慢性腎臟病合并結(jié)核病的治療專家共識

2022慢性腎臟病合并結(jié)核病的治療專家共識（最全版）我國目前已成為全球慢性腎臟?。–hronickidneydisease，CKD）患者最多的國家，結(jié)核病的發(fā)病數(shù)亦位居全球第二，CKD患者感染結(jié)核病的風(fēng)險增加，而結(jié)核病患者中CKD的患病率也明顯增高，兩病共存為臨床的治療帶來了極大的困難，并將成為一個更加嚴(yán)重的公共衛(wèi)生和社會經(jīng)濟(jì)問題。由于CKD患者體內(nèi)結(jié)核藥物的藥代動力學(xué)發(fā)生改變，且存在與其他藥物的相互作用等因素，使得臨床醫(yī)師在如何正確選擇合適的抗結(jié)核藥物、如何選擇合理的用藥劑量和用藥時間及如何制定抗結(jié)核治療方案上困難重重。目前尚缺乏CKD合并結(jié)核病治療的隨機(jī)對照試驗，與CKD合并結(jié)核病患者相關(guān)的調(diào)查和循證醫(yī)學(xué)研究亦很少。為了規(guī)范我國CKD合并結(jié)核病的治療，我們總結(jié)了近年來的國際及國內(nèi)相關(guān)研究及指南，廣泛征求感染科、呼吸科、腎內(nèi)科、外科、藥劑科等醫(yī)生的意見，撰寫此專家共識，旨在提高臨床醫(yī)生對CKD合并結(jié)核病的認(rèn)識，規(guī)范此類患者的臨床治療，提高治療效果，降低不良反應(yīng)，為我國CKD和結(jié)核病的控制作出積極努力。本指南采用WHO推薦的證據(jù)質(zhì)量分級和推薦強(qiáng)度系統(tǒng)（簡稱GRADE系統(tǒng)）對推薦意見的級別（表1）和循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的質(zhì)量（表2）進(jìn)行評估。表1GRADE系統(tǒng)推薦強(qiáng)度等級推薦強(qiáng)度具體描述強(qiáng)烈推薦(1級)明確顯示干預(yù)措施利大于弊或者弊大于利有條件推薦(2級)利弊不確定或無論證據(jù)級別的高低均顯示利弊相當(dāng)表2GRADE系統(tǒng)證據(jù)質(zhì)量及其定義證據(jù)級別定義高質(zhì)量(A)對估計的效應(yīng)值非常確信，估計值接近真實值，進(jìn)一步研究基本不改變該估計效應(yīng)值的可信度中等質(zhì)量(B)對估計的效應(yīng)值確信程度中等，估計值有可能接近真實值，但仍存在二者不相同的可能性，進(jìn)一步研究有可能改變該估計效應(yīng)值的可信度低質(zhì)量(C)對估計的效應(yīng)值確信程度有限，估計值與真實值可能不同。進(jìn)一步研究極有可能改變該估計效應(yīng)值的可信度極低質(zhì)量(D)對估計的效應(yīng)值幾乎不能確信，估計值與真實值很可能完全不同。進(jìn)一步研究有可能不確定該估計效應(yīng)值的可信度一、CKD合并結(jié)核病的概況及高危因素CKD是指各種原因引起的腎臟結(jié)構(gòu)或功能異?！?個月，包括出現(xiàn)腎臟損傷標(biāo)志(白蛋白尿、尿沉渣異常、腎小管相關(guān)疾病、組織學(xué)檢查異常及影像學(xué)檢查異常)或有腎移植病史，伴或不伴腎小球濾過率(glomerularfiltratiorate，GFR)下降，或不明原因的GFR下降(GFR<60mlmin-11.73m-2)>3個月°CKD的主要病因為：原發(fā)性與繼發(fā)性腎小球腎炎、高血壓腎小動脈硬化、糖尿病腎病、腎小管間質(zhì)病變(慢性腎盂腎炎、尿酸性腎病、藥物性腎病等)、梗阻性腎病、腎血管疾病、遺傳性腎病(多囊腎、遺傳性腎炎)等。結(jié)核病是由結(jié)核分枝桿菌復(fù)合群感染引起的慢性傳染病，可侵及人體各種臟器。結(jié)核分枝桿菌主要侵犯肺臟，稱為肺結(jié)核病，約占80%，除肺結(jié)核病外，結(jié)核分枝桿菌尚可侵襲漿膜腔、淋巴結(jié)、泌尿生殖系統(tǒng)、腸道、肝臟、骨關(guān)節(jié)等器官并引起相應(yīng)病變，稱為肺外結(jié)核病。CKD合并結(jié)核病是指在CKD基礎(chǔ)上感染結(jié)核分枝桿菌，并進(jìn)一步發(fā)展為結(jié)核病的患者。目前國際公認(rèn)按照GFR將CKD分為5期：1期GFR正?；蛏?gt;90mlmin-11.73m-2；2期GFR輕度降低60~89mlmin-11.73m-2;3a期GFR輕到中度降低45~59mlmin-11.73m-2；3b期GFR中到重度降低30~44mlmin-11.73m-2；4期GFR重度降低15~29mlmin-11.73m-2；5期終末期腎臟病GFR<15mlmin-11.73m-2或透析。過去我們熟知的慢性腎衰竭(chronicrenalfailureCRF)是指CKD引起的GFR下降及與此相關(guān)的代謝紊亂和臨床癥狀組成的綜合征，主要為CKD4~5期及一部分3b期的群體。急性腎損傷(acutekidneyinjuryAKI)是短時間內(nèi)腎功能快速減退而導(dǎo)致的臨床綜合征，因其發(fā)病迅速、病情危重、腎功能及血液動力學(xué)不穩(wěn)定，即使合并結(jié)核感染也不適宜進(jìn)行抗結(jié)核治療，如果確需抗結(jié)核治療，建議參照CRF的抗結(jié)核治療原則實施。