟尿喀咤的合成路線

能能寫寫出出環(huán)環(huán)磷磷酰酰胺胺氟氟尿尿喀喀咤咤的的合合

成成路路線線

本章結(jié)構(gòu)圖

抗腫瘤藥

抗腫瘤藥

烷化劑

烷化劑

氮芥類

氮芥類

乙撐亞胺類

乙撐亞胺類

甲

磺酸酯及多元醇類

甲

磺酸酯及多元醇類

亞硝基版類

亞硝基服類

抗代謝藥物

抗代謝藥物

口密咤類

口密咤類

口票吟類

喋吟類

葉酸類

葉酸類

同步測試

同步測試

第一節(jié)

烷化劑

烷化劑

烷化劑也稱生物烷化劑

烷化劑也稱生物烷化劑

烷烷化化劑劑也也稱稱生生物物烷烷化化劑劑

這類藥物具有高度的化學(xué)反應(yīng)活性可以在體內(nèi)形成

這類藥物具有高度的化學(xué)反應(yīng)活性可以在體內(nèi)形成

這這類類藥藥物物具具有有高高度度的的化化學(xué)學(xué)反反應(yīng)應(yīng)

活活性性可可以以在在體體內(nèi)內(nèi)形形成成

親電性活性基團(tuán)能以共價鍵與核酸DNARNA和

親電性活性基團(tuán)能以共價鍵與核酸DNARNA和

親親電電性性活活性性基基團(tuán)團(tuán)能能以以共共價價鍵鍵與與

核核酸酸DDNNAARRNNAA和和

某些酶分子的含有豐富電子的基團(tuán)如氨基筑基

某些酶分子的含有豐富電子的基團(tuán)如氨基筑基

某某些些酶酶分分子子的的含含有有豐豐富富電電子子的的

基基團(tuán)團(tuán)如如氨氨基基筑筑基基

羥基等相結(jié)合使細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生變異并

羥基等相結(jié)合使細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生變異并

羥羥基基等等相相結(jié)結(jié)合合使使細(xì)細(xì)胞胞的的結(jié)結(jié)構(gòu)構(gòu)和和

功功能能發(fā)發(fā)生生變變異異并并

抑制細(xì)胞分裂從而使細(xì)胞受到毒害而死亡

抑制細(xì)胞分裂從而使細(xì)胞受到毒害而死亡

抑抑制制細(xì)細(xì)胞胞分分裂裂從從而而使使細(xì)細(xì)胞胞受受到到

毒毒害害而而死死亡亡

由于這類藥物不僅抑制腫瘤細(xì)胞對增生較快的正常

由于這類藥物不僅抑制腫瘤細(xì)胞對增生較快的正常

由由于于這這類類藥藥物物不不僅僅抑抑制制腫腫瘤瘤細(xì)細(xì)

胞胞對對增增生生較較快快的的正正常常

細(xì)胞如骨髓細(xì)胞腸上皮細(xì)胞和生殖細(xì)胞等也有抑

細(xì)胞如骨髓細(xì)胞腸上皮細(xì)胞和生殖細(xì)胞等也有抑

細(xì)細(xì)胞胞如如骨骨髓髓細(xì)細(xì)胞胞腸腸上上皮皮細(xì)細(xì)胞胞和和

生生殖殖細(xì)細(xì)胞胞等等也也有有抑抑

制和毒害作用故稱為細(xì)胞毒類藥物

制和毒害作用故稱為細(xì)胞毒類藥物

制制和和毒毒害害作作用用故故稱稱為為細(xì)細(xì)胞胞毒毒類類

藥藥物物

類型

烷化劑按化學(xué)結(jié)構(gòu)可分為

烷化劑按化學(xué)結(jié)構(gòu)可分為

烷烷化化劑劑按按化化學(xué)學(xué)結(jié)結(jié)構(gòu)構(gòu)可可分分為為

氨芥類

氮芥類

氮氮芥芥類類

乙撐亞胺類

乙撐亞胺類

乙乙撐撐亞亞胺胺類類

甲磺酸酯及多元醇類

甲磺酸酯及多元醇類

甲甲磺磺酸酸酯酯及及多多元元醇醇類類

亞硝基服類

亞硝基胭類

亞亞硝硝基基胭肥類類

其他類

其他類

其其他他類類

氮芥類

基本結(jié)構(gòu)與結(jié)構(gòu)類型

基本結(jié)構(gòu)與結(jié)構(gòu)類型

基基本本結(jié)結(jié)構(gòu)構(gòu)與與結(jié)結(jié)構(gòu)構(gòu)類類型型

CH

CHC1

22

RN

CH

CHC1

22

載體部分

載體部分

載載體體部部分分

烷基化部分

烷基化部分

烷烷基基化化部部分分

脂芳氨雜脩

脂芳氨雜留

脂脂芳芳氨氨雜雜鉛錯

基體

基體

肪香基基環(huán)體體

肪香環(huán)

肪肪香香環(huán)環(huán)

