感染相關(guān)生物標(biāo)志物臨床意義解讀專家共識(shí)

最新：感染相關(guān)生物標(biāo)志物臨床意義解讀專家共識(shí)（最全版）大多數(shù)感染性疾病只要診斷準(zhǔn)確，治療恰當(dāng)，都可望在相對(duì)較短時(shí)間內(nèi)徹底治愈。感染可發(fā)生在臨床各科，人體任一部位，因此，與感染有關(guān)的診斷技術(shù)和治療手段是所有臨床醫(yī)生均應(yīng)掌握的基本功之一。感染性疾病的診斷如只靠癥狀、體征及影像學(xué)表現(xiàn)有時(shí)會(huì)遇到困難，如某些老年性肺炎，可以無發(fā)熱，或僅有輕微發(fā)熱，也可缺少呼吸道癥狀，可能只表現(xiàn)為意識(shí)的某些改變，在這種情況下如沒有實(shí)驗(yàn)室相關(guān)檢測指標(biāo)的幫助就可能發(fā)生誤診。某些非感染性疾病也可有一些酷似感染的臨床表現(xiàn)，如血液病、自身免疫性疾病、移植物抗宿主?。℅VHD）及隱源性機(jī)化性肺炎（COP）等，此時(shí)感染相關(guān)生物標(biāo)志物的檢測對(duì)鑒別診斷的參考意義更大。除感染性疾病的診斷外，某些生物標(biāo)志物對(duì)判定患者的預(yù)后與確定抗感染療程也有較大幫助，甚至也能在一定程度上幫助區(qū)別引起感染的致病原細(xì)菌、真菌、結(jié)核、病毒）?；谝陨显?，中國醫(yī)藥教育協(xié)會(huì)感染疾病專業(yè)委員會(huì)（IDSC）決定編寫此共識(shí)，爭取盡量系統(tǒng)、客觀、全面地向臨床醫(yī)生介紹常用的和即將在臨床推廣的與感染相關(guān)的重要生物標(biāo)志物，以供大家在臨床實(shí)踐中參考。需要指出的是，沒有任何一個(gè)生物標(biāo)志物是絕對(duì)敏感又絕對(duì)特異的，不能單憑某個(gè)生物標(biāo)志物的改變來診斷疾病，只有結(jié)合、參照患者的臨床表現(xiàn)與其他實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果，才能做出正確的判斷。傳統(tǒng)細(xì)菌感染生物標(biāo)志物（略）近年開始臨床應(yīng)用的細(xì)菌感染生物標(biāo)志物01降鈣素原（PCT）：PCT是無激素活性的降鈣素的前體物質(zhì)，是由116個(gè)氨基酸組成的糖蛋白，結(jié)構(gòu)上包括降鈣蛋白、降鈣素和N端殘基片段。生理情況下，PCT主要由甲狀腺C細(xì)胞合成分泌。法國學(xué)者Assicot等在1993年首先提出，PCT可以作為細(xì)菌感染的標(biāo)志物。在細(xì)菌感染時(shí)，肝臟的巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞、肺及腸道組織的淋巴細(xì)胞及內(nèi)分泌細(xì)胞，在內(nèi)毒素、腫瘤壞死因子-a（TNF-a）及IL-6等作用下合成分泌大量的PCT，導(dǎo)致血清PCT水平顯著升高。常用的檢測方法、動(dòng)態(tài)變化及干擾藥物：目前PCT可通過定量、半定量和定性的方法檢測俵1）。定量檢測的方法主要有電化學(xué)發(fā)光法（ECLIA）和酶聯(lián)免疫熒光法。電化學(xué)發(fā)光法和酶聯(lián)免疫熒光法的檢測特異度、敏感度和精密度均較高。二者不同之處在于電化學(xué)發(fā)光法是全自動(dòng)檢測，檢測通量高，檢測時(shí)間短。而酶聯(lián)免疫熒光法為半自動(dòng)檢測，檢測通量較低，單次檢測的時(shí)間相對(duì)較長。