2017年，全球共有6.975億CKD患者，其中近三分之一CKD患者在中國和印度。我國CKD患病人數(shù)為1.32億，發(fā)病率達(dá)到了10%左右，97.8%集中在CKD1~3期，成為全球CKD患者最多的國家。尤其需要引起關(guān)注的是，和結(jié)核病一樣，CKD最易發(fā)生在中-低收入國家及缺乏衛(wèi)生保健的貧窮及邊緣化人群。結(jié)核病合并CKD將成為一個更加嚴(yán)重的臨床和公共衛(wèi)生問題。CRF是肺結(jié)核患者腎功能衰竭的主要類型，近年來的研究基本都是圍繞CKD為中心開展的。AKI在結(jié)核病患者中較為少見，發(fā)生率約為7.1%，其中約10%與抗結(jié)核藥物相關(guān)，30%有CKD的基礎(chǔ)病史。CKD患者發(fā)生結(jié)核病的風(fēng)險為腎功能正常患者的4~30倍，透析和腎移植患者罹患結(jié)核病多為既往結(jié)核分枝桿菌潛伏感染的重新激活或供體傳播，而非近期接觸或感染。隨著CKD的進(jìn)展，結(jié)核病發(fā)病的風(fēng)險增加，如透析患者，發(fā)病率是一般人群的6.0~52.5倍。Fried等的隊列研究表明：隨著GFR的下降，感染性疾病病死率遞增。估算GFR<60mlmin-11.73m-2的人群，擁有最高的感染性疾病病死率。血液透析較之腹膜透析更易感染結(jié)核病，前者的結(jié)核病發(fā)病率為3.3%，而后者為1.2%。高齡或合并ARF的泌尿生殖系統(tǒng)結(jié)核，容易發(fā)展為CKD。CKD患者罹患結(jié)核病受許多因素影響，包括老年、男性、糖尿病、艾滋病、免疫抑制藥物的使用、生活方式以及社會經(jīng)濟(jì)學(xué)因素等，其中糖尿病為尤為重要的影響因素，可使結(jié)核發(fā)病風(fēng)險升高3倍。全球結(jié)核病例中，超過15%合并有糖尿病。CKD患者感染結(jié)核病后易播散至肺外，肺外結(jié)核發(fā)生率可達(dá)30%~77.3%。腎移植術(shù)后結(jié)核分枝桿菌感染常表現(xiàn)為播散性結(jié)核病，病死率極高。二、CKD合并結(jié)核病的發(fā)病機(jī)制CKD患者的免疫缺陷由多種因素導(dǎo)致°CKD的進(jìn)展與氧化應(yīng)激和炎癥、25-羥基維生素D缺乏以及營養(yǎng)不良有關(guān)，這些患者常表現(xiàn)出B細(xì)胞、T細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞等多種免疫細(xì)胞的功能異常。這種免疫功能的低下開始于CKD3期，并且隨著腎功能的惡化和體內(nèi)毒素的堆積逐漸加重。細(xì)胞介導(dǎo)免疫功能損害的持續(xù)存在，使得透析患者更易感染結(jié)核分枝桿菌。CKD患者罹患結(jié)核病通常為既往潛伏結(jié)核感染的再次激活。腎移植患者在移植后需要接受免疫抑制藥物，特別是針對T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答靶向藥物，而T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)對于結(jié)核分枝桿菌在體內(nèi)維持潛伏狀態(tài)至關(guān)重要，這也是腎移植患者為結(jié)核發(fā)病高風(fēng)險人群的部分原因。三、CKD合并結(jié)核病的臨床表現(xiàn)CKD的不同階段，其臨床表現(xiàn)也各不相同。CKD1~3期，患者可以無任何癥狀，或僅有乏力、腰酸、夜尿增多等輕度不適；少數(shù)患者可有食欲減退、代謝性酸中毒及輕度貧血。進(jìn)入CKD3b期以后，上述癥狀更趨明顯。到CKD5期時，可出現(xiàn)急性心衰、嚴(yán)重高鉀血癥、消化道出血、中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙等，甚至有生命危險。既往研究表明，CKD合并結(jié)核病臨床表現(xiàn)中，發(fā)熱占24.3%；厭食、盜汗和體重減輕占27.8%；無菌性膿尿/血尿/慢性腎盂腎炎占13.0%；肺部病變占31.2%；腹腔積液/腹膜炎占13.9%；胸腔積液占25.2%；淋巴結(jié)病變占20.0%。透析和腎移植患者的結(jié)核臨床表現(xiàn)通常是隱匿和非特異性的?；颊呓?jīng)常表現(xiàn)出系統(tǒng)性綜合征，例如：發(fā)熱、厭食以及體重下降。這些癥狀與尿毒癥相似，導(dǎo)致診斷的延誤。60%一80%的患者出現(xiàn)肺外結(jié)核，甚至全身播散的表現(xiàn)。腹膜透析患者是結(jié)核性腹膜炎的好發(fā)人群，常見的臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、腹痛以及腹透液渾濁，腹腔積液的細(xì)胞學(xué)檢查無特異性，可以是淋巴細(xì)胞為主也可以是中性粒細(xì)胞為主。