酸氮

酸氮

酸酸氮氮

氮氮氮

氮氮氮

氮氮氮氮氮氨氮芥

氮芥

氮氮介介

-介hrl*介—芥—hl--介M-介-fcp

■介LI-介-fjrf-,芥—IrH芥-fc+-介-fcrP

介介介介介介介介芥介

拓展提圖

氮芥類藥物的設(shè)計

氮芥類藥物的設(shè)計

氮氮芥芥類類藥藥物物的的設(shè)設(shè)計計

氮芥類藥物的烷基化部分是抗腫瘤活性的功能基載

氮芥類藥物的烷基化部分是抗腫瘤活性的功能基載

氮氮芥芥類類藥藥物物的的烷烷基基化化部部分分是是抗抗

腫腫瘤瘤活活性性的的功功能能基基載載

體部分可以影響藥物的化學(xué)反應(yīng)活性和生物活性

體部分可以影響藥物的化學(xué)反應(yīng)活性和生物活性

體體部部分分可可以以影影響響藥藥物物的的化化學(xué)學(xué)反反

應(yīng)應(yīng)活活性性和和生生物物活活性性

氮芥類的藥物設(shè)計就是選用不同的載體通過改善藥

氮芥類的藥物設(shè)計就是選用不同的載體通過改善藥

氮氮芥芥類類的的藥藥物物設(shè)設(shè)計計就就是是選選用用不不

同同的的載載體體通通過過改改善善藥藥

物在體內(nèi)的吸收分布等藥代動力學(xué)性質(zhì)可以提高

物在體內(nèi)的吸收分布等藥代動力學(xué)性質(zhì)可以提高

物物在在體體內(nèi)內(nèi)的的吸吸收收分分布布等等藥藥代代動動

力力學(xué)學(xué)性性質(zhì)質(zhì)可可以以提提高高

選擇性及抗腫瘤活性也會影響藥物的毒性

選擇性及抗腫瘤活性也會影響藥物的毒性

選選擇擇性性及及抗抗腫腫瘤瘤活活性性也也會會影影響響

藥藥物物的的毒毒性性

如載體為氨基酸可以增加藥物在腫瘤部位的濃度和親和

力

如載體為氨基酸可以增加藥物在腫瘤部位的濃度和親和力

如如載載體體為為氨氨基基酸酸可可以以增增加加藥藥

物物在在腫腫瘤瘤部部位位的的濃濃度度和和親親和和力力

由于某些腫瘤細(xì)胞中存在備體激素的受體用笛體激素作

為

由于某些腫瘤細(xì)胞中存在備體激素的受體用笛體激素作

為

由由于于某某些些腫腫瘤瘤細(xì)細(xì)胞胞中中存存在在脩幽體

體激激素素的的受受體體用用脩備體體激激素素作作為為

載體形成的密體氮芥使藥物具有烷化劑和激素的雙重作

載體形成的陷體氮芥使藥物具有烷化劑和激素的雙重作

載載體體形形成成的的脩脩體體氮氮芥芥使使藥藥物物

具具有有烷烷化化劑劑和和激激素素的的雙雙重重作作

用

用

用用

應(yīng)用前藥原理設(shè)計出的雜環(huán)氮芥環(huán)磷酰胺選擇性

應(yīng)用前藥原理設(shè)計出的雜環(huán)氮芥環(huán)磷酰胺選擇性

應(yīng)應(yīng)用用前前藥藥原原理理設(shè)設(shè)計計出出的的雜雜環(huán)環(huán)氮氮

芥芥環(huán)環(huán)磷磷酰酰胺胺選選擇擇性性

高毒性低

高毒性低

高高毒毒性性低低

脂肪氮芥的作用原理

脂肪氮芥的作用原理

脂脂肪肪氨氮芥芥的的作作用用原原理理

脂肪氮芥的氮原子堿性較強(qiáng)易分子內(nèi)成環(huán)生成高

脂肪氮芥的氮原子堿性較強(qiáng)易分子內(nèi)成環(huán)生成高

脂脂肪肪氨氮芥芥的的氮氮原原子子堿堿性性較較強(qiáng)強(qiáng)

易易分分子子內(nèi)內(nèi)成成環(huán)環(huán)生生成成高高

度活潑的乙撐亞胺離子具強(qiáng)親電性極易與細(xì)胞成分

度活潑的乙撐亞胺離子具強(qiáng)親電性極易與細(xì)胞成分

度度活活潑潑的的乙乙撐撐亞亞胺胺離離子子具具強(qiáng)強(qiáng)親親電

電性性極極易易與與細(xì)細(xì)胞胞成成分分

的親核中心YZ起烷化反應(yīng)使細(xì)胞停止分裂

的親核中心YZ起烷化反應(yīng)使細(xì)胞停止分裂

的的親親核核中中心心YYZZ起起烷烷化化反反應(yīng)應(yīng)使使細(xì)細(xì)