半定量的檢測方法主要為膠體金比色法（BRAHMSPCT-Q-半定量快速實(shí)驗(yàn)），半定量PCT操作簡單、報(bào)告結(jié)果快、不需特殊儀器，但易受操作者主觀因素的影響，尤其是接近陽性臨界值時(shí)結(jié)果較難判斷。定性檢測的方法主要為免疫層析法，常用于床旁檢測（POCT），其特點(diǎn)是機(jī)器小型便捷，樣本周轉(zhuǎn)時(shí)間短，但該方法的精密度相對(duì)較低。目前，國內(nèi)外最常用的檢測方法有瑞士羅氏公司的電化學(xué)發(fā)光法，法國梅里埃公司的酶聯(lián)免疫熒光法，美國賽默飛公司的膠體金比色法和化學(xué)發(fā)光法。由于以上3家公司使用的是相同的抗體和制備標(biāo)準(zhǔn)，所以其檢測結(jié)果具有可溯源性，并且檢測結(jié)果之間具有較高的相關(guān)性與一致性。PCT診斷細(xì)菌感染的折點(diǎn)（cut-off）直也是基于應(yīng)用上述檢測方法進(jìn)行大量臨床研究而得出的。表1不何賓騎拭降鈣就峨榛測廳沽出粒電化芋發(fā)光區(qū)鄙倏免疫業(yè)卅盟樓林金比皿益商建嶺座雖定贄[*.02-jaiU.067也翻對(duì)1何E5~6030>251‘1崎化程慎半自曲F如平白勸植器特點(diǎn)胡站大于祐驗(yàn)料通量小.歸四匝枝鯉一PCT在細(xì)菌感染引起的全身性炎癥反應(yīng)早期（2?3h）即可升高，感染后12?24h達(dá)到高峰，PCT濃度與感染嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，感染消失后恢復(fù)正常，因此對(duì)嚴(yán)重細(xì)菌感染的早期診斷、判斷病情嚴(yán)重程度、預(yù)后、評(píng)價(jià)抗感染療效、指導(dǎo)抗菌藥物應(yīng)用等方面都具有較高的臨床價(jià)值。在慢性非特異性炎癥、自身免疫性疾病、腫瘤發(fā)熱、移植物抗宿主排斥反應(yīng)等疾病中，PCT濃度不增加或僅輕度增加，因此也可用于發(fā)熱等疑似感染的鑒別診斷。PCT的檢測結(jié)果可受到某些藥物的干擾：如OKT3、單克隆抗體、多克隆抗體及白細(xì)胞介素（IL等，這些藥物可引起內(nèi)源性細(xì)胞因子的急劇改變而導(dǎo)致PCT增高；其他一些藥物如萬古霉素、亞胺培南、頭孢噻脂、去甲腎上腺素、多巴胺、多巴酚丁胺、肝素和呋塞米等，只有在大于常規(guī)治療劑量時(shí)才有可能引起PCT的增高。常見可以影響CRP、末梢血白細(xì)胞等炎癥指標(biāo)的藥物如腎上腺皮質(zhì)激素和非甾體類藥物，并不會(huì)引起PCT濃度的變化。對(duì)全身與局部感染的診斷價(jià)值：PCT是目前臨床常用的判斷膿毒癥的重要工具。28年美國危重癥醫(yī)學(xué)會(huì)和感染疾病學(xué)會(huì)提出，可將PCT作為鑒別細(xì)菌感染和其他炎癥反應(yīng)狀態(tài)的診斷標(biāo)志物。2012年我國發(fā)表了由降鈣素原急診臨床應(yīng)用專家共識(shí)組制定的"降鈣素原急診臨床應(yīng)用的專家共識(shí)"，文中提到可將PCT作為診斷膿毒癥和識(shí)別嚴(yán)重細(xì)菌感染的生物標(biāo)志物，當(dāng)PCT濃度升至2?10咫/L時(shí)，很可能為膿毒癥、嚴(yán)重膿毒癥或膿毒性休克，具有高度器官功能障礙的風(fēng)險(xiǎn)；當(dāng)PCT濃度超過10咫/L時(shí)，高度提示為嚴(yán)重細(xì)菌性膿毒癥或膿毒性休克，并常伴有器官功能衰竭，具有高度死亡風(fēng)險(xiǎn)。最近一項(xiàng)納入30個(gè)研究共3244例患者的薈萃分析結(jié)果提示，將PCT折點(diǎn)定為1.1咫/L對(duì)早期識(shí)別膿毒癥的敏感度為77%，特異度為79%。