基于機(jī)體反應(yīng)與血流動(dòng)力學(xué)的重癥新認(rèn)知

2022基于機(jī)體反應(yīng)與血流動(dòng)力學(xué)的重癥新認(rèn)知（全文）摘要重癥醫(yī)學(xué)的飛速發(fā)展，促使我們對(duì)重癥產(chǎn)生了新的思考與認(rèn)知。我們將重癥理解為損傷或疾病發(fā)生發(fā)展為致命性多器官功能不全的過(guò)程，而這一過(guò)程的橋梁是廣泛的機(jī)體失調(diào)反應(yīng)和血流動(dòng)力學(xué)紊亂。機(jī)體反應(yīng)是重癥病理生理學(xué)的要點(diǎn)與重點(diǎn)，血流動(dòng)力學(xué)是重癥發(fā)生發(fā)展過(guò)程中的核心與重心，兩者形影不離，相互關(guān)聯(lián)?；诖?，我們提出了“宿主/機(jī)體失調(diào)反應(yīng)”和“重癥單元”兩個(gè)新概念，并強(qiáng)調(diào)制定血流動(dòng)力學(xué)干預(yù)措施的新要求，從而突出了機(jī)體反應(yīng)與血流動(dòng)力學(xué)對(duì)于重癥的關(guān)鍵作用，亦豐富了重癥體系化認(rèn)知的內(nèi)涵。重癥醫(yī)學(xué)作為一門(mén)尚且年輕的學(xué)科，其發(fā)展極為迅速。而新型冠狀病毒肺炎的出現(xiàn)，促使重癥醫(yī)學(xué)再次進(jìn)入了高速發(fā)展階段，重癥醫(yī)生對(duì)重癥的認(rèn)識(shí)亦越發(fā)全面與完整，從最初主要關(guān)注于某一疾病的診治，逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)閺募膊〉街匕Y的體系化認(rèn)知。我們將重癥理解為在損傷或疾病因素基礎(chǔ)上，引發(fā)廣泛的機(jī)體失調(diào)反應(yīng)和血流動(dòng)力學(xué)紊亂，最終以心、肺功能受損為核心的致命性多器官功能不全。由此可見(jiàn)，重癥的發(fā)生和發(fā)展過(guò)程中，機(jī)體反應(yīng)與血流動(dòng)力學(xué)形影不離，關(guān)系緊密。一、重癥之機(jī)體反應(yīng)從重癥，尤其是膿毒癥認(rèn)知的歷史過(guò)程，可以看出，重癥的發(fā)生和發(fā)展主要包括不同宿主機(jī)體、不同損傷或疾病、不同的機(jī)體失調(diào)反應(yīng)、不同的干預(yù)措施和不同的器官功能不全五大方面。基于此，我們提出由這五大方面構(gòu)成的重癥體系，并將其總結(jié)歸納為重癥體系的“五個(gè)不同”。其中，不同的機(jī)體失調(diào)反應(yīng)，即廣泛的應(yīng)激反應(yīng)，是重癥發(fā)生發(fā)展過(guò)程中的“橋梁”，發(fā)揮著極其重要的作用。正如膿毒癥和創(chuàng)傷性腦損傷，兩種完全不同的病因，卻均引起了機(jī)體內(nèi)廣泛的應(yīng)激反應(yīng)，進(jìn)而導(dǎo)致內(nèi)容不同而內(nèi)涵趨同的重癥表現(xiàn)。Osler最早將“應(yīng)激”用于醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中，當(dāng)時(shí)僅表示過(guò)度勞累后機(jī)體出現(xiàn)的問(wèn)題［1L隨后，應(yīng)激經(jīng)歷了穩(wěn)定狀態(tài)、應(yīng)激潮起潮落、一般適應(yīng)綜合征、全身炎癥反應(yīng)綜合征、動(dòng)態(tài)平衡等多個(gè)階段的深入認(rèn)識(shí)［1L隨著應(yīng)激系統(tǒng)這一概念的提出與完善，加之Wilmore［2］對(duì)重癥領(lǐng)域兩個(gè)應(yīng)激學(xué)說(shuō)的詳細(xì)闡述，至此，應(yīng)激反應(yīng)涉及的器官、系統(tǒng)、疾病越發(fā)廣泛。