胞胞停停止止分分裂裂

CHCHC1

CHCHY

22ClCH2

Y-22

RNRNHCH2

RN

CHCHC1快

CHCHCl

22CHCHCl

22

22

6

Cl

CHCHY

CHCHY

22

22

快RNCH2ZRN

CH2

CHCHZ

22

脂肪氮芥的烷化反應(yīng)是雙分子親核取代反應(yīng)SN反

脂肪氮芥的烷化反應(yīng)是雙分子親核取代反應(yīng)SN反

脂脂肪肪氮氮芥芥的的烷烷化化反反應(yīng)應(yīng)是是雙

雙分分子子親親核核取取代代反反應(yīng)應(yīng)SSNN反反

22

應(yīng)速率與烷化劑和親核中心的濃度有關(guān)屬強(qiáng)烷化劑對腫

應(yīng)速率與烷化劑和親核中心的濃度有關(guān)屬強(qiáng)烷化劑對腫

應(yīng)應(yīng)速速率率與與烷烷化化劑劑和和親親核核中中心心的的濃

濃度度有有關(guān)關(guān)屬屬強(qiáng)強(qiáng)烷烷化化劑劑對對腫腫

瘤細(xì)胞殺傷力大但選擇性低和毒性大

瘤細(xì)胞殺傷力大但選擇性低和毒性大

瘤瘤細(xì)細(xì)胞胞殺殺傷傷力力大大但但選選擇擇性性低低和和毒

毒性性大大

芳香氮芥的作用原理

芳香氮芥的作用原理

芳芳香香氮氮芥芥的的作作用用原原理理

芳香氮芥的氮原子堿性已減弱無法形成乙撐亞胺離子

芳香氮芥的氮原子堿性已減弱無法形成乙撐亞胺離子

芳芳香香氮氮芥芥的的氮氮原原子子堿堿性性已已減減弱弱

無無法法形形成成乙乙撐撐亞亞胺胺離離子子

在體內(nèi)僅失去氯原子形成碳正離子再與細(xì)胞成分的親核

在體內(nèi)僅失去氯原子形成碳正離子再與細(xì)胞成分的親核

在在體體內(nèi)內(nèi)僅僅失失去去氯氯原原子子形形成成碳碳正正

離離子子再再與與細(xì)細(xì)胞胞成成分分的的親親核核

中心起烷化反應(yīng)

中心起烷化反應(yīng)

中中心心起起烷烷化化反反應(yīng)應(yīng)