因此，對于分枝桿菌培養(yǎng)陰性但抗生素治療效果不佳的腹膜炎患者，需考慮結(jié)核性腹膜炎的可能。不典型的臨床表現(xiàn)、診斷的延誤導(dǎo)致盡管給予抗結(jié)核治療，這些患者的病死率仍非常高。在不同的隊列研究中，這一數(shù)值波動于17%~75%。四、CKD合并結(jié)核病患者的治療目前為CKD合并結(jié)核病患者制定合適的治療方案仍然是難點。需兼顧兩種疾病特點進(jìn)行綜合治療。（一）CKD的治療積極治療原發(fā)疾病。避免及糾正危險因素，嚴(yán)格控制血壓、血糖、血脂、降低蛋白尿。積極控制感染，尤其泌尿道和呼吸道感染，要防止雙重感染。積極糾正水電解質(zhì)及酸堿平衡失調(diào)。防治心腦血管疾病。高熱量、優(yōu)質(zhì)低蛋白、低磷飲食配以必需氨基酸、適當(dāng)?shù)木S生素、礦物質(zhì)和微量元素。CKD患者合并結(jié)核病時，應(yīng)適當(dāng)增加蛋白質(zhì)攝入量，以改善患者的營養(yǎng)狀況。避免受涼、受濕和過勞，預(yù)防感冒，避免損害腎臟藥物的使用。充分有效透析可避免藥物蓄積，也可改善患者免疫狀態(tài)。抗結(jié)核治療期間血液透析劑量要充分：每周3次，每次至少4h，每周的尿素清除指數(shù)Kt/V達(dá)到至少2.0。并發(fā)癥需綜合治療，糾正貧血，防止消化道出血，高凝狀態(tài)者需用抗凝治療。病情進(jìn)展者宜及早開始透析治療。（二）抗結(jié)核治療治療原則抗結(jié)核治療必須遵循“早期、適量、聯(lián)合、規(guī)律、全程”的原則進(jìn)行，由于CKD患者常合并其他基礎(chǔ)疾病，制定抗結(jié)核治療方案須綜合考慮患者年齡、整體健康情況、合并癥、感染部位、耐藥性、GFR下降對藥物代謝動力學(xué)影響等因素，在治療時間、藥物種類、藥物劑量、給藥間隔、療程等方面進(jìn)行個體化綜合治療。CKD患者抗結(jié)核藥物的藥代動力學(xué)特征CKD患者因為GFR下降、低蛋白血癥、使用免疫抑制劑、合并癥以及透析等原因影響藥代動力學(xué)，抗結(jié)核治療不良反應(yīng)比普通結(jié)核患者明顯增高。(1)異煙肼(isoniazidINH,H)：主要經(jīng)肝臟代謝。相對分子質(zhì)量為137，血漿蛋白結(jié)合率僅0~10%，大部分通過肝臟乙?；癁橐阴．悷熾?、異煙酸等，最后與少量原形藥一起由腎排出。肝、腎功能不全時半衰期可能延長。CRF患者無需調(diào)整劑量?？山?jīng)血液透析與腹膜透析清除，血液透析中異煙肼的清除率大約為150ml/min，5h血液透析可清除藥物總量的73%，故建議在透析結(jié)束后給藥。國外有研究用在血液透析后雙倍劑量給藥，每周3次，藥物峰值濃度高，但不良反應(yīng)發(fā)生率亦高。藥代動力學(xué)研究顯示，腎衰竭時異煙肼乙?；瘻p慢，其半衰期延長45%。但不良反應(yīng)發(fā)生率并未因此增加，亦不需要監(jiān)測藥物濃度。此外，有證據(jù)表明降低劑量不但減低藥效，耐藥風(fēng)險也增加。所以，盡管腎衰竭患者在使用異煙肼時更容易出現(xiàn)神經(jīng)毒性，但仍不推薦減輕劑量。對氨基水楊酸異煙肼(isoniazidaminosalicylatePa):本品為INH與對氨基水楊酸(p-aminosalicylicacid，PAS)的化學(xué)合成物。服后迅速自胃腸道吸收，并分布于全身組織和體液中，在體內(nèi)逐漸分解為INH和PAS。大部分在肝中乙?；蔁o活性的代謝物，主要經(jīng)腎臟排泄。其藥代動力學(xué)尚不完全明確。利福霉素類：主要自肝膽系統(tǒng)代謝。利福平(rifampicin,RFP，R)相對分子質(zhì)量為823，血漿蛋白結(jié)合率80%~91%，大部分經(jīng)肝臟代謝成有抗菌活性的代謝物去乙酰利福平，水解后形成無活性的代謝產(chǎn)物自尿液排出。主要經(jīng)膽和腸道排泄，CRF患者無需調(diào)整劑量，不易被血液透析或腹膜透析清除。利福平應(yīng)用過程中偶可發(fā)生急性過敏性間質(zhì)性腎炎和腎間質(zhì)纖維化，主要發(fā)生在間歇性的含利福平方案治療過程中，如果早期發(fā)現(xiàn)并及時治療，通?？赡?。利福噴?。╮ifapentineRft）相對分子質(zhì)量為877，血漿蛋白結(jié)合率>98%。主要在肝內(nèi)去乙?；壤Ｆ铰?，生成活性代謝產(chǎn)物25-乙?；姸。溲獫{蛋白結(jié)合率為93%。藥物及其代謝產(chǎn)物主要經(jīng)膽和腸道排泄，僅17%經(jīng)腎臟排泄。CRF患者無需調(diào)整劑量。利福布?。╮ifabutinRfb）相對分子質(zhì)量為847，血漿蛋白結(jié)合率72%~85%。經(jīng)肝內(nèi)藥酶代謝，主要代謝產(chǎn)物為25-O-去乙酰利福布汀和31-OH-利福布汀，前者有與原藥相同的抗菌活性，后者抗菌活性為原藥的1/10。藥物經(jīng)消化道吸收后能迅速經(jīng)膽汁排泄，經(jīng)尿排泄的原形藥物極少。針對腎功能不全患者的研究提示，當(dāng)GFR30~60mlmin-11.73m-2時，藥時曲線下面積（AUC）增加了41%;GFR<30mlmin-11.73m-2時，AUC增加了71%，因此建議對CRF患者減少利福布汀的劑量。