炎癥性腸病相關(guān)癌變的臨床評估

2022炎癥性腸病相關(guān)癌變的臨床評估摘要近年來，炎癥性腸病(IBD)的發(fā)病率逐年增高。在IBD相關(guān)癌變中，炎癥相關(guān)結(jié)直腸癌是IBD的嚴(yán)重并發(fā)癥且是導(dǎo)致IBD患者死亡的主要原因之一。本文針對IBD相關(guān)癌變的臨床評估目的、手段、時(shí)機(jī)、IBD相關(guān)異型增生和癌變的管理等問題進(jìn)行闡述，以期為臨床工作提供借鑒，為開展相關(guān)臨床和基礎(chǔ)研究提供思路。炎癥性腸病(inflammatoryboweldisease，IBD)是一類病因不明的消化道慢性炎癥疾病，包括潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerativecolitUC)和克羅恩病。疾病發(fā)病可能與遺傳、環(huán)境、腸道微生態(tài)、免疫等因素有關(guān)°IBD相關(guān)癌變是IBD的嚴(yán)重并發(fā)癥之一［1］，其發(fā)病與腸黏膜的慢性炎癥有關(guān)，主要發(fā)病模式為炎癥一異型增生一腫瘤°IBD相關(guān)癌變的病變范圍包括結(jié)直腸、小腸、肛管、胃和食管等°IBD相關(guān)癌變中最為常見的是結(jié)腸炎相關(guān)結(jié)直腸癌(colitis-associatedcancer,CAC)CAC的發(fā)病率高于散發(fā)性結(jié)直腸癌，發(fā)病年齡相對較小，預(yù)后較差，占IBD患者死亡原因的10%~15%［2,3］。IBD患者發(fā)生結(jié)直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)是普通人群的1.4~3.0倍［1,4,其具體發(fā)病率報(bào)道不一，與病程和地域有一定相關(guān)性。21年一項(xiàng)meta分析顯示，UC的整體癌變率約為3.7%［5］。26年一項(xiàng)meta分析顯示克羅恩病患者發(fā)生結(jié)直腸癌的10、20和30年累積風(fēng)險(xiǎn)率分別為2.9%、5.6%和8.3%［6］。亞洲地區(qū)報(bào)道的克羅恩病相關(guān)肛管癌發(fā)病率較西方國家高［7］。2017年，由空軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科牽頭的全國多中心研究顯示我國UC的癌變率為0.81%，明顯低于西方國家報(bào)道數(shù)據(jù)［8］。近年來，隨著人們對CAC的重視與IBD診斷、治療技術(shù)的提高，CAC的整體發(fā)病率較前下降。但CAC仍是導(dǎo)致IBD患者死亡的主要原因之一，且顯著降低患者生活質(zhì)量，應(yīng)引起足夠重視。臨床評估目的臨床上將IBD患者分為暫未發(fā)生癌變者和已發(fā)生癌變者。對于前者，其主要關(guān)注點(diǎn)為IBD相關(guān)癌變的危險(xiǎn)因素、監(jiān)測手段、癌變周期、癌變預(yù)防等，應(yīng)重視提高患者對癌變的警惕性和診治依從性；對于后者，其主要關(guān)注點(diǎn)為手術(shù)方式、術(shù)后治療和監(jiān)測等，應(yīng)結(jié)合診治指南和患者意愿，制訂個(gè)體化治療方案。準(zhǔn)確的疾病評估對制訂有效的診治策略意義重大，因此，本文主要針對以上臨床問題進(jìn)行闡述。臨床評估手段既往文獻(xiàn)報(bào)道的IBD相關(guān)癌變危險(xiǎn)因素主要有病變范圍廣泛、病程長、發(fā)病年齡小、合并原發(fā)性硬化性膽管炎(primarysclerosingcholangitisPSC)、有結(jié)直腸癌家族史、慢性炎癥程度重和腸道狹窄等。病史評估病程:病程自患者出現(xiàn)IBD相關(guān)癥狀起開始計(jì)算，病程長是IBD患者發(fā)生癌變的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。隨著病程延長，UC患者發(fā)生癌變的風(fēng)險(xiǎn)增加［9］。