烷化歷程是單分子親核取代反應(yīng)SN反應(yīng)速率取決

烷化歷程是單分子親核取代反應(yīng)SN反應(yīng)速率取決

烷烷化化歷歷程程是是單單分分子子親親核核取取代代反反

應(yīng)應(yīng)SSNN反反應(yīng)應(yīng)速速率率取取決決

1

1

11

于烷化劑濃度選擇性較好毒性較脂肪氮芥小

于烷化劑濃度選擇性較好毒性較脂肪氮芥小

于于烷烷化化劑劑濃濃度度選選擇擇性性較較好好毒毒性性

較較脂脂肪肪氨氮芥芥小小

CHCHY

CHCHClCHCH

22

22C122

ArNArN

ArN

快CHCHCl

CHCHCl慢CHCHCl

22

2222

ClCHCHYCH

CHY

22Z2

2

ArNRN

CHCHCH

CHZ

222

2

典型藥物

鹽酸氮芥

ChlomethineHydrochloride

ChlomethineHydrochloride

CChhlloommeetthhiinnee

HHyyddrroocchhlloorriiddee

CHCHCl

22

HCN

HC1

3

CHCHCl

22

化學(xué)名N-甲基-N-2-氯乙基-2-氯乙胺鹽酸鹽

化學(xué)名N-甲基-N-2-氯乙基-2-氯乙胺鹽酸鹽

化化學(xué)學(xué)名名NN一甲甲基基一NN—22一氯氯乙乙基基一22一氯

氯乙乙胺胺鹽鹽酸酸鹽鹽

性狀本品為白色結(jié)晶性粉末有引濕性極易溶

性狀本品為白色結(jié)晶性粉末有引濕性極易溶

性性狀狀本本品品為為白白色色結(jié)結(jié)晶晶性性粉粉末末有

有引引濕濕性性極極易易溶溶

于水易溶于乙醇對皮膚粘膜有腐蝕

于水易溶于乙醇對皮膚粘膜有腐蝕

于于水水易易溶溶于于乙乙醇醇對對皮皮膚

膚粘粘膜膜有有腐腐蝕蝕

性因此作為注射液只能用于靜脈注射并

性因此作為注射液只能用于靜脈注射并

性性因因此此作作為為注注射射液液只只能

能用用于于靜靜脈脈注注射射并并

防止其漏至靜脈外

防止其漏至靜脈外

防防止止其其漏漏至至靜靜脈脈外外

鹽酸氮芥

鑒別本品水溶液加硫代硫酸鈉與碳酸氫鈉加熱

鑒別本品水溶液加硫代硫酸鈉與碳酸氫鈉加熱

鑒鑒別別本本品品水水溶溶液液加加硫硫代代硫硫酸酸鈉鈉

與與碳碳酸酸氫氫鈉鈉加加熱熱

再加稀鹽酸成酸性后加入適量碘溶液中碘

再加稀鹽酸成酸性后加入適量碘溶液中碘

再再加加稀稀鹽鹽酸酸成成酸酸性性后后加加

入入適適量量碘碘溶溶液液中中碘碘

的黃色不褪

的黃色不褪

的的黃黃色色不不褪褪

作用本品是最早使用于臨床的抗癌藥主要用于治

作用本品是最早使用于臨床的抗癌藥主要用于治

作作用用本本品品是是最最早早使使用用于于臨臨床床的的

抗抗癌癌藥藥主主要要用用于于治治

療淋巴癌和何杰金病本品的最大缺點是只對

療淋巴癌和何杰金病本品的最大缺點是只對

療療淋淋巴巴癌癌和和何何杰杰金金病病本本

品品的的最最大大缺缺點點是是只只對對

淋巴瘤有效且不能口服選擇性差毒性大

淋巴瘤有效且不能口服選擇性差毒性大

淋淋巴巴瘤瘤有有效效且且不不能能口口服服

選選擇擇性性差差毒毒性性大大

氮甲Formylmerphalan

C1HCHC

C1HCHC

CC11HHCCHHCC

22

22

2222

NCH

NCH

NNCCHHCH

CH

CCHHCOOH

COOH

2CCOOOOHH

2

22

C1HCHC

C1HCHC

CC11HHCCHHCC

22

22

2222NHCHO

NHCHO

NNHHCCHHOO

又名

甲酰溶肉瘤素

又名

甲酰溶肉瘤素

又又名

名甲甲酰酰溶溶肉肉瘤瘤素素

性狀本品白色或淡黃色結(jié)晶性粉末不溶于水可溶于

性狀本品白色或淡黃色結(jié)晶性粉末不溶于水可溶于

性性狀狀本本品品白白色色或或淡淡黃黃色色結(jié)結(jié)晶晶性性

粉粉末末不不溶溶于于水水可可溶溶于于

乙醇遇光易變成紅色

乙醇遇光易變成紅色

乙乙醇醇遇遇光光易易變變成成紅紅色色

旋光性本品分子中含有一個手性碳原子左旋體的活性更

旋光性本品分子中含有一個手性碳原子左旋體的活性更

旋旋光光性性本本品品分分子子中中含含有有一一個個手手性

性碳碳原原子子左左旋旋體體的的活活性性更更

強(qiáng)但藥用品是消旋體

強(qiáng)但藥用品是消旋體

強(qiáng)強(qiáng)但但藥藥用用品品是是消消旋旋體體

氮甲

結(jié)構(gòu)特點本品是在對溶肉瘤素美法倫的結(jié)構(gòu)改造中

結(jié)構(gòu)特點本品是在對溶肉瘤素美法倫的結(jié)構(gòu)改造中

結(jié)結(jié)構(gòu)構(gòu)特特點點本本品品是是在在對對溶溶肉肉瘤瘤素素美

美法法倫倫的的結(jié)結(jié)構(gòu)構(gòu)改改造造中中

得到的產(chǎn)物是美法倫結(jié)構(gòu)中苯丙氨酸的氨基

得到的產(chǎn)物是美法倫結(jié)構(gòu)中苯丙氨酸的氨基

得得到到的的產(chǎn)產(chǎn)物物是是美美法法倫

倫結(jié)結(jié)構(gòu)構(gòu)中中苯苯丙丙氨氨酸酸的的氨氨基基

甲酰化的衍生物因為對氨基進(jìn)行酰化是用來

甲?；难苌镆驗閷Π被M(jìn)行酰化是用來

甲甲酰?；牡难苎苌镂镆蛞驗?/p>

為對對氨氨基基進(jìn)進(jìn)行行酰?；鞘怯糜脕韥?/p>

降低氮芥類藥物毒性的方法之一

降低氮芥類藥物毒性的方法之一

降降低低氮氮芥芥類類藥藥物物毒毒性

性的的方方法法之之—

鑒別本品在堿性液中可水解產(chǎn)生a-氨基酸的結(jié)構(gòu)

鑒別本品在堿性液中可水解產(chǎn)生a-氨基酸的結(jié)構(gòu)

鑒鑒別別本本品品在在堿堿性性液液中中可可水水解解產(chǎn)

產(chǎn)生生aa一氨氨基基酸酸的的結(jié)結(jié)構(gòu)構(gòu)

與瑋三酮鹽酸液共熱可呈紫紅色

與瑋三酮鹽酸液共熱可呈紫紅色

與與茄茴三三酮酮鹽鹽酸酸液液共共熱熱可

可呈呈紫紫紅紅色色

作用本品對精原細(xì)胞瘤的療效較為顯著對多發(fā)性骨

作用本品對精原細(xì)胞瘤的療效較為顯著對多發(fā)性骨

作作用用本本品品對對精精原原細(xì)細(xì)胞胞瘤瘤的的療療效

效較較為為顯顯著著對對多多發(fā)發(fā)性性骨骨

髓瘤惡性淋巴瘤也有效且選擇性高毒性低

髓瘤惡性淋巴瘤也有效且選擇性高毒性低

髓髓瘤瘤惡惡性性淋淋巴巴瘤瘤也也有有效

效且且選選擇擇性性高高毒毒性性低低

于美法倫可口服而美法倫必須注射給藥

于美法倫可口服而美法倫必須注射給藥

于于美美法法倫倫可可口口服服而而美美法

法倫倫必必須須注注射射給給藥藥

課堂活動

根據(jù)溶肉瘤素美法倫的結(jié)構(gòu)分析如何使用化學(xué)

根據(jù)溶肉瘤素美法倫的結(jié)構(gòu)分析如何使用化學(xué)

根根據(jù)據(jù)溶溶肉肉瘤瘤素素美美法法倫倫的的結(jié)結(jié)構(gòu)構(gòu)分分析

析如如何何使使用用化化學(xué)學(xué)

方法將溶肉瘤素與甲酰溶肉瘤素相區(qū)別

方法將溶肉瘤素與甲酰溶肉瘤素相區(qū)別

方方法法將將溶溶肉肉瘤瘤素素與與甲甲酰酰溶溶肉肉瘤瘤素

素相相區(qū)區(qū)別別

溶肉瘤素

甲酰溶肉瘤素

溶肉瘤素

甲酰溶肉瘤素

溶溶肉肉瘤瘤素素

甲甲酰酰溶溶肉肉瘤瘤素素

C1HCHC

C1HCHC

CC11HHCCHHCC

22

22

2222C1H

CHC

C1H

CHC

CC11HHCCHHCC

22

22

2222

NCH

gg

oo

g

z

Hc\jz

g

g

O

g

N

55

NN§B

CCHHCOOH

COOH

2CCOOOOHH

2

22

C1HCHC

C1HCHC

CC11HHCCHHCCC1H

CHC

CHC

2

CC11HHCCHHCC

22

2

2222

§HH

2

NNHHCCHHOO

2

22

溶肉瘤素美法倫與甲酰溶肉瘤素結(jié)構(gòu)的區(qū)別是

溶肉瘤素美法倫與甲酰溶肉瘤素結(jié)構(gòu)的區(qū)別是

溶溶肉肉瘤瘤素素美美法法倫倫與與甲甲酰酰溶溶肉肉瘤瘤素

素結(jié)結(jié)構(gòu)構(gòu)的的區(qū)區(qū)別別是是

甲酰溶肉瘤素是美法倫結(jié)構(gòu)中苯丙氨酸的氨基甲酰化的衍

甲酰溶肉瘤素是美法倫結(jié)構(gòu)中苯丙氨酸的氨基甲?；难?/p>

甲甲酰酰溶溶肉肉瘤瘤素素是是美美法法倫倫結(jié)結(jié)構(gòu)

