《CSCO腎癌診療指南2020》解讀：晚期腎癌的治療規(guī)范(完整版)

《CSCO腎癌診療指南2020》解讀：晚期腎癌的治療規(guī)范(完整版)【摘要】2020年7月，中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)(ChineseSocietyofClinical2020年7月，中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)(ChineseSocietyofClinicalOncology,CSCO)腎癌專家委員會(huì)發(fā)布了《CSCO腎癌診療指南2020》(以下簡稱2020版指南),聚焦了腎癌診療過程中關(guān)鍵問題的處理原則，較于2019版指南，2020版指南依據(jù)國際最新的臨床研究進(jìn)展進(jìn)行了相應(yīng)對(duì)于初診為可手術(shù)的轉(zhuǎn)移性腎癌患者，2020版指南將全身系統(tǒng)性藥物治療作為I級(jí)推薦，減瘤術(shù)后系統(tǒng)藥物治療作為限制性I級(jí)推薦。CARMENA研究是比較舒尼替尼單藥與聯(lián)合減瘤性腎切除術(shù)治療晚期腎位生存時(shí)間為18.4個(gè)月，非劣效于減瘤術(shù)聯(lián)合舒尼替尼治療(13.9個(gè)月),腎切除術(shù)后接受靶向治療較單純靶向治療生存獲益更大[2]。結(jié)合CARMENA研究,晚期腎癌選擇即刻減瘤術(shù)強(qiáng)調(diào)人群篩選,一般情況良好，MSKCC)預(yù)后或國際轉(zhuǎn)移性腎癌數(shù)據(jù)庫聯(lián)盟(InternationalRenal-CellCarcinomaDatabaseConsortium,IMDC)預(yù)后為中?；颊撸l(fā)病灶可考慮完全切除。而一般情況差、MSKCC或IMDC預(yù)后為較好療效時(shí)選擇擇期減瘤手術(shù)(Ⅱ級(jí)推薦)。02轉(zhuǎn)移性腎癌的內(nèi)科治療2020版指南推薦治療策略時(shí)，除了基于藥物療效的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，還考類證據(jù)和部分專家共識(shí)度高且在中國可及性好的2A類證據(jù)作為I級(jí)推薦，基本為國家醫(yī)保所收錄。Ⅱ級(jí)推薦包括1B類證據(jù)和部分2A類證據(jù)，昂貴、效價(jià)比低，故作為Ⅱ級(jí)推薦。Ⅲ級(jí)推薦包括2B類證據(jù)和3類證據(jù)，在靶向藥物問世以前，細(xì)胞因子包括干擾素-α、白細(xì)胞介素-2應(yīng)用的角度，細(xì)胞因子不再作為2020版指南的推薦。PD-1)/程序性死亡蛋白配體-1(programmeddeathligand-1,P向治療和/或聯(lián)合免疫治療成為臨床常見問題，2020版指南為相關(guān)臨床實(shí)2.1轉(zhuǎn)移性或不可切除性透明細(xì)胞型腎癌的一線治療策略根據(jù)1～表3)。(低危)I級(jí)推薦Ⅱ級(jí)推薦Ⅲ級(jí)推薦舒尼替尼(1A類)密切監(jiān)測(2B類)帕博利珠單抗(2B類)培唑帕尼(1A類)阿昔替尼(2A類)avelumab十阿昔替尼(2A類)索拉非尼(2A類)卡博替尼(2B類)帕博利珠單抗十2b(1A類) 阿昔替尼(1A類)(中危)貝伐珠單抗十干擾素-a-2b(1A安羅替尼avelumab十阿昔替尼(1A類)怕博利珠單抗十阿昔納武利尤單抗十伊匹(高危)安羅替尼貝伐珠單抗十干擾素-α-2b(1A腎癌靶向治療中的地位，該臨床研究結(jié)果顯示中位無進(jìn)展生存培唑帕尼同樣是多靶點(diǎn)受體酪氨酸激酶抑制劑(tyrosinekinase9.5個(gè)月，客觀有效率分別為31%與25%,中位OS時(shí)間分別為28.4個(gè)2020版指南的I級(jí)推薦。索拉非尼是第一個(gè)獲得美國FDA批準(zhǔn)用于腎癌抗血管生成治療的多靶點(diǎn)臨床研究顯示，索拉非尼治療組患者客觀有效率為15%,中位PFS時(shí)間為5.7個(gè)月[6]。國內(nèi)近10年的臨床實(shí)踐以及回顧性分析進(jìn)一步確認(rèn)了索拉非尼一線治療轉(zhuǎn)移性腎癌的療效。