2021年Arina和Singer［3］提出對(duì)膿毒癥的病理生理學(xué)關(guān)注重點(diǎn)，已從病原體這一始動(dòng)因子，延伸到異常的、過(guò)度的機(jī)體反應(yīng)，并用應(yīng)激反應(yīng)系統(tǒng)闡述和解釋了膿毒癥致多器官功能障礙（MODS）的病理生理機(jī)制。此外，還將應(yīng)激反應(yīng)所涉及的范圍進(jìn)一步拓展至神經(jīng)、內(nèi)分泌、免疫、凝血、代謝、生物能等多個(gè)方面（即廣義應(yīng)激），提升了應(yīng)激反應(yīng)在重癥發(fā)生發(fā)展過(guò)程中的地位［3］。正是基于上述理念，我們提出了“宿主/機(jī)體失調(diào)反應(yīng)（host/organunregulatedresponse，HOUR）”這一概念，HOUR為創(chuàng)傷、感染、無(wú)菌性炎癥等始動(dòng)因素作用于不同宿主機(jī)體時(shí)，通過(guò)病原相關(guān)分子模式和/或損傷相關(guān)分子模式途徑，被模式識(shí)別受體所識(shí)別，引發(fā)廣義應(yīng)激反應(yīng)，而紊亂的廣義應(yīng)激反應(yīng)又進(jìn)一步導(dǎo)致以心、肺、腦為主的致命性器官功能受損（伴或不伴其他器官功能不全），以及微循環(huán)功能不全和細(xì)胞功能紊亂，最終發(fā)生發(fā)展為重癥的全過(guò)程。我們認(rèn)為所有的病因在發(fā)生發(fā)展為重癥的過(guò)程中，均離不開(kāi)HOUR這一理念。二、重癥之血流動(dòng)力學(xué)宏觀層面：基于血流動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ)理念的認(rèn)識(shí)，在宏觀層面可將重癥的表現(xiàn)劃分為以生命器官（心、肺、腦）受累為主和以非生命器官（心、肺、腦以外的其他器官）受累為主的表現(xiàn)。其中，心、肺是重要的氧輸送器官，而腦作為最大的耗氧器官，常是機(jī)體反應(yīng)的中樞。由此展現(xiàn)出血流動(dòng)力學(xué)無(wú)處不在的理念與內(nèi)涵，既貫穿重癥的發(fā)生發(fā)展，又反映在重癥的血流動(dòng)力學(xué)治療［4］。心、肺氧輸送器官作為維持生命的核心器官，任何病因在發(fā)展至重癥時(shí)，均普遍存在心、肺受累。這一結(jié)論在Cole等［5］對(duì)創(chuàng)傷后重癥患者的研究中得以證實(shí)。當(dāng)心功能異常時(shí)，往往引起血流動(dòng)力學(xué)異常，導(dǎo)致組織缺氧、線粒體功能障礙，進(jìn)而迅速波及其他器官或系統(tǒng)［6］。此外，心功能異常往往導(dǎo)致各器官灌注不足，而血管通透性增加會(huì)引起血管內(nèi)液體和蛋白的過(guò)度滲漏，致使組織水腫和嚴(yán)重的低血容量［3］。故進(jìn)行性心血管衰竭往往是休克患者趨向死亡的重要因素。而肺是人體最重要的供氧器官，肺受累不僅是MODS的重要組成部分，亦常常引起其他器官受損［7］。肺受累輕者表現(xiàn)為低氧血癥，嚴(yán)重時(shí)可引起呼吸窘迫和衰竭，甚至導(dǎo)致血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定及進(jìn)一步崩潰［8L值得一提的是，心、肺受累往往經(jīng)呼吸影響而相互關(guān)聯(lián)［7］。同樣，腦作為生命器官之一，可由于創(chuàng)傷、感染等因素引起直接受累，但更多情況下是由于代謝、缺氧等因素而出現(xiàn)間接受累，如膿毒癥相關(guān)性腦病、肝性腦病等。腦受累亦是MODS的主要組成之一，其表現(xiàn)形式多樣，主要臨床特征包括智力活動(dòng)減慢、注意力和定向力損害、譫妄或昏迷，會(huì)導(dǎo)致患者長(zhǎng)期的認(rèn)知功能障礙，從而影響患者近期或遠(yuǎn)期的生活質(zhì)量［9］。