已有研究報(bào)道，病程增加1年，UC患者的癌變風(fēng)險(xiǎn)增加0.3%［5］。2012年一項(xiàng)關(guān)于UC患者的多中心、回顧性研究顯示，病程為10、20和30年的UC患者的結(jié)直腸癌發(fā)生率分別為1.2%、3.6%和14.4%［10］。另一項(xiàng)全國多中心臨床研究提示，病程為0年UC患者的癌變風(fēng)險(xiǎn)是病程＜10年患者的3.78倍［8］。發(fā)病年齡：既往研究表明，IBD患者的發(fā)病年齡越小，其發(fā)生癌變的風(fēng)險(xiǎn)越高，可能與病變部位的長期炎癥累積有關(guān)。2012年，丹麥進(jìn)行的一項(xiàng)基于人群的大樣本研究提示，與同年齡段人群的散發(fā)結(jié)直腸癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相比，＜20歲、20~39歲患者確診UC相關(guān)結(jié)直腸癌的RR值分別為43.8和2.65，＞39歲確診UC的患者，其癌變風(fēng)險(xiǎn)基本等同于普通人群［11］。合并PSC:PSC是一種以多灶性膽管狹窄和進(jìn)展期肝病為特征的少見疾病，其診斷主要依賴膽管影像學(xué)和肝臟組織病理學(xué)檢查oPSC與IBD密切相關(guān)，5%~10%的IBD患者可能合并PSC，70%的PSC患者可能合并IBD［12］。PSC患者罹患膽管癌和結(jié)直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加［13］。合并14項(xiàng)研究的meta分析顯示，IBD合并PSC患者發(fā)生結(jié)直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)明顯高于其他IBD患者［OR3.41者［OR3.4195%置信區(qū)間（95%confidenceinterval,95%CI)2.13~5.48］［14］，其發(fā)生腸道黏膜異型增生的風(fēng)險(xiǎn)是其他IBD患者的3~5倍［15］。臨床醫(yī)師在對IBD患者進(jìn)行問診時(shí)應(yīng)采集PSC病史。因PSC起病隱匿，若問診時(shí)患者無法提供具體的合并癥情況，臨床醫(yī)師需結(jié)合患者相關(guān)實(shí)驗(yàn)室和影像學(xué)檢查結(jié)果進(jìn)行PSC排查。結(jié)直腸癌家族史：結(jié)直腸癌家族史是CAC發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素?zé)o論確診結(jié)直腸癌的親屬是一級親屬還是二級親屬)。一級親屬中有結(jié)直腸癌病史的IBD患者發(fā)生CAC的風(fēng)險(xiǎn)是無結(jié)直腸癌家族史患者的2.5倍(95%CI1.4~4.4),如一級親屬確診結(jié)直腸癌時(shí)年齡＜50歲，該IBD患者發(fā)生CAC的風(fēng)險(xiǎn)較無結(jié)直腸癌家族史者高9.2倍(95%CI3.7~23.0)［16］。因此，在對IBD患者進(jìn)行癌變評估時(shí)，要先掌握患者有哪些危險(xiǎn)因素，如患者的診斷年齡、病程、有無結(jié)直腸癌家族史嚅確認(rèn)是一級親屬還是二級親屬及其結(jié)直腸癌發(fā)病年齡)，是否合并PSC等。對于合并多項(xiàng)危險(xiǎn)因素的患者要進(jìn)行更加嚴(yán)密的監(jiān)測。體格檢查評估針對CAC患者的腹部查體、淋巴結(jié)觸診等體格檢查流程和注意事項(xiàng)同散發(fā)結(jié)直腸癌患者。此外，由于克羅恩病肛痿相關(guān)肛管癌罕見，早期診斷困難，多數(shù)患者確診時(shí)已為晚期。因此，為避免出現(xiàn)類似情況，對于IBD患者，還需進(jìn)行仔細(xì)的肛周檢查和直腸指檢，觀察有無肛痿、肛周膿腫、肛門直腸狹窄等病變，根據(jù)檢查情況完善肛門鏡和相關(guān)影像學(xué)檢查［17］。