（4）吡嗪酰胺（pyrazinamide，PZA，Z）：主要經(jīng)肝臟代謝。相對分子質(zhì)量為123,血漿蛋白結(jié)合率10%~20%，在肝中水解為有抗菌活性的代謝產(chǎn)物吡嗪酸，繼而羥化成無活性產(chǎn)物經(jīng)腎排泄。半衰期為9~10h,肝、腎功能不全者可能延長，有研究發(fā)現(xiàn)尿毒癥患者存在藥物蓄積或代謝延遲現(xiàn)象，有效血藥濃度可以維持在48h后，故CKD4~5期患者藥物劑量應(yīng)適當(dāng)調(diào)整。血液透析4h可減低吡嗪酰胺血藥濃度的55%，血中吡嗪酸濃度減低50%一60%，推薦透析前24h或透析后服藥，以保證有效血藥濃度，推薦劑量為35mgkg-id-i、每周3次。腹膜透析不能清除吡嗪酰胺。（5）乙胺丁醇（ethambutol，EMB，E）：主要經(jīng)肝臟代謝。相對分子質(zhì)量為204,血漿蛋白結(jié)合率20%~30%，80%以原型經(jīng)腎臟排出，半衰期3~4h，腎功能減退者可延長至8h。乙胺丁醇最常見不良反應(yīng)為球后視神經(jīng)炎，CKD患者發(fā)生頻率比常人高。用藥前應(yīng)作基礎(chǔ)視力、視神經(jīng)、色覺檢查，用藥后每月詢問并核查是否有可疑球后視神經(jīng)炎，有跡象時即應(yīng)停藥°GFR<70mlmin-i1.73m-2時需要調(diào)整藥物劑量，CKD4~5期患者的推薦劑量為15~25mgkg-id-i、每周3次。乙胺丁醇可經(jīng)血液透析和腹膜透析清除，因此建議在透析結(jié)束時用藥。（6）氨基糖苷類：具明顯腎臟毒性，且主要經(jīng)腎臟代謝，CRF患者應(yīng)避免使用，必須使用時，需減量并嚴(yán)密觀察。推薦對患者進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測。鏈霉素、卡那霉素、阿米卡星（amikacin，Am）和卷曲霉素（capreomycin，Cm）的相對分子質(zhì)量分別為58i、582、585、766，血漿蛋白結(jié)合均低（0~25%），多數(shù)在i0%以下。約80%的鏈霉素、卡那霉素、阿米卡星和卷曲霉素以原型經(jīng)尿液排出。鏈霉素的聽神經(jīng)損害較大，但腎臟毒性較其他氨基糖苷類小。氨基糖苷類為水溶性藥物，容易被透析清除，若血液透析前給藥，40%的藥物可被清除。CRF患者的氨基糖的類藥物推薦劑量為12~15mgkg-id-i、2~3次/周。此類藥物對結(jié)核分枝桿菌的殺菌作用均為濃度依賴型，故不推薦減少單次給藥劑量，以減少耐藥風(fēng)險。(7)氟喹諾酮類：主要經(jīng)腎臟代謝。氧氟沙星、左氧氟沙星(levofloxacinLfx)及莫西沙星(moxifloxacin，Mfx)的相對分子質(zhì)量分別為：361、370、401。氟喹諾酮類藥物經(jīng)腎臟代謝的程度各不同：氧氟沙星、左氧氟沙星都依賴腎臟清除，90%以上以原形自腎臟排出，CRF或透析患者應(yīng)適當(dāng)減量；莫西沙星為肝腎雙通道代謝藥物，約45%經(jīng)腎臟代謝，52%經(jīng)肝臟代謝，CKD患者可按常規(guī)劑量使用。氟喹諾酮為濃度依賴型藥物，抗結(jié)核治療時應(yīng)單次足量給藥，因此在CRF患者中，氧氟沙星、左氧氟沙星的推薦用法為3次/周，每次足量應(yīng)用。氟喹諾酮類藥物與環(huán)孢素合用，可使后者的血藥濃度升高，必須監(jiān)測環(huán)孢素血藥濃度，并調(diào)整劑量。血液透析對氟喹諾酮類藥物清除率低，透析后無需補(bǔ)充。(8)環(huán)絲氨酸(cycloserine,Cs):主要經(jīng)腎臟排泄。相對分子質(zhì)量為102，血漿蛋白結(jié)合率非常低，65%以原形自腎臟排出，其余35%在體內(nèi)代謝分解。腎功能不全者可在體內(nèi)蓄積，對腎功能降低、用藥量＞0.5g/d以及出現(xiàn)毒性體征和癥狀的患者，每周至少應(yīng)監(jiān)測1次血藥濃度，并調(diào)整給藥劑量以使血藥濃度維持在30mg/L以下。血液透析可清除56%的環(huán)絲氨酸。美國胸科協(xié)會推薦CRF患者減量應(yīng)用，250mg/d或透析后5mg/次、3次/周。需監(jiān)控環(huán)絲氨酸的神經(jīng)毒性。（9）對氨基水楊酸：主要經(jīng)肝臟代謝。相對分子質(zhì)量為153,血漿蛋白結(jié)合率15%，14%~33%以原形經(jīng)腎排出OCRF患者無需調(diào)整劑量。血液透析僅能清除6.3%的對氨基水楊酸，但其代謝產(chǎn)物乙酰對氨基水楊酸卻大部分可以清除。（10）乙硫異煙胺/丙硫異煙胺（ethionamide，Eto/protionamide，Pto）：主要經(jīng)肝臟代謝。相對分子質(zhì)量分別為166和180，血漿蛋白結(jié)合率約為10%。在肝臟代謝后經(jīng)腎排出，1%為原形，5%為有活性代謝物，其余均為無活性代謝產(chǎn)物。CRF患者無需調(diào)整劑量。血液透析不能清除。