2020版指南將索拉非尼推薦為晚期阿昔替尼是新一代血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子受體(vascularendothelialgrowthfactorreceptor,VEGFR)多靶點(diǎn)抑制劑，被美國FDA批準(zhǔn)用的Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，阿昔替尼一線治療的客觀有效率為32.3%,中統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，2020版指南仍然將阿昔替尼作為晚期透明細(xì)胞型腎癌的一卡博替尼是MET及VEGFR雙通道的口服小分子激酶抑制劑，在CABOSUNⅡ期臨床研究中與舒尼替尼對(duì)照一線治療中、高危轉(zhuǎn)移性腎癌[8]?？ú┨婺峤M患者的PFS時(shí)間(8.2個(gè)月：5.6個(gè)月)和客觀緩解率(objectiveresponserate,ORR)(46%:18%)均明顯優(yōu)于舒尼替線治療(2A類證據(jù)),同時(shí)推廣用于低危患者的一線治療(2B類證據(jù))。癌的治療。雖然貝伐珠單抗在國內(nèi)已經(jīng)獲批治療晚期結(jié)直腸癌和晚期肺2020版指南新增了安羅替尼作為中、高危腎癌一線治療的推薦，主要依據(jù)一項(xiàng)安羅替尼(anlotinib)與舒尼替尼對(duì)照用于晚期腎癌一線治療的Ⅱ期臨床研究[9]。該研究結(jié)果顯示，安羅替尼組和舒尼替尼組患者的中位PFS時(shí)間分別為17.5個(gè)月和16.6個(gè)月(HR=0.89,P>0.5)。延長隨訪時(shí)間，兩組患者的中位OS時(shí)間分別為30.9個(gè)月和30.5個(gè)月(P>0.5),ORR分別為30.3%和27.9%。其中91%入組患者M(jìn)SKCC預(yù)后為中、高危，因此2020版指南將安羅替尼作為中、高危晚期腎癌患者一線治療的聯(lián)合阿昔替尼與舒尼替尼用于晚期腎癌的一線治療[10]。12個(gè)月隨訪時(shí)，療組患者中位PFS時(shí)間為15.1個(gè)月，舒尼替尼組為11.1個(gè)月。但在低危向治療并不優(yōu)于單獨(dú)靶向治療，故在2020版指南中對(duì)于低危晚期腎癌患Checkmate214研究對(duì)比納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗與舒尼替尼用于免疫聯(lián)合組與舒尼替尼對(duì)照組客觀有效率分別為42%和27%,中位PFS時(shí)間分別為11.6個(gè)月和8.4個(gè)月，中位OS未達(dá)到，統(tǒng)計(jì)學(xué)分析顯示免疫聯(lián)合組療效顯著優(yōu)于舒尼替尼對(duì)照組。故2020版指南推薦其作為IMDC單抗一線治療晚期腎癌，在透明細(xì)胞癌患者中客觀有效率為36.4%,其中低危組患者ORR為31%,中/高危組為39.7%[13]。據(jù)此，avelumab聯(lián)合阿昔替尼、帕博利珠單抗也作為可選推薦列入2020版指南。不同靶向或免疫藥物一線治療晚期腎透明細(xì)胞癌的療效總結(jié)如下(表4)。表4轉(zhuǎn)移性或不可切除性透明細(xì)胞型腎癌一線靶向或客觀緩解率(%)中位無進(jìn)展生存時(shí)間(月)治療藥物總體低風(fēng)險(xiǎn)中風(fēng)險(xiǎn)高風(fēng)險(xiǎn)總體低風(fēng)險(xiǎn)中風(fēng)險(xiǎn)高風(fēng)險(xiǎn)舒尼替尼間舒尼替尼]培唑帕尼叫帕博利珠單抗聯(lián)合阿昔替尼呵42.2轉(zhuǎn)移性或不可切除性透明細(xì)胞型腎癌的二線治療策略晚期腎透明細(xì)胞癌的二線治療策略取決于一線治療，2020版指南根據(jù)一線治療選擇TKI或免疫聯(lián)合治療分別進(jìn)行推薦(表5)。