（三）內(nèi)鏡評估病變范圍：病變范圍是IBD患者發(fā)生癌變的重要的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，病變范圍越廣泛，IBD患者發(fā)生CAC的風(fēng)險(xiǎn)越高。對于UC患者，病變范圍的評估主要依據(jù)結(jié)腸鏡檢查，克羅恩病患者病變范圍的評估需結(jié)合結(jié)腸鏡檢查和相關(guān)影像學(xué)檢查結(jié)果。既往研究表明，廣泛性病變（結(jié)腸克羅恩病病變范圍占結(jié)腸1/2以上或UC病變范圍累及脾區(qū)以近乃至全結(jié)腸）患者發(fā)生異型增生的風(fēng)險(xiǎn)是病變范圍較小者的2~3倍。病變僅累及直腸的UC患者發(fā)生CAC的風(fēng)險(xiǎn)與普通人群相似，無需進(jìn)行癌變監(jiān)測，但若出現(xiàn)UC復(fù)發(fā)則仍需行結(jié)腸鏡檢查，觀察是否有病變范圍的變化［18］。由空軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科牽頭開展的全國多中心研究提示，UC患者中累及廣泛結(jié)腸患者的癌變風(fēng)險(xiǎn)是累及左半結(jié)腸患者的6.1倍，廣泛結(jié)腸炎患者發(fā)生異型增生的風(fēng)險(xiǎn)明顯高于左半結(jié)腸炎患者［8］。病變僅累及小腸的克羅恩病患者發(fā)生小腸癌的風(fēng)險(xiǎn)高于普通人群，發(fā)生CAC的風(fēng)險(xiǎn)與普通人群近似；病變累及結(jié)腸的克羅恩病患者發(fā)生CAC的風(fēng)險(xiǎn)為普通人群的4.5倍［19］。所有IBD患者在病程8~10年時(shí)均需行內(nèi)鏡檢查和活體組織檢查似下簡稱活檢）以明確疾病范圍。由于病理炎癥范圍可能比內(nèi)鏡下炎癥范圍廣，使用普通標(biāo)清白光內(nèi)鏡似下簡稱白光內(nèi)鏡）時(shí)需要在內(nèi)鏡下沒有炎癥的部位行分段活檢以明確是否存在炎癥。內(nèi)鏡醫(yī)師在出具內(nèi)鏡檢查報(bào)告時(shí)，應(yīng)標(biāo)注清楚病變累及范圍°IBD臨床醫(yī)師在為患者進(jìn)行病情評估時(shí)，必要時(shí)需調(diào)閱原始內(nèi)鏡資料數(shù)據(jù)進(jìn)行判斷。疾病嚴(yán)重程度：由于癌變發(fā)生的隱匿性和病情發(fā)展的長程性，無法僅使用1次內(nèi)鏡檢查結(jié)果推測后期發(fā)展為IBD相關(guān)癌變的風(fēng)險(xiǎn)。目前，炎癥的累積負(fù)擔(dān)是UC癌變的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，但對于內(nèi)鏡的炎癥累積評估手段尚有限。狹窄性病變：伴有結(jié)直腸狹窄的UC患者有較高的癌變風(fēng)險(xiǎn)［20］。我國《炎癥性腸病診斷與治療的共識(shí)意見（2018年，北京）》［21］指出，UC患者如果出現(xiàn)腸道狹窄，結(jié)腸鏡檢查時(shí)建議行多部位活檢以排除CAC?？肆_恩病患者長程小腸狹窄性病變病史與其發(fā)生小腸癌有關(guān)，對于已達(dá)緩解期的患者出現(xiàn)有癥狀且藥物治療無效的腸道狹窄，應(yīng)密切排查小腸腫瘤［22］。內(nèi)鏡監(jiān)測新技術(shù)：既往對于IBD相關(guān)癌變的監(jiān)測多使用白光內(nèi)鏡。近年來，臨床出現(xiàn)了較多新型內(nèi)鏡技術(shù)，如高清內(nèi)鏡、色素內(nèi)鏡、虛擬染色內(nèi)鏡、放大內(nèi)鏡和共聚焦顯微內(nèi)鏡等，通過更加清晰地顯示病灶的超微結(jié)構(gòu)和血管形態(tài)變化，提患者小腸病變的隨訪檢查中，這2種檢查方法均具有不可替代的作用［29］,可協(xié)助鑒別狹窄病變（炎性狹窄、瘢痕性狹窄或癌相關(guān)狹窄），并可評估已發(fā)生癌變患者的腫瘤轉(zhuǎn)移情況。臨床評估時(shí)機(jī)《炎癥性腸病診斷與治療的共識(shí)意見（2018年，北京）》［21］指出，所有病程8~10年的UC患者均應(yīng)行CAC結(jié)腸鏡篩查以確定病變范圍。