PD-1抑制劑的不良反應(yīng)

2022最新PD-1抑制劑的不良反應(yīng)（全文）惡性腫瘤已經(jīng)成為威脅人類健康的重大疾病。隨著藥物研發(fā)的突破，腫瘤治療進(jìn)入了免疫時代。免疫檢查點抑制劑是一種能激活免疫系統(tǒng)的單克隆抗體，旨在增強(qiáng)抗腫瘤免疫。盡管大量研究已證明其臨床療效，但是應(yīng)用免疫檢查點抑制劑導(dǎo)致的免疫相關(guān)不良反應(yīng)，大家都知道嗎？那么，來和小編一起看看免疫檢查點抑制劑的代表程序性死亡受體-1（PD-1）抑制劑的免疫相關(guān)不良反應(yīng)吧。一、PD-1抑制劑作用機(jī)制在了解免疫不良反應(yīng)之前，我們先來了解免疫治療中經(jīng)常提到的PD-1究竟是什么。PD-1是一種主要表達(dá)在T細(xì)胞膜上的抑制性受體，用于調(diào)控T細(xì)胞的活性。程序性死亡配體-1（PD-L1）是PD-1的配體，正常情況下主要表達(dá)的抗原呈遞細(xì)胞使得T細(xì)胞不會殺傷“自己人”，但是一些腫瘤細(xì)胞也會表達(dá)PD-L1，從而逃脫免疫系統(tǒng)的殺傷。PD-1抑制劑可以選擇性地與PD-1結(jié)合，使得T細(xì)胞能夠識別腫瘤細(xì)胞繼而進(jìn)行殺傷1。二＞PD-1抑制劑獨特的作用機(jī)制及毒副作用免疫治療的過程中，體內(nèi)的T細(xì)胞被充分激活，只有大量被激活的T細(xì)胞充分浸潤在腫瘤中才可能達(dá)到滿意的療效。因此，免疫治療會打破免疫系統(tǒng)原有平衡，從而可能引起一系列免疫相關(guān)不良反應(yīng)。但是免疫相關(guān)不良反應(yīng)與治療相關(guān)不良反應(yīng)并不相同，與傳統(tǒng)的化療和靶向藥物相比，這種不良反應(yīng)特征完全不同，對于少部分比較嚴(yán)重的免疫相關(guān)不良反應(yīng)，可能會造成患者死亡，因此需要臨床醫(yī)師與患者密切關(guān)注，及時采取相應(yīng)措施。PD-1抑制劑引起的免疫相關(guān)不良反應(yīng)與瘤種、器官以及劑量都有一定的相關(guān)性。三、PD-1抑制劑不良反應(yīng)那么免疫相關(guān)不良反應(yīng)主要發(fā)生在哪些器官呢？作為免疫檢查點抑制劑，PD-1抑制劑的不良反應(yīng)主要包括心臟毒性、皮膚毒性、胃腸道毒性、肝毒性以及內(nèi)分泌系統(tǒng)毒性。心臟毒性：包括心肌炎、心臟收縮功能下降、應(yīng)激性心肌病、心包疾病和各種心率失常等。其中，心肌炎發(fā)生率最高，其易伴隨心律失常和心力衰竭出現(xiàn)。心肌炎和心包疾病則較少重疊出現(xiàn)。心律失常多伴有左心室功能異常，但也可獨立出現(xiàn)。左心室功能不全常常由心肌炎引起，常伴隨肌鈣蛋白升高，但一部分患者可表現(xiàn)為不伴隨肌鈣蛋白升高的孤立性左心室功能不全2。皮膚：皮膚不良反應(yīng)是常見的不良事件之一，常見的有非特異性斑丘疹、白瘢風(fēng)和苔蘚樣皮炎，少見的有大皰性皮膚病和銀屑病樣皮炎，嚴(yán)重的有伴嗜酸性粒細(xì)胞增多和系統(tǒng)癥狀的藥疹（DRESS）、史蒂文斯-約翰遜綜合征（SJS）和中毒性表皮壞死松解癥（TEN）等。免疫相關(guān)的皮膚不良反應(yīng)發(fā)生率雖高，但多數(shù)為輕度的皮膚不良反應(yīng)，只有極少數(shù)會危及生命。