構(gòu)中中苯苯丙丙氨氨酸酸的的氨氨基基甲甲酰?；牡难苎?/p>

生物溶肉瘤素有a-氨基酸的結(jié)構(gòu)可直接與荀三酮鹽酸液

生物溶肉瘤素有a-氨基酸的結(jié)構(gòu)可直接與瑋三酮鹽酸液

生生物物溶溶肉肉瘤瘤素素有有aa一氨氨基基酸酸的的結(jié)結(jié)

構(gòu)構(gòu)可可直直接接與與瑋瑋三三酮酮鹽鹽酸酸液液

共熱可呈紫紅色而甲酰溶肉瘤素需在堿性液中水解產(chǎn)生a-

共熱可呈紫紅色而甲酰溶肉瘤素需在堿性液中水解產(chǎn)生a-

共共熱熱可可呈呈紫紫紅紅色色而而甲甲酰酰溶溶肉肉瘤瘤素

素需需在在堿堿性性液液中中水水解解產(chǎn)產(chǎn)生生Qa一

氨基酸的結(jié)構(gòu)后再與荀三酮鹽酸液共熱可呈紫紅色

氨基酸的結(jié)構(gòu)后再與年三酮鹽酸液共熱可呈紫紅色

氨氨基基酸酸的的結(jié)結(jié)構(gòu)構(gòu)后后再再與與荀瑋三三酮酮鹽鹽酸

酸液液共共熱熱可可呈呈紫紫紅紅色色

環(huán)磷酰胺Cyclophosphamide

HN

HN

C1HCHCHHNN

C1HCHC

CC11HHCCHHCC

22

22

2222

0

0

NP00

NP

NNPP2H0

2H0

22HH00

2

2

22

又名癌得星

又名癌得星

又又名名癌癌得得星星

C1HCHC

C1HCHC

CC11HHCCHHCC

22

22

22220

0

00

性狀本品為白色結(jié)晶失去結(jié)晶水即液化

性狀本品為白色結(jié)晶失去結(jié)晶水即液化

性性狀狀本本品品為為白白色色結(jié)結(jié)晶晶失失去去結(jié)結(jié)晶晶

水水即即液液化化

本品可溶于水但溶解度不大水溶液

本品可溶于水但溶解度不大水溶液

本本品品可可溶溶于于水水但但溶溶解解度度

不不大大水水溶溶液液

不穩(wěn)定易水解遇熱更易分解形成水

不穩(wěn)定易水解遇熱更易分解形成水

不不穩(wěn)穩(wěn)定定易易水水解解遇遇熱熱更更易易

分分解解形形成成水水

中不溶物而產(chǎn)生沉淀

中不溶物而產(chǎn)生沉淀

中中不不溶溶物物而而產(chǎn)產(chǎn)生生沉沉淀淀

環(huán)磷酰胺Cyclophosphamide

HN

HN

C1HCHCHHNN

C1HCHC

CC11HHCCHHCC

22

22

2222

0

0

NP00

NP

NNPP2H0

2H0

22HH00

2

2

22

又名癌得星

又名癌得星

又又名名癌癌得得星星

C1HCHC

C1HCHC

CC11HHCCHHCC

22

22

22220

0

00

作用本品的抗腫瘤譜較廣主要用于惡性淋

作用本品的抗腫瘤譜較廣主要用于惡性淋

作作用用本本品品的的抗抗腫腫瘤瘤譜譜較較廣廣主主要要

用用于于惡惡性性淋淋

巴瘤急性淋巴細(xì)胞白血病多發(fā)性骨

巴瘤急性淋巴細(xì)胞白血病多發(fā)性骨

巴巴瘤瘤急急性性淋淋巴巴細(xì)細(xì)胞胞白白血血

病病多多發(fā)發(fā)性性骨骨

髓瘤肺癌神經(jīng)母細(xì)胞瘤等對乳腺

髓瘤肺癌神經(jīng)母細(xì)胞瘤等對乳腺

髓髓瘤瘤肺肺癌癌神神經(jīng)經(jīng)母母細(xì)細(xì)胞胞瘤瘤

等等對對乳乳腺腺

癌鼻咽癌也有效

癌鼻咽癌也有效

癌癌鼻鼻咽咽癌癌也也有有效效

環(huán)磷酰胺

結(jié)構(gòu)特點與體內(nèi)活化過程

結(jié)構(gòu)特點與體內(nèi)活化過程

結(jié)結(jié)構(gòu)構(gòu)特特點點與與體體內(nèi)內(nèi)活活化化過過程程

本品是一個前藥這是由于環(huán)狀磷酰胺基的吸電子性

本品是一個前藥這是由于環(huán)狀磷酰胺基的吸電子性

本本品品是是一一個個前前藥藥這這是是由由于于環(huán)