廣泛結(jié)腸炎患者自行CAC結(jié)腸鏡篩查之后需每2年行結(jié)腸鏡檢查1次，從病程第20年開始需每年行結(jié)腸鏡檢查1次。左半結(jié)腸炎患者從病程第15年起需每2年行結(jié)腸鏡檢查1次。直腸炎患者無需進(jìn)行結(jié)腸鏡監(jiān)測。合并PSC的UC患者自確診PSC起需每年行結(jié)腸鏡檢查1次。對于小腸克羅恩病患者應(yīng)重點(diǎn)監(jiān)測小腸部位，結(jié)腸克羅恩病患者的癌變危險(xiǎn)性與UC相近，其監(jiān)測方法與UC患者相同。對于全結(jié)腸或部分結(jié)腸切除術(shù)后患者，也應(yīng)定期對結(jié)直腸保留部分進(jìn)行監(jiān)測，若連續(xù)監(jiān)測無異型增生則可延長監(jiān)測時(shí)間間隔。全結(jié)直腸切除、回腸儲(chǔ)袋肛管吻合術(shù)后高危（如術(shù)前診斷異型增生、PSC、黏膜萎縮、持續(xù)儲(chǔ)袋炎）患者需定期行儲(chǔ)袋鏡檢查，并進(jìn)行活檢，若無以上高危因素則不推薦行常規(guī)儲(chǔ)袋監(jiān)測［1,22］。IBD相關(guān)異型增生和癌變的管理（一）IBD相關(guān)異型增生的管理IBD相關(guān)異型增生的早期發(fā)現(xiàn)和處理是降低IBD相關(guān)癌變發(fā)病率的關(guān)鍵因素。根據(jù)內(nèi)鏡下表現(xiàn)分為內(nèi)鏡下可見異型增生和內(nèi)鏡下不可見異型增生，內(nèi)鏡下可見異型增生分為息肉狀和非息肉狀異型增生°IBD相關(guān)異型增生的組織病理學(xué)分類包括無異型增生、異型增生不確定、低級別異型增生和高級別異型增生。通過結(jié)合免疫組織化學(xué)檢查可協(xié)助判斷有無異型增生如p53呈彌漫強(qiáng)陽性提示可能存在異型增生），但免疫組織化學(xué)檢查結(jié)果不能區(qū)分低級別與高級別異型增生［30］。在診斷IBD相關(guān)異型增生時(shí)，建議2位以上病理醫(yī)師獨(dú)立閱片，意見一致后做出診斷。對于單發(fā)息肉狀異型增生病變建議行內(nèi)鏡下完整切除，術(shù)后3~6個(gè)月應(yīng)行結(jié)腸鏡檢查，若無異型增生，則之后每年進(jìn)行1次結(jié)腸鏡檢查。對于散發(fā)非息肉狀異型增生病變，如內(nèi)鏡下無法完整切除，建議行結(jié)腸切除術(shù)［24,31］。如首次內(nèi)鏡檢查未見病灶，但在隨機(jī)活檢中檢出異型增生，建議IBD專科內(nèi)鏡醫(yī)師使用高清色素內(nèi)鏡進(jìn)行復(fù)檢，判斷病變處邊界是否清晰，并評估手術(shù)指征。如行高清色素內(nèi)鏡復(fù)檢后發(fā)現(xiàn)病灶，則按照前述的內(nèi)鏡下可見異型增生的方法進(jìn)行處理。如仍未發(fā)現(xiàn)病灶，建議進(jìn)行非靶向活檢，如發(fā)現(xiàn)多灶性異型增生或高級別異型增生，建議行結(jié)腸切除術(shù)［24］。（二）IBD相關(guān)癌變的管理1.治療：IBD患者發(fā)生IBD相關(guān)癌變后，在治療腫瘤的同時(shí)需兼顧IBD治療。建議內(nèi)科、外科、腫瘤科、病理科、影像科等科室開展多學(xué)科討論，以制訂合適的診療方案。由于UC癌變患者發(fā)生同時(shí)性結(jié)直腸癌或同時(shí)性異型增生的風(fēng)險(xiǎn)較高，因此，對于發(fā)現(xiàn)有癌變的UC患者應(yīng)行全結(jié)直腸切除術(shù)，以減少患者將來新發(fā)腫瘤和異型增生的風(fēng)險(xiǎn)。術(shù)后監(jiān)測：對于已確診IBD相關(guān)癌變的患者，在積極治療的同時(shí)，不能忽視腫瘤局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)，腫瘤治療后存活個(gè)體發(fā)生二次腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)比普通IBD患者高。