此類藥物為維生素b6拮抗劑，可增加其腎臟排泄率，聯(lián)合治療時需增加維生素B6的劑量。（11）氯法齊明（clofazimine，Cfz）：主要經(jīng)肝臟代謝。相對分子質(zhì)量為317，0.01%~0.41%經(jīng)腎臟排出，約11%~66%的藥物經(jīng)糞、膽汁排泄，少量由痰液、汗液、皮脂和乳汁排出。CRF患者無需調(diào)整劑量。藥物具有高親脂性，主要沉積于脂肪組織和網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)中，自組織中釋放很慢，排泄也極緩慢，反復(fù)給藥的血漿半衰期約70d，CRF患者更容易蓄積并導(dǎo)致皮膚、毛發(fā)變色，光敏、視覺障礙，使用時應(yīng)注意。（12）利奈唑胺（linezolidLzd）:主要通過嗎琳環(huán)氧化代謝，不受肝腎功能影響。相對分子質(zhì)量為337,血漿蛋白結(jié)合率約為31%。70%的利奈唑胺主要在血漿和組織內(nèi)通過嗎琳環(huán)氧化，它可產(chǎn)生兩個無活性的開環(huán)羧酸代謝產(chǎn)物：氨基乙氧基乙酸代謝物（a）和羥乙基氨基乙酸代謝物（b）。藥物約有30%以原型、40%以代謝產(chǎn)物b、10%以代謝產(chǎn)物a經(jīng)過尿液排泄；約有6%的代謝產(chǎn)物b和3%的代謝產(chǎn)物a經(jīng)過糞便排泄。為非酶途徑代謝，與細(xì)胞色素P450系統(tǒng)無關(guān)。由于嗎琳環(huán)氧化酶廣泛存在于機(jī)體內(nèi)，因此利奈唑胺的代謝清除基本不受基因多態(tài)性或肝腎功能影響。CRF患者無需調(diào)整劑量。由于缺乏對兩種主要代謝產(chǎn)物在體內(nèi)蓄積的臨床意義的認(rèn)識，對腎功能不全患者應(yīng)權(quán)衡應(yīng)用利奈唑胺與其代謝物蓄積潛在風(fēng)險間的利弊。利奈唑胺及其2種代謝產(chǎn)物都可通過透析清除。利奈唑胺給藥3h后開始血液透析，在大約3h的透析期內(nèi)可清除約30%的藥物劑量，因此應(yīng)在血液透析結(jié)束后給藥。（13）貝達(dá)喹琳（bedaquilin，Bdq）:主要通過肝臟代謝。相對分子質(zhì)量為671，血漿蛋白結(jié)合率＞99.9%。貝達(dá)喹琳的體外代謝研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，肝臟中細(xì)胞色素P450酶3A4（CYP3A4）與其代謝有密切關(guān)系。CYP3A4是一種主要的細(xì)胞色素P450酶同工酶，該酶可將貝達(dá)喹琳在肝臟中氧化降解為N-單去甲基代謝物（M2），M2抗結(jié)核分枝桿菌的活性不強(qiáng)，僅為貝達(dá)喹琳的20%~60%，但M2血漿濃度升高可能導(dǎo)致QT間期延長。貝達(dá)喹琳以原型通過腎臟排泄的量＜0.1%。輕或中度腎功能下降的患者用藥時不需要調(diào)整劑量，CKD4~5期及透析患者應(yīng)謹(jǐn)慎使用。貝達(dá)喹琳與CYP3A4誘導(dǎo)劑（如利福霉素類、依法韋侖等）聯(lián)用時，可降低貝達(dá)喹琳的血藥濃度，減弱其療效；反之，貝達(dá)喹琳與CYP3A4抑制劑（如蛋白酶抑制劑、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素和唑類抗真菌藥物）聯(lián)用時，貝達(dá)喹琳的血藥濃度升高，不良事件發(fā)生的風(fēng)險增加。（14）德拉馬尼（delamanid，Dlm）:人類中德拉馬尼的完整代謝特征尚未完全闡明。輕或中度腎功能下降患者不需要調(diào)整劑量。沒有關(guān)于CKD4~5期患者使用德拉馬尼的數(shù)據(jù)，不推薦使用。（15）阿莫西林-克拉維酸鉀（amoxicillinandclavulanatepotassium，Amx-Clv）:藥代動力學(xué)尚不明確。相對分子質(zhì)量為：阿莫西林419；克拉維酸鉀237。血漿蛋白結(jié)合率為：阿莫西林18%；克拉維酸25%。阿莫西林經(jīng)腎臟代謝，8h尿液排出率為50%~78%；克拉維酸的8h尿液排出率約為46%。GFR>30mlmin-11.73m-2時藥物無需減量；GFR10~30mlmin-11.73m-2時：20mg/d，2次/d；GFR<10mlmin-11.73m-2時：10mg/次、1次/d；血液透析患者：250~5mg/次、1次/d。血液透析可清除阿莫西林和克拉維酸，并影響本品中阿莫西林的血藥濃度，因此血液透析過程中及結(jié)束時需加服本品1次。（16）亞胺培南-西司他?。╥mipenem-cilastatin，Ipm-Cln）:主要通過腎臟代謝。相對分子質(zhì)量為：亞胺培南317；西司他丁380。血漿蛋白結(jié)合率為：亞胺培南13%~21%;西司他丁40%。亞胺培南在腎臟中通過脫氫肽酶-1代謝，代謝產(chǎn)物主要經(jīng)尿液排出，其中約70%為原形藥物。CRF患者需要調(diào)整藥物劑量；GFR20~40mlmin-11.73m-2時：5mg/次、每8小時1次；GFR<20mlmin-11.73m-2時：5mg/次、每12小時1次；GFR<5mlmin-11.73m-2時禁用，除非在48h內(nèi)進(jìn)行血液透析。