環(huán)狀狀磷磷酰酰胺胺基基的的吸吸電電子子性性

降低了氯原子的活性和氮芥的烷化能力在體外對腫瘤

降低了氯原子的活性和氮芥的烷化能力在體外對腫瘤

降降低低了了氯氯原原子子的的活活性性和和氮氮

芥芥的的烷烷化化能能力力在在體體外外對對腫腫瘤瘤

無效到體內(nèi)后經(jīng)肝臟活化發(fā)揮作用

無效到體內(nèi)后經(jīng)肝臟活化發(fā)揮作用

無無效效到到體體內(nèi)內(nèi)后后經(jīng)經(jīng)肝肝臟臟活活化化

發(fā)發(fā)揮揮作作用用

活化過程是借助于正常細(xì)胞的酶促去毒作用實現(xiàn)的即

活化過程是借助于正常細(xì)胞的酶促去毒作用實現(xiàn)的即

活活化化過過程程是是借借助助于于正正常常細(xì)細(xì)胞

胞的的酶酶促促去去毒毒作作用用實實現(xiàn)現(xiàn)的的即即

本品進(jìn)入體內(nèi)到達(dá)肝臟首先被代謝成4-羥基環(huán)磷酰

本品進(jìn)入體內(nèi)到達(dá)肝臟首先被代謝成4-羥基環(huán)磷酰

本本品品進(jìn)進(jìn)入入體體內(nèi)內(nèi)到到達(dá)達(dá)肝肝臟臟首首先

先被被代代謝謝成成44—羥羥基基環(huán)環(huán)磷磷酰酰

胺并與其醛型結(jié)構(gòu)平行存在

胺并與其醛型結(jié)構(gòu)平行存在

胺胺并并與與其其醛醛型型結(jié)結(jié)構(gòu)構(gòu)平平行行存存在

在

環(huán)磷酰胺對腫瘤細(xì)胞或組織有高度的選擇性毒性比

環(huán)磷酰胺對腫瘤細(xì)胞或組織有高度的選擇性毒性比

環(huán)環(huán)磷磷酰酰胺胺對對腫腫瘤瘤細(xì)細(xì)胞胞或或組組織

織有有高高度度的的選選擇擇性性毒毒性性比比

其他氮芥小

其他氮芥小

其其他他氮氮芥芥小小

實例分析

環(huán)磷酰胺注射溶解后為何馬上使用

環(huán)磷酰胺注射溶解后為何馬上使用

環(huán)環(huán)磷磷酰酰胺胺注注射射溶溶解解后后為為何何馬馬上上

使使用用

環(huán)磷酰胺的水溶液不穩(wěn)定磷酰胺基易水

環(huán)磷酰胺的水溶液不穩(wěn)定磷酰胺基易水

環(huán)環(huán)磷磷酰酰胺胺的的水水溶溶液液不不穩(wěn)穩(wěn)定定磷

磷酰酰胺胺基基易易水水

環(huán)磷酰胺的水溶液不穩(wěn)定磷酰胺基易水

環(huán)磷酰胺的水溶液不穩(wěn)定磷酰胺基易水

環(huán)環(huán)磷磷酰酰胺胺的的水水溶溶液液不不穩(wěn)穩(wěn)定定磷

磷酰酰胺胺基基易易水水

解形成水中不溶物而產(chǎn)生沉淀加熱更易分

解形成水中不溶物而產(chǎn)生沉淀加熱更易分

解解形形成成水水中中不不溶溶物物而而產(chǎn)產(chǎn)生生沉沉淀淀加

加熱熱更更易易分分

解形成水中不溶物而產(chǎn)生沉淀加熱更易分

解形成水中不溶物而產(chǎn)生沉淀加熱更易分

解解形形成成水水中中不不溶溶物物而而產(chǎn)產(chǎn)生生沉沉淀淀加

加熱熱更更易易分分

解失去生物烷化作用故制成粉針劑臨用前

解失去生物烷化作用故制成粉針劑臨用前

解解失失去去生生物物烷烷化化作作用用故故制制成成粉粉針

針劑劑臨臨用用前前

解失去生物烷化作用故制成粉針劑臨用前

解失去生物烷化作用故制成粉針劑臨用前

解解失失去去生生物物烷烷化化作作用用故故制制成成粉粉針

針劑劑臨臨用用前前

新鮮配制溶解后短期內(nèi)使用

新鮮配制溶解后短期內(nèi)使用

新新鮮鮮配配制制溶溶解解后后短短期期內(nèi)內(nèi)使使用用

新鮮配制溶解后短期內(nèi)使用

新鮮配制溶解后短期內(nèi)使用

新新鮮鮮配配制制溶溶解解后后短短期期內(nèi)內(nèi)使使用用

拓展提高

其他常見的氮芥類藥

其他常見的氮芥類藥

物

其其他他常常見見的

的氮氮芥芥類類藥藥物物

結(jié)構(gòu)通式藥物類型藥物名稱R

主要作用特點與用途

結(jié)構(gòu)通式藥物類型藥物名稱R

主要作用特點與用途

結(jié)結(jié)構(gòu)構(gòu)通通式式藥藥物物類類型型藥

藥物物名名稱稱RR王王

要要作作用用特特點點與與用用途途

CHCHC1

22

脂肪氮芥氧氮芥

在體內(nèi)還原成氮芥起

脂肪氮芥氧氮芥

在體內(nèi)還原成氮芥起

脂脂肪肪氮氮芥芥氧氧氮

氮芥芥在在體體內(nèi)