膿毒性休克的患者PCT水平可高達(dá)4?45耍/L。PCT在局灶性細(xì)菌感染中往往正常或輕度升高。2011年的"歐洲成人下呼吸道感染管理指南,,中推薦PCT可以用于評(píng)估CAP患者的病情，指導(dǎo)抗菌藥物的應(yīng)用。我國2012年制定的,,降鈣素原急診臨床應(yīng)用專家共識(shí),呻提到，當(dāng)PCT濃度在0.05?0.50咫/L時(shí)，患者無或僅有輕度全身炎癥反應(yīng)，可能為局部炎癥或局部感染；當(dāng)PCT濃度在0.5?2.0咫/L時(shí)，提示中度全身炎癥反應(yīng)，可能存在感染，也可能為嚴(yán)重創(chuàng)傷、大型手術(shù)、心源性休克等所致。文獻(xiàn)報(bào)道PCT水平輕度增高，在0.1?0.5咫/L時(shí)提示局部細(xì)菌感染，如下呼吸道細(xì)菌感染，需要使用抗菌藥物治療。兒童肺炎中，細(xì)菌性肺炎時(shí)PCT多＞0.5耍/L，以PCT2咫/L作為判定折點(diǎn)時(shí)，敏感度為1%，特異度為98%。在一項(xiàng)納入21個(gè)研究共67例肺炎患者的薈萃分析結(jié)果顯示時(shí)，PCT增高的危重患者可能預(yù)后不良，若以PCT0.5耍/L作為預(yù)后判定折點(diǎn)時(shí)，總體特異度為0.77，但其敏感度較低，約0.46(95%CI為0.33?0.59)。PCT在其他局部感染，如皮膚軟組織感染中增高往往不明顯，但對(duì)住院的糖尿病足患者的診斷有一定的意義。對(duì)判定膿毒癥預(yù)后及決定抗感染療程的意義：動(dòng)態(tài)監(jiān)測PCT有助于判斷膿毒癥患者的預(yù)后，經(jīng)過有效的抗感染治療，膿毒癥患者24h后循環(huán)中PCT水平可降低50%OPCT降低的程度和存活率升高正相關(guān)，PCT水平持續(xù)增高或居高不下者提示預(yù)后不良。據(jù)統(tǒng)計(jì)分析，膿毒癥患者PCT在72h內(nèi)下降＞80%，其病死率的陰性預(yù)測值約為90%，經(jīng)治療后PCT仍繼續(xù)增高或不下降時(shí)，對(duì)病死率的陽性預(yù)測值可達(dá)50%。但也有研究結(jié)果表明，PCT可能不適用判斷圍手術(shù)期腹腔感染膿毒性休克患者的預(yù)后，Jung等通過連續(xù)監(jiān)測PCT的變化后發(fā)現(xiàn)，PCT持續(xù)＞0.5耍/L的患者中仍有50%治療成功；而PCT下降80%的患者中，卻有40%的患者治療失敗。除細(xì)菌感染的診斷和預(yù)后判斷外，PCT也可用來指導(dǎo)抗生素的使用。三項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究結(jié)果表明：治療社區(qū)獲得性下呼吸道感染，當(dāng)PCT水平低于0.1咫/L時(shí)不使用抗生素；PCT水平＞0.25咫/L推薦開始使用抗生素作為指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)，與對(duì)照組相比，PCT指導(dǎo)組下呼吸道感染患者的抗生素使用顯著減少，并可減少抗生素帶來的不良反應(yīng)。隨后的系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果也表明，應(yīng)用PCT來指導(dǎo)急性呼吸道感染患者的抗菌藥物使用，減少了抗生素的暴露時(shí)間(中位值從8d降至4d)，且未增加病死率及治療失敗率。