血液透析可清除亞胺培南與西司他丁，應(yīng)在血液透析后每12小時給藥1次。(17)美羅培南(meropenem，Mpm):主要通過腎臟代謝。相對分子質(zhì)量為437，血漿蛋白結(jié)合率約2%。主要通過腎小管分泌和腎小球濾過排泄，服藥12h后約有70%的藥物以原形經(jīng)尿液排出。CRF患者需要調(diào)整藥物劑量，GFR20~40mlmin-11.73m-2:750mg/次、每12小時1次；GFR<20mlmin-11.73m-2時：5mg/次、每12小時1次。血液透析可清除美羅培南，應(yīng)在血液透析后給藥。成人CRF或透析患者抗結(jié)核藥物的具體劑量推薦，見表3。表3CRF患者部分抗結(jié)核藥物使用劑量的調(diào)整a藥名用藥劑量與方法變更與否GFR<30mlmin-11.73m-2b或血液透析患者推薦劑量c和頻率劑量用法乙（丙）硫異煙胺否6~8mg/2~3次/dd對氨基水楊酸e否8~12m1~3次/dg/d利奈唑胺否3~6mg/1次/dd氯法齊明否1~3mg/1~2次/dd阿莫西林-克拉維酸鉀GFR10一30mlmin-11.73m-2：20mg/d、2次/d;GFR<10mlmin-11.73m-2：10mg/次、1次/d亞胺培南-西司他丁GFR20~40mlmin-11.73m-2：5mg/次、每8小時1次；GFR<20mlmin-11.73m-2：5mg/次、每12小時1次美羅培南GFR20一40mlmin-11.73m-2：750mg/次、每12小時1次；GFR<20mlmin-11.73m-2：5mg/次、每12小時1次注：a部分藥因缺乏具體數(shù)據(jù)而未在本表中列出，使用時請參考各組抗結(jié)核藥物的介紹和藥物說明書；b肌酐清除率估算公式：男性：體質(zhì)量（kg）x（140-年齡）/72x血清肌酐（mg/dl）或體質(zhì)量（kg）x（140-年齡）/0.818x血清肌酐（gnol/L）,女性：0.85x體質(zhì)量（kg）x（140-年齡）/72x血清肌酐（mg/dl）或0.85x體質(zhì)量（kg）x（140-年齡）/0.818x血清肌酐（gnol/L）；血肌酐法定計量單位換算公式：1mg/dl=88.4gmol/L，臨床常用MDRD簡化公式：GFR（ml/min）=186x（Scr）-1.154X（年齡）-0.203x（0.742女性）；c盡量按標(biāo)準(zhǔn)劑量給藥，以充分利用大多數(shù)抗結(jié)核藥物濃度依賴的特性，患者不能耐受時除外；d由于會增加耳毒性和中毒性腎損傷的風(fēng)險，CKD患者慎用；e對氨基水楊酸鈉鹽劑型可能導(dǎo)致鈉負(fù)荷過重，應(yīng)避免在CRF患者中使用而導(dǎo)致鈉潴留；f也可以調(diào)整為5mg，隔日1次，但是否合適均無定論；注意監(jiān)測神經(jīng)毒性癥狀（有條件情況下，可進(jìn)行血藥濃度檢測，作為劑量調(diào)整的依據(jù)）CKD患者抗結(jié)核藥物的選擇和方案推薦（1）CRF患者抗結(jié)核藥物選擇原則:CRF患者制定抗結(jié)核治療方案時，應(yīng)盡量選擇經(jīng)肝臟、肝腎雙通道或者肝腎之外代謝通路的藥物；具明顯腎臟毒性，且主要經(jīng)腎臟代謝的藥物應(yīng)避免使用。CRF患者可常規(guī)使用的藥物：異煙肼、利福平、利福噴丁、莫西沙星、乙（丙）硫異煙胺、對氨基水楊酸、利奈唑胺、氯法齊明；需要減量使用的藥物：利福布汀、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、氧氟沙星、左氧氟沙星、環(huán)絲氨酸、亞胺培南/西司他丁、美羅培南、阿莫西林/克拉維酸鉀；避免使用的藥物：鏈霉素、阿米卡星、卷曲霉素。沒有成熟證據(jù)，需密切觀察下應(yīng)用的藥物：貝達(dá)喹琳。（2）CKD患者抗結(jié)核治療方案推薦：單純GFR輕度下降（60~89mlmin-i1.73m-2）的患者，抗結(jié)核治療方案應(yīng)按照抗結(jié)核治療的國家規(guī)范和指南進(jìn)行，無需降低抗結(jié)核藥物劑量；對于GFR降低明顯的CKD患者，主要為CKD3b、4~5期以及接受透析的群體，抗結(jié)核治療方案必須要根據(jù)GFR進(jìn)行調(diào)整?，F(xiàn)有的推薦用法及用量絕大多數(shù)來自血液透析患者的研究和數(shù)據(jù)，藥代動力學(xué)研究相對透徹。由于腹膜透析為個體化治療方式，每個患者每日透析的劑量、透析的時長、每周的尿素清除指數(shù)Kt/V值均不相同，目前國內(nèi)外尚無腹膜透析患者抗結(jié)核治療方案的研究數(shù)據(jù)，因此腹膜透析患者抗結(jié)核治療方案均比照血液透析患者推薦方案，建議在抗結(jié)核治療過程中加強(qiáng)對抗結(jié)核藥物血藥濃度的監(jiān)測，隨時調(diào)整服藥劑量和時間。