內(nèi)還還原原成成氮氮芥芥起起

RN

CHCHC1

22

Nitromin

作用對淋巴瘤有效

Nitromin

作用對淋巴瘤有效

NNiittrroommiinn作作

用用對對淋淋巴巴瘤瘤有有效效

0

CHCHC1

22

HOOCHC

RN芳香氮芥苯丁酸氮芥

口服有效

23

CHCHC1

22

Chlorambucil

Chlorambucil治療慢性淋

巴白血病

CChh11oorraammbbuuccii11

0

OH

0P

OH

0

笛體氮

芥磷雌醇芥

脩體氮芥磷雌醇芥

脩陷體體氮氮芥芥磷磷雌

雌醇醇芥芥

C0

磷酸雌莫司汀

主要用于前列腺癌和

磷酸雌莫司汀

主要用于前列腺癌和

磷磷酸酸雌雌

莫莫司司汀汀主主要要

用用于于前前列列腺腺癌癌和和

EstramustinePhosphate

胰腺癌癥

EstramustinePhosphate

胰腺癌癥

EEssttrraammuussttiinneePPhhoosspphhaattee

胰胰腺腺癌癌癥癥

乙撐亞胺類

氮芥類藥物是通過轉(zhuǎn)變?yōu)橐覔蝸啺坊钚?/p>

氮芥類藥物是通過轉(zhuǎn)變?yōu)橐覔蝸啺坊钚?/p>

氮氮芥芥類類藥藥物物是是通通過過轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)變變?yōu)闉?/p>

乙乙撐撐亞亞胺胺活活性性

中間體發(fā)揮烷化作用的因而在此基礎(chǔ)上

中間體發(fā)揮烷化作用的因而在此基礎(chǔ)上

中中間間體體發(fā)發(fā)揮揮烷烷化化作作用用的的因因而而在在

此此基基礎(chǔ)礎(chǔ)上上

合成了一系列乙撐亞胺的衍生物并在氮

合成了一系列乙撐亞胺的衍生物并在氮

合合成成了了一一系系列列乙乙撐撐亞亞胺胺的的衍衍生生

物物并并在在氮氮

原子上引入吸電子基降低乙撐亞胺基團(tuán)

原子上引入吸電子基降低乙撐亞胺基團(tuán)

原原子子上上引引入入吸吸電電子子基基降降低低乙乙撐撐

亞亞胺胺基基團(tuán)團(tuán)

的反應(yīng)活性以降低毒性

的反應(yīng)活性以降低毒性

的的反反應(yīng)應(yīng)活活性性以以降降低低毒毒性性

典型藥物

曝替哌Thiotepa

S

NPN

N

化學(xué)名111〃-硫次瞬基三氮丙咤

化學(xué)名111〃-硫次瞬基三氮丙咤

化化學(xué)學(xué)名名111111〃硫硫次次瞬瞬基基三三氮氮丙丙

咤咤

性狀本品為白色結(jié)晶性粉末易溶于水和乙醇

性狀本品為白色結(jié)晶性粉末易溶于水和乙醇

性性狀狀本本品品為為白白色色結(jié)結(jié)晶晶性性粉粉末

末易易溶溶于于水水和和乙乙醇醇

睡替哌

結(jié)構(gòu)特點本品是一個前藥在肝臟中被細(xì)胞色素P-450轉(zhuǎn)化

結(jié)構(gòu)特點本品是一個前藥在肝臟中被細(xì)胞色素P-450轉(zhuǎn)化

結(jié)結(jié)構(gòu)構(gòu)特特點點本本品品是是一一個個前前藥藥在在肝肝臟

臟中中被被細(xì)細(xì)胞胞色色素素PP-445500轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)化化