同樣需關(guān)注非生命器官受累的相應(yīng)表現(xiàn)，如以腹脹、腹瀉或便秘等為主要表現(xiàn)的胃腸道受累，以尿量減少、電解質(zhì)紊亂為主的腎臟受累等，這些非生命器官受累在一定程度內(nèi)往往不會(huì)直接引起血流動(dòng)力學(xué)和氧供的明顯異常，從而危及生命。但需警惕的是，重癥引起的各器官受累往往是互相關(guān)聯(lián)的，隨著病情的不斷進(jìn)展，非生命器官受累極有可能轉(zhuǎn)變?yōu)橐陨鞴偈芾蹫橹鞯膹V泛器官受累，故此類(lèi)表現(xiàn)同樣不可忽視。微觀層面：在微觀層面，我們強(qiáng)調(diào)要關(guān)注微循環(huán)的受累情況。這一觀點(diǎn)的提出，是源于對(duì)重癥時(shí)大循環(huán)與微循環(huán)血流動(dòng)力學(xué)不匹配的深刻認(rèn)識(shí)，單純關(guān)注宏觀層面的表現(xiàn)，可能無(wú)法真實(shí)有效的評(píng)估病情［10］。對(duì)維持和穩(wěn)定微循環(huán)灌注有重要作用的內(nèi)皮細(xì)胞及其表面的多糖包被，在疾病發(fā)生發(fā)展為重癥的過(guò)程中，會(huì)出現(xiàn)程度不同的損傷［11］。同時(shí)，作為參與供能的最重要的細(xì)胞器，線粒體同樣會(huì)被累及而出現(xiàn)功能異常［12］?；诖?，我們將微循環(huán)的內(nèi)皮細(xì)胞與功能細(xì)胞的線粒體整合起來(lái)，稱為“重癥單元(criticaUnit)”。重癥單元受累時(shí)，其表現(xiàn)包括微循環(huán)功能不全、內(nèi)皮功能不全、線粒體功能不全和能量代謝功能不全。重癥單元的提出，亦強(qiáng)調(diào)了重癥和重癥血流動(dòng)力學(xué)治療的“最后一公里”，即微循環(huán)至細(xì)胞線粒體這一關(guān)鍵環(huán)節(jié)。重癥單元涵蓋了組織器官之微循環(huán)-細(xì)胞氧代謝與代謝-細(xì)胞功能，常與器官功能(如腦電活動(dòng))呈現(xiàn)相互影響的偶聯(lián)關(guān)系。而組織與器官是指心、肺以外的非氧輸送或氧耗器官，如皮膚、肝腎、腸道等，但亦包括心、肺器官，因?yàn)樽鳛檠踺斔推鞴?，同時(shí)亦接受與自身氧耗匹配的氧輸送。故重癥單元是發(fā)生重癥的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，是重癥血流動(dòng)力學(xué)治療和一系列重癥干預(yù)的目的單元。血流動(dòng)力學(xué)干預(yù)措施的新要求：所有血流動(dòng)力學(xué)治療中的干預(yù)措施，本身均同時(shí)伴有治療與再損傷兩方面作用，而不及時(shí)、不恰當(dāng)?shù)母深A(yù)更會(huì)加劇重癥的發(fā)生和發(fā)展。如液體復(fù)蘇是血流動(dòng)力學(xué)治療最常用的干預(yù)措施之一，目前膿毒癥和膿毒癥休克管理指南推薦，平衡晶體液作為首選的復(fù)蘇液體［13］。但平衡晶體液同樣存在諸多弊端，如可能導(dǎo)致內(nèi)皮多糖包被脫落及嚴(yán)重炎癥反應(yīng)，引起血管通透性顯著增加［14］。此外，液體復(fù)蘇本身亦引起血液稀釋，導(dǎo)致微循環(huán)障礙及再出血風(fēng)險(xiǎn)增加等損傷作用［15］。同樣，血管活性藥物尤其是去甲腎上腺素，在重癥血流動(dòng)力學(xué)治療中有舉足輕重的地位，但目前研究發(fā)現(xiàn)，大劑量應(yīng)用去甲腎上腺素會(huì)導(dǎo)致腸道和皮膚缺血等微循環(huán)障礙，甚至增加患者病死率，故目前提倡避免單一血管活性藥物的大劑量應(yīng)用［16］。基于上述觀點(diǎn)，我們強(qiáng)調(diào)在制定血流動(dòng)力學(xué)干預(yù)措施時(shí)，應(yīng)依據(jù)重癥體系的本質(zhì)出發(fā)，關(guān)注宿主的機(jī)體情況，了解病因獨(dú)特的病理生理機(jī)制，重視機(jī)體內(nèi)廣泛的應(yīng)激反應(yīng)，并抓住眾多重癥表現(xiàn)的“主角”。此外，在進(jìn)行及