腎移植患者的抗結(jié)核治療方案需要根據(jù)GFR的實際情況來制定，若移植腎功能正常無需調(diào)整劑量；若GFR下降，就需要根據(jù)GFR水平降低部分抗結(jié)核藥物的使用劑量，具體見下：當(dāng)GFR<30mlmin-11.73m-2時，抗結(jié)核治療推薦方案如下：初治結(jié)核?。?HRZ3E3/4HR。異煙肼3mg/d、1次/d;利福平450~6mg/d（體質(zhì)量<50kg、450mg/d;體質(zhì)量>50kg>6mg/d）、1次/d;吡嗪酰胺15mg/d（或25~35mgkg-i?次）、3次/周；乙胺丁醇750mg/d（或15~25mgkg-^次）、3次/周。粟粒型肺結(jié)核或結(jié)核性胸膜炎療程可適當(dāng)延長，強(qiáng)化期為3個月，鞏固期6~9個月，總療程9~12個月。肺外結(jié)核病的療程需參照國家的相應(yīng)指南延至12個月甚至更長。復(fù)治結(jié)核病：3HRZEq（Lfx/Mfx）/6HREQ（Lfx/Mfx）。HRZE用法同前。左氧氟沙星4~6mg/次、3次/周；莫西沙星4mg/d、1次/d。對所有復(fù)治結(jié)核病的患者進(jìn)行藥物敏感性檢測，包括表型藥敏和分子藥敏檢測，根據(jù)耐藥的結(jié)果進(jìn)行方案制定。強(qiáng)化期包括4個以上的有效藥物，鞏固期包含3個以上的有效藥物。若發(fā)現(xiàn)方案中有除外利福平之外的單個藥物耐藥，可給予氟喹諾酮類藥物替代，更推薦應(yīng)用莫西沙星。粟粒型肺結(jié)核或結(jié)核性胸膜炎及肺外結(jié)核病療程可延至12個月甚至更長。耐多藥及利福平耐藥結(jié)核?。?Mfx（LfxQLzdCfzCs3Pas（Pto）/12Mfx（Lfx3）LzdCfzCs3。莫西沙星4mg/d、1次/d；利奈唑胺3~6mg/d、1次/d；氯法齊明1~3mg/d、1次/d；丙硫異煙胺6~8mg/d、2~3次/d；對氨基水楊酸8~12mg/d、1一3次/d；左氧氟沙星750一10mg/次、3次/周；環(huán)絲氨酸250mg/d、1次/d或透析后5mg/次、3次/周。應(yīng)根據(jù)藥物的有效性和安全性、DST方法的可靠性及結(jié)果的可信度、患者既往用藥史、藥物耐受性及潛在的藥物間相互作用等選用藥物。耐多藥結(jié)核病治療方案中使用的抗結(jié)核藥物分為3組：A組：首選藥物，包括：左氧氟沙星或莫西沙星、貝達(dá)喹琳、利奈唑胺。B組：次選藥物，包括：氯法齊明、環(huán)絲氨酸。C組：備選藥物，依次為：吡嗪酰胺、乙胺丁醇、德拉馬尼、丙硫異煙胺、阿米卡星或卷曲霉素、對氨基水楊酸、亞胺培南/西司他丁或美羅培南。選藥順序：應(yīng)首先選用所有的A組3種藥物，接著選用B組2種藥物，若A和B組中的藥物不能使用時可以選用C組藥物，以組成有效的治療方案；服藥物優(yōu)先于注射劑；強(qiáng)化期至少由4種有效抗結(jié)核藥物組成、鞏固期至少有3種藥物繼續(xù)治療。氨基糖苷類藥物的腎毒性較大，應(yīng)避免應(yīng)用。德拉馬尼缺乏CKD4~5期及透析患者使用的數(shù)據(jù)，不推薦使用。貝達(dá)喹琳在CKD1~3期患者用藥時不需要調(diào)整劑量，CKD4~5期及透析患者應(yīng)謹(jǐn)慎使用。CKD合并結(jié)核病患者抗結(jié)核藥物應(yīng)用注意事項（1）異煙肼和利福平主要經(jīng)肝臟代謝，腎功能下降時均無需調(diào)整劑量。（2）吡嗪酰胺主要經(jīng)肝臟代謝，但CKD4~5期以及血液透析患者代謝物排泄功能受損，可能導(dǎo)致尿酸潴留和痛風(fēng)，因此當(dāng)GFR<30mlmin-11.73m-2時，吡嗪酰胺宜調(diào)整為每周3次。(3)乙胺丁醇和氨基糖苷類藥物80%經(jīng)腎臟排出，當(dāng)GFR<70mlmin-11.73m-2時，乙胺丁醇調(diào)整為每周3次；當(dāng)GFR<30mlmin-11.73m-2時，不建議使用氨基糖苷類藥物。(4)莫西沙星為氟喹諾酮類中經(jīng)腎臟代謝程度最低的藥物，常用于替代乙胺丁醇，腎功能下降時無需調(diào)整劑量；應(yīng)密切注意氟喹諾酮類藥物在透析患者中誘發(fā)的神經(jīng)精神癥狀。(5)在CKD4~5期患者中需要注意利奈唑胺的骨髓抑制，包括貧血加重、白細(xì)胞減少和血小板減少，建議每周進(jìn)行全血細(xì)胞計數(shù)的檢查。(6)治療過程中密切監(jiān)測腎臟功能，腎臟疾病進(jìn)展時應(yīng)及時分析原因，必要時調(diào)整抗結(jié)核藥物的劑量或種類。有條件的情況下可監(jiān)測抗結(jié)核藥物的血藥濃度，根據(jù)血藥濃度調(diào)節(jié)抗結(jié)核藥物劑量。(7)血液透析患者的最佳給藥方法仍有爭議。對包含乙胺丁醇及吡嗪酰胺的方案，透析前4~6h給藥可減少藥物不良反應(yīng)，但存在過早清除藥物的風(fēng)險；透析后給藥亦可造成透析期間藥物濃度過高。給藥方法需要結(jié)合患者情況予以平衡。對包含乙胺丁醇及氨基糖苷類藥物的方案，監(jiān)測藥物峰值(給藥后1h)和低谷(給藥前)是必須的。腹膜透析患者的結(jié)核藥物藥代動力學(xué)尚不清楚。有研究表明異煙肼、利福平、吡嗪酰胺在接受腹膜透析的肺結(jié)核及肺外結(jié)核患者中無需調(diào)整劑量。