1級皮膚毒性應(yīng)在繼續(xù)免疫治療的同時，用中等效力的局部皮質(zhì)類固醇治療；對于2-3級皮膚毒性，建議使用高效局部皮質(zhì)類固醇和/或強(qiáng)的松治療；對于3級以上皮膚毒性，如果沒有改善，增加強(qiáng)的松劑量，必要時皮膚科會診；對于難治性病例，考慮使用GABA拮抗劑3。胃腸道：PD-1抑制劑相關(guān)的消化道毒性發(fā)生率較低，其中腹瀉發(fā)生率約16.0%，3級以上腹瀉（3級：與基線相比，腹瀉次數(shù)》7次/d或造痿排出物重度增加；4級：危及生命，需要緊急救治；5級：死亡）發(fā)生率約3%，在開始治療后的6-8周出現(xiàn)；其他胃腸道毒性包括惡心、嘔吐、腹痛，腸道不良反應(yīng)多發(fā)生于使用PD-1抗體后的5T0d。胃腸道毒性的早期診斷及處理非常重要：1級輕微癥狀，密切監(jiān)測，對癥給予服補(bǔ)液處理和胃腸動力抑制劑（洛派丁胺或復(fù)方地芬諾酯），2-3d后如癥狀仍持續(xù)但無加重時，可應(yīng)用布地奈德；2級中度腹瀉，需要評估糞便情況，排除感染病因，給予皮質(zhì)類固醇治療，同時行結(jié)腸鏡檢查，明確有無結(jié)腸炎；嚴(yán)重甚至危及生命的結(jié)腸炎（3級以上），永久停用PD-1抑制劑。內(nèi)分泌系統(tǒng)疾?。好庖呓閷?dǎo)的內(nèi)分泌腺功能障礙的表現(xiàn)包括甲狀腺功能減退、甲狀腺功能亢進(jìn)、垂體炎、I型糖尿病和原發(fā)性腎上腺功能不全°PDT抑制劑內(nèi)分泌毒性最常見于甲狀腺功能障礙，而I型糖尿病則相當(dāng)罕見。使用PD-1抑制劑單藥治療時內(nèi)分泌系統(tǒng)毒性的平均發(fā)病時間為1.4-4.9個月°PD-1抑制劑單藥使用時發(fā)生率為5%-10%，與其他藥物聯(lián)合使用發(fā)生率上升至20%，嚴(yán)重程度均在1-2級。肝毒性：免疫相關(guān)的肝毒性發(fā)生率低于胃腸道毒性及皮膚毒性，肝毒性通常較輕，但在罕見病例中可能較嚴(yán)重甚至危及致命。門冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)和丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)的無癥狀升高是最常見的肝不良反應(yīng)°PD-1抑制劑單藥使用引起的免疫相關(guān)肝毒性的發(fā)生率為3%-9%，細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4(CTLA-4)抗體與PD-1抑制劑聯(lián)合應(yīng)用引起肝毒性發(fā)生率可達(dá)25%-30%。對于氨基轉(zhuǎn)移酶或總膽紅素2級升高的患者，需停用PD-1，并且密切監(jiān)測肝功能；2級患者肝功能指標(biāo)升高持續(xù)超過1-2周者，需使用皮質(zhì)類固醇激素治療；對于氨基轉(zhuǎn)移酶或總膽紅素3-4級升高的患者，應(yīng)永久停用PD-1抑制劑，并使用皮質(zhì)類固醇激素，停止免疫治療4。小結(jié)充分掌握免疫不良反應(yīng)的發(fā)生特點、毒性譜及可能引起的分子機(jī)制，對于免疫不良反應(yīng)的臨床管理和有效治療手段的開發(fā)至關(guān)重要。隨著腫瘤免疫治療藥物研發(fā)以及多種臨床試驗的廣泛開展，免疫治療手段越來越多，其在豐富腫瘤患者治療方案的同時也增加了