為替哌Tepa而起作用氮雜環(huán)丙基能和核甘酸

為替哌Tepa而起作用氮雜環(huán)丙基能和核甘酸

為為替替哌哌TTeeppaa而而起起作作用

用氮氮雜雜環(huán)環(huán)丙丙基基能能和和核核昔甘酸酸

中的腺喋吟鳥喋吟的3-N和7-N進(jìn)行基化

中的腺喋吟鳥喋吟的3-N和7-N進(jìn)行基化

中中的的腺腺喋喋吟吟鳥鳥喋噪吟吟的

的33—NN和和77—NN進(jìn)進(jìn)行行基基化化

S0

NPNNPN

NN

替哌

穩(wěn)定性本品含有體積較大的硫代磷?；苄源髮λ?/p>

穩(wěn)定性本品含有體積較大的硫代磷酰基脂溶性大對酸

穩(wěn)穩(wěn)定定性性本本品品含含有有體體積積較較大大的的硫硫代

代磷磷酰?；苋苄孕源蟠髮λ崴?/p>

不穩(wěn)定在胃腸道吸收較差須靜脈給藥

不穩(wěn)定在胃腸道吸收較差須靜脈給藥

不不穩(wěn)穩(wěn)定定在在胃胃腸腸道道吸吸收收較

較差差須須靜靜脈脈給給藥藥

作用本品主要用于乳腺癌膀胱癌和消化道癌是治療膀

作用本品主要用于乳腺癌膀胱癌和消化道癌是治療膀

作作用用本本品品主主要要用用于于乳乳腺腺癌癌膀膀胱胱癌

癌和和消消化化道道癌癌是是治治療療膀膀

胱癌首選藥物可直接注射入膀胱內(nèi)給藥效果好

胱癌首選藥物可直接注射入膀胱內(nèi)給藥效果好

胱胱癌癌首首選選藥藥物物可可直直接接注注

射射入入膀膀胱胱內(nèi)內(nèi)給給藥藥效效果果好好

甲磺酸酯及多元醇類

甲磺酸酯及多元醇類

甲甲磺磺酸酸酯酯及及多多元元醇醇類類

甲磺酸酯及多元醇類是一類非氮芥類烷化劑

甲磺酸酯及多元醇類是一類非氮芥類烷化劑

甲甲磺磺酸酸酯酯及及多多元元醇醇類類是是一一類類非非氮

氮芥芥類類烷烷化化劑劑

磺酸酯基具很強(qiáng)的烷化活性其中活性最強(qiáng)的

磺酸酯基具很強(qiáng)的烷化活性其中活性最強(qiáng)的

磺磺酸酸酯酯基基具具很很強(qiáng)強(qiáng)的的烷烷化化活活性性其其中

中活活性性最最強(qiáng)強(qiáng)的的

是白消安

是白消安

是是白白消消安安

臨床上應(yīng)用的多元醇類藥物主要是鹵代多元

臨床上應(yīng)用的多元醇類藥物主要是鹵代多元

臨臨床床上上應(yīng)應(yīng)用用的的多多元元醇醇類類藥藥物物主主要

要是是鹵鹵代代多多元元

醇如二漠甘露醇DibromomannitolDSM和

醇如二澳甘露醇Dibromomannito1DSM和

醇醇如如二二溟溟甘甘露露醇醇

DDiibbrroommoommaannnniittoollDDSSMM和和

二澳衛(wèi)矛醒DibromodulilolDBD17在體內(nèi)

二澳衛(wèi)矛醇DibromodulilolDBD17在體內(nèi)

二二濱濱衛(wèi)衛(wèi)矛矛醇醇

DDiibbrroommoodduulliilloollDDBBDD1177在在體體內(nèi)內(nèi)

都脫去演化氫形成雙環(huán)氧化物而起作用

都脫去澳化氫形成雙環(huán)氧化物而起作用

都都脫脫去去澳澳化化氫氫形形成成雙雙環(huán)環(huán)氧氧化化物物

而而起起作作用用

典型藥物

白消安Busulfan

00

HCS0CH0S

CH3

324

00

化學(xué)名14-丁二醇二甲磺酸酯

化學(xué)名14-丁二醇二甲磺酸酯

化化學(xué)學(xué)名名1144一丁丁二二醇醇二二甲甲磺磺

酸酸酯酯

又名馬利蘭

又名馬利蘭

又又名名馬馬利利蘭蘭

性狀本品為白色結(jié)晶性粉末微溶于水

性狀本品為白色結(jié)晶性粉末微溶于水

性性狀狀本本品品為為白白色色結(jié)結(jié)晶晶

性性粉粉末末微微溶溶于于水水

白消安

結(jié)構(gòu)特點白消安是雙功能烷化劑結(jié)構(gòu)中的甲磺酸酯基

結(jié)構(gòu)特點白消安是雙功能烷化劑結(jié)構(gòu)中的甲磺酸酯基

結(jié)結(jié)構(gòu)構(gòu)特特點點白白消消安安是是雙雙功功能能烷烷化化劑

劑結(jié)結(jié)構(gòu)構(gòu)中中的的甲甲磺磺酸酸酯酯基基

是較好的離去基團(tuán)生成的正碳離子可與DNA中

是較好的離去基團(tuán)生成的正碳離子可與DNA中

是是較較好好的的離離去去基基團(tuán)團(tuán)生

生成成的的正正碳碳離離子子可可與與DDNNAA中中

鳥喋吟結(jié)合產(chǎn)生分子內(nèi)交聯(lián)毒害腫瘤細(xì)胞

鳥喋吟結(jié)合產(chǎn)生分子內(nèi)交聯(lián)毒害腫瘤細(xì)胞

鳥鳥喋喋吟吟結(jié)結(jié)合合產(chǎn)產(chǎn)生生分分子

子內(nèi)內(nèi)交交聯(lián)聯(lián)毒毒害害腫腫瘤瘤細(xì)細(xì)胞胞

穩(wěn)定性本品加氫氧化鈉溶液加熱可發(fā)生水解反應(yīng)水

穩(wěn)定性本品加氫氧化鈉溶液加熱可發(fā)生水解反應(yīng)水

穩(wěn)穩(wěn)定定性性本本品品加加氫氫氧氧化化鈉鈉溶溶液液加加熱

熱可可發(fā)發(fā)生生水水解解反反應(yīng)應(yīng)水水

解產(chǎn)物為丁二醇再脫水生成四氫吠喃

解產(chǎn)物為丁二醇再脫水生成四氫吠喃

解解產(chǎn)產(chǎn)物物為為丁丁二二醇醇再再脫脫水

水生生成成四四氫氫吠吠喃喃

作用本品口服吸收良好臨床主要用于治療慢性粒細(xì)

作用本品口服吸收良好臨床主要用于治療慢性粒細(xì)

作作用用本本品品口口服服吸吸收收良良好好臨臨床床主

主要要用用于于治治療療慢慢性性粒粒細(xì)細(xì)

胞白血病其治療效果優(yōu)于放射治療主要不良

胞白血病其治療效果優(yōu)于放射治療主要不良

胞胞白白血血病病其其治治療療效效果果優(yōu)

優(yōu)于于放放射射治治療療主主要要不不良良

反應(yīng)為消化道反應(yīng)及骨髓抑制

反應(yīng)為消化道反應(yīng)及骨髓抑制

反反應(yīng)應(yīng)為為消消化化道道反反應(yīng)應(yīng)及及骨

骨髓髓抑抑制制

亞硝基胭類