已有研究表明，有腫瘤史的IBD患者再次發(fā)生腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)是無相關(guān)病史IBD患者的2倍［22］。因此，對于已確診癌變患者的治療后監(jiān)測不容忽視。3?術(shù)后用藥：歐洲克羅恩病和結(jié)腸炎組織指南［22］建議，對于已經(jīng)確診IBD相關(guān)癌變的患者，在腫瘤治療未完成前，不建議使用硫唑嘌吟、鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑、抗腫瘤壞死因子(tumornecrosisfacto，TNF)制劑。在有腫瘤病史的活動(dòng)性IBD患者中，可以考慮使用5-氨基水楊酸類制劑、腸內(nèi)營養(yǎng)和局部糖皮質(zhì)激素治療。腫瘤治療結(jié)束后可根據(jù)患者情況酌情使用抗TNF制劑、甲氨蝶吟，以及短期的全身糖皮質(zhì)激素或手術(shù)治療。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤治療結(jié)束后使用抗TNF-a不顯著增加患者再次患癌的風(fēng)險(xiǎn)。醫(yī)師需注意免疫抑制劑對已發(fā)生癌變患者的潛在影響，使用免疫抑制劑可能會(huì)增加再次患癌的風(fēng)險(xiǎn)，如非必要，建議盡量避免用藥。如必須使用免疫抑制劑，建議在腫瘤相關(guān)治療結(jié)束2年后恢復(fù)免疫抑制劑用藥。對于復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較高的患者，建議在腫瘤治療結(jié)束5年后再考慮恢復(fù)免疫抑制劑治療。臨床評估總結(jié)建議各中心建立完善的紙質(zhì)版或電子版病例報(bào)告表，定期對IBD相關(guān)癌變患者進(jìn)行完整的臨床評估，包括評估時(shí)間、IBD類型、年齡和病程、是否合并PSC、病變范圍、疾病活動(dòng)度臨床、內(nèi)鏡和組織學(xué)評分）、有無異型增生和狹窄性病變、手術(shù)和藥物治療史等，綜合評估以上情況后制訂治療和隨訪方案。展望近年來，對于IBD相關(guān)癌變的發(fā)病機(jī)制、管理策略、疾病預(yù)防方面已有較多研究，亦達(dá)成了多項(xiàng)共識(shí)。國內(nèi)外有關(guān)IBD的新藥物和新技術(shù)不斷涌現(xiàn)，為治療IBD帶來更多選擇。但目前仍有部分問題有待優(yōu)化，2022年一項(xiàng)針對預(yù)防CAC相關(guān)指南質(zhì)量進(jìn)行的系統(tǒng)評價(jià)顯示，許多指南未對預(yù)防的關(guān)鍵問題提出建議，且現(xiàn)有指南中約90%的建議都基于中-低質(zhì)量的證據(jù)等級［32］。因此，后期亟需開展相關(guān)高質(zhì)量臨床、基礎(chǔ)研究。筆者針對目前存在的問題，提出以下幾個(gè)方向。缺乏早期IBD相關(guān)癌變識(shí)別標(biāo)志物：2018年，國外學(xué)者探索了DNA甲基化在IBD與IBD相關(guān)癌變患者中的差異，并提出了相關(guān)預(yù)測標(biāo)志物［33］。全外顯子組測序相關(guān)研究結(jié)果顯示，與散發(fā)性結(jié)直腸癌相比，CAC有著不同的基因組改變模式［34,35］。以上研究對開發(fā)用于CAC的診斷和針對性治療的標(biāo)志物有一定的作用。缺乏IBD相關(guān)癌變風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型：隨著組學(xué)技術(shù)的發(fā)展與應(yīng)用，醫(yī)師可綜合利用多組學(xué)技術(shù)和臨床數(shù)據(jù)（臨床檢驗(yàn)結(jié)果、影像學(xué)分析、組織學(xué)檢查），從大數(shù)據(jù)中挖掘能夠起到早期診斷與預(yù)測預(yù)后作用的組合，便于臨床醫(yī)師進(jìn)行疾病診斷與評估?？肆_恩病小腸病變的監(jiān)