最近的研究結(jié)果提示，PCT指導(dǎo)ICU患者的抗生素停用不僅能減少治療時(shí)間和用藥量，并且28d的病死率較對(duì)照組降低了5%(20%，25%，P=0.0122)，1年的病死率降低了7%(36%，43%，P=0.0188)。2016年由美國胸科學(xué)會(huì)和美國感染病學(xué)會(huì)共同頒布的,,醫(yī)院獲得性肺炎治療指南"中建議，在治療醫(yī)院獲得性肺炎或呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎時(shí)，推薦僅依靠臨床標(biāo)準(zhǔn)來決定是否使用抗生素；但推薦通過臨床標(biāo)準(zhǔn)聯(lián)合PCT測定來指導(dǎo)抗生素的停用。其他：PCT對(duì)鑒別發(fā)熱患者的病因及病原學(xué)有一定的臨床意義。細(xì)菌感染時(shí)內(nèi)毒素或IL如IL-1P)等增高可引起PCT的增高。在病毒感染時(shí)，機(jī)體干擾素-Y增高，會(huì)降低IL-1。對(duì)PCT的上調(diào)作用，故可用PCT值來粗略區(qū)分病毒和細(xì)菌感染。對(duì)真菌感染，一項(xiàng)薈萃分析結(jié)果顯示，危重侵襲性真菌感染時(shí)PCT可以輕中度增高，一般在1耍/L左右，但納入這項(xiàng)薈萃分析的研究病例數(shù)較少。也有研究提到不同病原體所致膿毒癥中，革蘭陰性桿菌感染時(shí)PCT增高比革蘭陽性菌感染時(shí)更顯著。在自身免疫性疾病時(shí)如炎癥性腸病、顳動(dòng)脈炎、結(jié)節(jié)性動(dòng)脈炎、Still病.系統(tǒng)性紅斑狼瘡及痛風(fēng)等），雖然多種細(xì)胞因子的表達(dá)增多，但PCT—般不會(huì)增高。但韋格納肉芽腫的患者，沒有合并感染時(shí)PCT也可增高至1耍/L,類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者PCT也有輕度增高。在鑒別自身免疫性疾病是否合并感染時(shí)，PCT比CRP更有意義，PCT的敏感度和特異度均為75%，而CRP的敏感度為95%，特異度只有8%。在系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者治療過程中再次出現(xiàn)發(fā)熱，PCT可作為一個(gè)非常好的標(biāo)志物，用來鑒別是狼瘡活動(dòng)還是繼發(fā)細(xì)菌感染，當(dāng)PCT>0.5門g/L時(shí)強(qiáng)烈提示合并細(xì)菌感染，但PCT未增高并不能完全排除感染。臨床常見可引起PCT增高的非感染性疾病有胰腺炎、缺血性腸病、肺水腫、嚴(yán)重創(chuàng)傷、手術(shù)、熱休克及甲狀腺髓樣癌等。終末期腎病患者PCT增高，可能與生物標(biāo)志物的清除下降有關(guān)。PCT是目前臨床常用且參考意義較大的重要細(xì)菌感染生物標(biāo)志物，但僅用PCT來鑒別感染與否并不可靠。目前主要用于全身重癥細(xì)菌感染的診斷，也可根據(jù)其動(dòng)態(tài)變化判斷感染的嚴(yán)重程度、治療效果、評(píng)估預(yù)后并指導(dǎo)抗菌藥物治療的啟動(dòng)及停用°PCT在局灶性感染中往往正?；騼H有輕度增高，因此不能作為細(xì)菌感染的唯一判斷標(biāo)準(zhǔn)。但PCT在一些非細(xì)菌感染引起的發(fā)熱中往往不會(huì)增高，因此可以作為發(fā)熱的病原學(xué)及病因?qū)W判斷的輔助指標(biāo)。