治療分層1級(jí)推薦Ⅱ級(jí)推薦Ⅲ級(jí)推薦TKI治療失敗阿昔替尼(1A類)納武利尤單抗(1A類)卡博替尼(1A類)侖伐替尼十依維莫司(2A類)依維莫司(1B類)免疫聯(lián)合治療失敗臨床研究舒尼替尼(2A類)培唑帕尼(2A類)索拉非尼(2A類)帕博利珠單抗(2B類)帕博利珠單抗十阿背替尼(2B矣)卡博替尼(2A類)舒尼替尼(2B類)培唑帕尼(2B類)侖伐替尼十依維莫司(2B類)侖伐替尼+帕博利珠單抗(2B)avelumab+阿昔替尼(2B類)納武利尤單抗十伊匹木單抗(2B類)侖伐替尼+帕博利珠單抗(2B)索拉非尼依維莫司注：TKI為酪氨酸激酶抑制劑有效率分別為19.4%與9.4%,中位PFS時(shí)間分別為6.4個(gè)月與4.7個(gè)月，阿昔替尼顯著提高了客觀有效率，延長了PFS時(shí)間，2020版指南推薦阿患者的PFS時(shí)間(7.4個(gè)月),客觀有效率為21%。兩組患者中位OS時(shí)間分別為21.4個(gè)月和16.5個(gè)月，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。亞組分析顯示，卡博替尼較依維莫司顯著改善骨轉(zhuǎn)移或骨轉(zhuǎn)移合并內(nèi)臟轉(zhuǎn)移患者預(yù)后。2020版指南將卡博替尼作為I級(jí)推薦用于晚期腎癌的二線治療。PFS時(shí)間分別為4.9個(gè)月與1.9個(gè)月?；谠撗芯?，2020版指南推薦依維(fibroblastgrowthfacto治療與單藥侖伐替尼、單藥依維莫司治療既往抗VEGF治療進(jìn)展后轉(zhuǎn)移性腎癌[19],結(jié)果顯示聯(lián)合治療組患者中位PFS時(shí)間達(dá)到14.6個(gè)月，中位OS時(shí)間為25.5個(gè)月，顯著優(yōu)于對(duì)照組，因此2020版指南推薦侖伐替尼間分別為25.0個(gè)月與19.6個(gè)月客觀有效率分別為25%與5%中位PFS時(shí)間分別為4.6個(gè)月與4.4個(gè)月?；谏鲜雠R床研究結(jié)果，2015年11月，美國FDA批準(zhǔn)納武利尤單抗用于晚期腎癌的二線治療，2020版指南推薦2.2.2免疫聯(lián)合治療失敗后的二線治療一線免疫聯(lián)合治療失敗后的治為25%,中位PFS時(shí)間2019年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)年會(huì)發(fā)布了一項(xiàng)侖伐替尼聯(lián)合帕博利珠單抗用于晚期腎癌常規(guī)治療失敗后的Ⅱ期臨床研究[22],共入組了33例患者，64%,中位PFS時(shí)間為11.3個(gè)月，療效持續(xù)時(shí)間達(dá)到9.1個(gè)月。2020年年會(huì)更新了既往接受免疫或免疫聯(lián)合治療的104例患者的研究結(jié)果[22],ORR達(dá)到55%,中位PFS時(shí)間達(dá)到11.7個(gè)月。這顯示侖伐替尼聯(lián)合帕博利珠單抗用于晚期腎癌二線及以上治療具有顯著療效，為晚期腎癌的二/2.3轉(zhuǎn)移性或不可切除性非透明細(xì)胞型腎癌的治療策略腎癌的主要病加臨床研究。近年來非透明細(xì)胞型腎癌靶向治療的臨床研究逐漸增多(表病理類型1級(jí)推薦Ⅱ級(jí)推薦腎集合管癌/髓樣癌臨床研究臨床研究舒尼替尼(2A類)卡博替尼(2A類)依維莫司(2A類)怕博利珠單抗(2A類)替西羅莫司(高危為1類)古西他溪十順鉑(2B類)索拉非尼十吉西他濱十順鉑(2B類)培唑帕尼阿昔替尼索拄非尼具伐珠單抗十依維莫司怕博利珠單抗+阿昔替尼貝伐珠單抗十厄洛替尼怕博利珠單抗十阿昔替尼舒尼替尼培唑帕尼索拉非尼阿昔替尼03總結(jié)卡博替尼治療112例非透明細(xì)胞型腎癌患者的ORR為27%,中位PFS時(shí)間為7.0個(gè)月，中位OS時(shí)間為12.0個(gè)月[25]。依維莫司與舒尼替尼比較用于晚期非透明細(xì)胞型腎癌一線治療的前瞻性Ⅱ期多中心臨床研究顯示，依維莫司組與舒尼替尼組患者的中位PFS時(shí)間分別為5.6個(gè)月與8.3個(gè)月(P=0.16),中位OS時(shí)間分別為13.2個(gè)月與31.5個(gè)月(P=0.60)位OS時(shí)間為11.6個(gè)月，顯著優(yōu)于干擾素治療[27]。Keynote427研究中帕博利珠單抗一線治療轉(zhuǎn)移性非透明細(xì)胞型腎癌的ORR為24.8%,中位多中心Ⅱ期