利福平有相對分子質(zhì)量高、脂溶性強(qiáng)及易與蛋白結(jié)合等特點，腹膜透析不易透出，但腹膜透析液中仍有少量利福平滲出，提示腹膜透析時利福平用量可能不足，需酌情增加利福平的劑量。（9）關(guān)注抗結(jié)核藥物與其他藥物的相互作用。利福平誘導(dǎo)包括尿苷二磷酸葡醛酸轉(zhuǎn)移酶、單胺氧化酶、谷胱甘肽轉(zhuǎn)化酶和細(xì)胞色素酶P450在內(nèi)的肝酶活性增加，降低常用鈣調(diào)磷酸酶抑制劑（如環(huán)孢霉素和他克莫司）及腎上腺皮質(zhì)激素的水平，使同種異體移植排斥反應(yīng)的風(fēng)險增加33%。與利福平相比，利福布汀的細(xì)胞色素P450誘導(dǎo)作用較弱，與這些藥物的相互作用要小得多，因此建議腎移植后患者使用利福布汀；接受利福平治療的腎移植患者需要適當(dāng)增加免疫抑制劑的劑量，皮質(zhì)類固醇劑量需增加1倍。另外利福平亦可明顯降低鈣離子拮抗劑的降壓效果，導(dǎo)致CKD（尤其是透析）患者的血壓難以控制，血壓的增高會進(jìn)一步加重腎臟損傷，因此在積極調(diào)整降壓藥物種類的同時還需酌情調(diào)整利福平的應(yīng)用。（10）血液灌流技術(shù)是一種特殊的血液透析方法，通過體外循環(huán)灌流器來吸附體內(nèi)的毒物、藥物及代謝產(chǎn)物等中大分子，改善尿毒癥腦病、尿毒癥神經(jīng)病變、皮膚瘙癢等癥狀。對于血漿蛋白結(jié)合率較高的抗結(jié)核藥物血液灌流會清除大部分藥物，導(dǎo)致血藥濃度明顯降低，影響抗結(jié)核治療效果。因此，在抗結(jié)核治療過程中除非出現(xiàn)藥物過量或者中毒等癥狀，不建議定期做血液灌流治療。推薦意見:CKD合并結(jié)核病患者的治療需兼顧兩種疾病特點，進(jìn)行個體化綜合治療（1A）。CKD患者因為GFR下降、低蛋白血癥、使用免疫抑制劑、合并癥以及透析等原因影響藥代動力學(xué)，抗結(jié)核藥物的應(yīng)用需做適當(dāng)調(diào)整（1B）。CRF患者制定抗結(jié)核治療方案時，盡量選擇經(jīng)肝臟、肝腎雙通道或者肝腎之外代謝通路的藥物；具明顯腎臟毒性，且主要經(jīng)腎臟代謝的藥物應(yīng)避免使用。CRF患者可常規(guī)使用的藥物：異煙肼、利福平、利福噴丁、莫西沙星、乙（丙）硫異煙胺、對氨基水楊酸、利奈唑胺、氯法齊明；需要減量使用的藥物：利福布汀、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、氧氟沙星、左氧氟沙星、環(huán)絲氨酸、亞胺培南/西司他丁、美羅培南、阿莫西林/克拉維酸鉀；避免使用的藥物：鏈霉素、阿米卡星、卷曲霉素。沒有成熟證據(jù)，需密切觀察下應(yīng)用的藥物：貝達(dá)喹琳（1B）。單純GFR輕度下降的患者，抗結(jié)核治療方案應(yīng)按照抗結(jié)核治療的國家規(guī)范和指南進(jìn)行，無需降低抗結(jié)核藥物劑量；對于GFR降低明顯的CKD患者，主要為CKD3b、4~5期以及接受透析的群體，抗結(jié)核治療方案必須要根據(jù)GFR進(jìn)行調(diào)整（2B）。GFR<30mlmin-11.73m-2時的抗結(jié)核治療方案推薦：初治結(jié)核病:HRZ3E3/4HR；復(fù)治結(jié)核?。?HRZ3E（Lfx3/Mfx）/6HRE（Lfx3/Mfx）；JJJJJJJ耐多藥及利福平耐藥結(jié)核?。?Mfx（LfxQLzdCfzCs3Pas（Pto）/12Mfx（Lfx3）LzdCfzCs3。初治及復(fù)治肺外結(jié)核病，療程可延至12個月甚至更長（2B）。五、CKD患者結(jié)核分枝桿菌潛伏感染及預(yù)防性治療（一）結(jié)核分枝桿菌潛伏感染國內(nèi)外指南及研究對CKD患者何時進(jìn)行結(jié)核分枝桿菌感染（包括活動性結(jié)核和結(jié)核潛伏感染）篩查尚無定論。鑒于我國為結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國家，建議的篩查人群為：CRF、透析前、規(guī)律透析及等待腎移植患者。全面的結(jié)核分枝桿菌感染篩查包括對活動性結(jié)核和潛伏期結(jié)核感染（LatenttuberculosisinfectionLTBI）的及時診斷，依賴于詳細(xì)的病史詢問、體格檢查、免疫學(xué)、細(xì)菌學(xué)、分子生物學(xué)和胸部影像學(xué)等檢查。其中，潛伏結(jié)核分枝桿菌感染篩查的免疫學(xué)測試包括結(jié)核菌素皮膚測試（Tuberculinskintes，tTST）和Y-干擾素釋放試驗（GammainterferonreleasetestIGRA）。TST檢測在CKD患者中的假陰性率高達(dá)50%，且存在卡介苗接種導(dǎo)致的假陽性；IGRA檢測的敏感性和特異性較高，但價格昂貴。CKD患者的CD4+和CD8+T細(xì)胞絕對計數(shù)可能降低，故推薦應(yīng)用IGRA-ELISPOT方法進(jìn)行檢測。由于數(shù)據(jù)不足，國內(nèi)外指南尚無推薦的優(yōu)先檢測方