與其他標(biāo)志物同樣，在應(yīng)用中也要注意結(jié)合患者臨床表現(xiàn)及聯(lián)合其他生物標(biāo)志物一起進(jìn)行動(dòng)態(tài)評(píng)價(jià)。02IL-6:IL-6是固有免疫系統(tǒng)對(duì)損傷和感染最初反應(yīng)所表達(dá)的重要細(xì)胞因子，可促進(jìn)肝臟產(chǎn)生急性階段反應(yīng)物如CRP，同時(shí)也可刺激和改變骨髓細(xì)胞，產(chǎn)生更多的多形核白細(xì)胞。在炎癥反應(yīng)中，IL-6的升高早于其他細(xì)胞因子，也早于CRP和PCT，而且持續(xù)時(shí)間長，因此可用來輔助急性感染的早期診斷。細(xì)菌感染后IL-6水平迅速升高，可在2h達(dá)高峰，其升高水平與感染的嚴(yán)重程度相一致，但I(xiàn)L-6用來鑒別感染與非感染的特異性不如PCT和CRP。某些非感染狀態(tài)下也可以出現(xiàn)IL-6升高，如手術(shù)、創(chuàng)傷、無菌性急性胰腺炎及自身免疫性疾病等。IL-6也可用來評(píng)價(jià)感染嚴(yán)重程度和判斷預(yù)后，當(dāng)IL-6>10耍/L時(shí)提示預(yù)后不良。動(dòng)態(tài)觀察IL-6水平也有助于了解感染性疾病的進(jìn)展和對(duì)治療的反應(yīng)，但其確切的臨床應(yīng)用價(jià)值還有待更多的研究結(jié)果支持。IL-6的檢測方法主要有生物學(xué)檢測方法和免疫學(xué)檢測方法。前者因操作復(fù)雜、周期長且需細(xì)胞培養(yǎng)等，目前已較少用。后者是臨床常用的檢測方法，已有商品化試劑盒供應(yīng)，如IL-6電化學(xué)發(fā)光免疫分析試劑盒等。由于內(nèi)毒素和一些細(xì)胞因子可能誘導(dǎo)IL-6產(chǎn)生，標(biāo)本最好采集在無內(nèi)毒素的試管內(nèi)，迅速分離血清、冷藏。健康人血清中IL-6含量極低，各地報(bào)道的正常參考值因所采用的方法和實(shí)驗(yàn)條件不同而差異較大，因此各實(shí)驗(yàn)室自己正常參考值的確定十分重要。IL-6檢測的相對(duì)優(yōu)勢在于急性感染的早期發(fā)現(xiàn)。03肺炎鏈球菌尿抗原：肺炎鏈球菌是CAP的最重要致病細(xì)菌，屬難培養(yǎng)的"苛養(yǎng)菌"之一。傳統(tǒng)的細(xì)菌培養(yǎng)方法陽性率低、周期長，再加上使用抗生素后陽性率更低等因素限制了其診斷價(jià)值。用體外快速免疫層析檢測方法測定患者尿液肺炎鏈球菌抗原，可作為肺炎鏈球菌肺炎的輔助診斷。尿抗原檢測法操作簡單、快速，且特異性較高，不受初始抗菌藥物使用的影響。早期研究報(bào)道其敏感度為50%?80%，特異度＞90%，當(dāng)整合了13種血清型肺炎鏈球菌的特異多糖抗原后，其檢測的敏感度可達(dá)97%，特異度接近1%。Monno等對(duì)1414例CAP患者的回顧性研究結(jié)果顯示，該方法敏感度顯著高于痰培養(yǎng)和血培養(yǎng)；李潔等的研究也得到類似結(jié)論。此外，當(dāng)肺炎患者合并其他器官肺炎鏈球菌感染時(shí)，也可針對(duì)相應(yīng)感染部位的體液，如胸腔積液、腦脊液等進(jìn)行抗原檢測，以提高檢出率。該方法的缺陷是感染肺炎鏈球菌后該抗原持續(xù)存在，3個(gè)月后濃縮尿檢測仍為陽性，最長可維持1年以上，既往發(fā)生過肺炎鏈球菌感染者可能出現(xiàn)假陽性，因此不適用于復(fù)發(fā)病例的檢測，也較難區(qū)分現(xiàn)癥與既往感染。04嗜肺軍團(tuán)菌尿抗原：軍團(tuán)菌屬種類繁多，目前已確認(rèn)的有52種，70多個(gè)血清型，常見的有嗜肺軍團(tuán)菌(Legionelllipneumophila，LP)、米克戴德軍團(tuán)菌、杜莫夫軍團(tuán)菌、佐丹軍團(tuán)菌、博茲曼軍團(tuán)菌及長灘軍團(tuán)菌等，其中與人類疾病關(guān)系最為密切的是LP,目前已發(fā)現(xiàn)有16個(gè)血清型，我國軍團(tuán)菌肺炎以LP1和LP6為主。軍團(tuán)菌感染患者的尿液中可排出一種具有熱穩(wěn)定性及抗胰蛋白酶活性的抗原，其在尿液中的濃度是血清中的30?1倍。尿抗原可在發(fā)病1d內(nèi)即被檢測到，大約可在體內(nèi)持續(xù)存在至有效抗菌治療的數(shù)日或數(shù)周后。因此，可通過測定尿抗原來實(shí)現(xiàn)軍團(tuán)菌感染的快速、早期診斷。軍團(tuán)菌體外培養(yǎng)困難，陽性率極低，目前尿抗原檢測法是國外診斷軍團(tuán)菌肺炎的一線方法，2012年的荷蘭成人CAP指南中甚至建議所有的重癥CAP患者，在入院后均應(yīng)檢測軍團(tuán)菌尿抗原。該方法準(zhǔn)確性較好，其診斷LP1型軍團(tuán)菌感染的敏感度為80%?90%，特異度＞99.5%。其敏感度還可能與患者感染類型有關(guān)，如旅游相關(guān)性、社區(qū)獲得性及醫(yī)院獲得性軍團(tuán)菌感染患者的檢測敏感度分別為94%、76%?87%和44%?46%。軍團(tuán)菌尿抗原陽性與否也可能與疾病嚴(yán)重程度相關(guān)，輕癥患者尿抗原敏感度為40%?53%，而重癥患者的敏感度可達(dá)88%?1%。用濃縮的尿標(biāo)本可提高檢測的敏感度。尿抗原檢測法的缺點(diǎn)在于目前僅限于診斷LP1型軍團(tuán)菌，有文獻(xiàn)報(bào)道在用來檢測其他菌種及血清型時(shí)其敏感度可下降至29%?31%，可能會(huì)導(dǎo)致漏診。此外，部分患者抗原轉(zhuǎn)陰時(shí)間過長，不能確定是新近感染還是既往感染。可能有臨床應(yīng)用價(jià)值的細(xì)菌感染生物標(biāo)志物近年來，國內(nèi)外關(guān)于一些新的特異性標(biāo)志物對(duì)細(xì)菌感染或膿毒癥早期診斷價(jià)值的研究日益增多，如可溶性髓系細(xì)胞表達(dá)觸發(fā)受體-1(TREM-1)、腎上腺髓質(zhì)素(ADM)、可溶性尿激酶型纖溶酶原激活物受體(suPAR)、sCD14亞型(Presepsin)和脂多糖結(jié)合蛋白(LBP)等被認(rèn)為是較有價(jià)值的膿毒癥早期診斷和預(yù)后判斷的標(biāo)志物，將來有可能應(yīng)用到臨床。01TREM-1:TREM-1是與感染相關(guān)的免疫球蛋白超家族受體成員之一，sTREM-1是其可溶性形式。sTREM-1在急性炎癥反應(yīng)時(shí)在中性粒細(xì)胞及單核/巨噬細(xì)胞表面表達(dá)，釋放于血液或體液，出現(xiàn)早，半衰期較短。其增高可見于細(xì)菌性腦膜炎、細(xì)菌性胸腔積液、慢阻肺合并感染和膿毒血癥等患者；而在非感染性炎癥疾病中很少或者不表達(dá)，提示其可作為診斷細(xì)菌感染的較特異的指標(biāo)。Gibot等發(fā)現(xiàn)，通過測定支氣管肺泡灌洗液(BALF)中sTERM-1水平鑒別診斷細(xì)菌或真菌性肺炎的敏感度達(dá)98%，特異度為90%，是最強(qiáng)的獨(dú)立預(yù)測因子之一；另一項(xiàng)研究結(jié)果表明，血漿中sTREM-1診斷ICU患者細(xì)菌感染的敏感度達(dá)96%，特異度為89%，陽性似然比為8.6(95%CI為3.8?21.5)，陰性似然比為0.21(95%CI為0.01?0.20)。Jiyong等對(duì)1966—28年中73項(xiàng)研究的薈萃分析結(jié)果表明，sTREM-1診斷細(xì)菌感染總體的敏感度為82%，特異度為86%，陽性似然比為5.66(95%CI為3.41?9.38),陰性似然比為0.21(95%CI為0.12?0.40),診斷優(yōu)勢比達(dá)26.35(95%CI為10.32?67.28)。但sTREM-1對(duì)細(xì)菌性泌尿系統(tǒng)感染診斷的敏感度僅為18%，可能在于尿液形成過程中被稀釋并清除導(dǎo)致濃度減低，因此不適于泌尿系統(tǒng)感染的篩查性診斷。此外，感染患者sTREM-1升高與疾病嚴(yán)重程度和預(yù)后相關(guān)，Dimopoulou等發(fā)現(xiàn)感染性休克患者血清sTREM-1水平顯著高于無休克的膿毒癥患者(P=0.2)，若以＞750ng/L作為臨界濃度，感染性休克的風(fēng)險(xiǎn)比值比達(dá)4.53。最近的薈萃分析結(jié)果提示，感染患者中sTREM-1水平升高者的病死率是未增高者的2.54倍。另有研究結(jié)果顯示，sTREM-1在膿胸、肺炎性胸腔積液患者胸腔積液中的表達(dá)水平顯著高于結(jié)核性胸腔積液、惡性胸腔積液及漏出性胸腔積液。雖然許多研究結(jié)果證實(shí)sTREM-1與感染特異相關(guān)，但也有研究認(rèn)為它作為感染嚴(yán)重程度的特異性標(biāo)志物仍存在爭議oBopp等認(rèn)為在感染早期階段的膿毒癥、嚴(yán)重膿毒癥及感染性休克三組患者中，血漿sTREM-1水平差異并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且在生存組與死亡組之間亦無差異。Phua等也報(bào)道sTREM-1對(duì)診斷膿毒性休克無幫助。Anand等發(fā)現(xiàn)BALF中sTREM-l升高對(duì)診斷呼吸機(jī)相關(guān)肺炎(VAP)價(jià)值不大。近年來又有研究結(jié)果顯示，在非感染性炎癥如急性胰腺炎、慢阻肺、心臟驟停心肺復(fù)蘇術(shù)后、心臟及腹部的外科手術(shù)、早期燒傷、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎及炎癥性腸病等患者中sTREM-1水平也會(huì)增高?？傊?，sTREM-1在感染的診斷、預(yù)后判斷及治療指導(dǎo)方面可能具有潛在的重要價(jià)值，但仍待更進(jìn)一步的研究來驗(yàn)證。02腎上腺髓質(zhì)素前體（pro-ADM）:腎上腺髓質(zhì)素（ADM）是一種新的舒血管活性多肽，主要來源于血管內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞，具有抗感染和炎癥調(diào)節(jié)的作用。但ADM本身生成后迅速從循環(huán)中清除，因此檢測困難。ADM起源于一個(gè)較大的前體肽，該前體肽經(jīng)剪切后形成多個(gè)具有不同生物活性的片段，稱為ADM前體中段（pro-ADM），其在血液循環(huán)中較ADM穩(wěn)定，可直接反映迅速減弱的ADM活性肽水平。Christ-Crain等報(bào)道pro-ADM可作為膿毒癥的預(yù)測標(biāo)志物，危重患者從無感染發(fā)展到膿毒癥、嚴(yán)重膿毒癥和膿毒性休克，體內(nèi)pro-AMD會(huì)逐漸升高；以3.9g/L作為臨界值，其診斷膿毒癥的敏感度為83.3%，特異度為87.8%，診斷準(zhǔn)確性優(yōu)于CRP和PCT。最近一項(xiàng)關(guān)于惡性血液病發(fā)熱患者的研究報(bào)道，與PCT相比，pro-ADM在局部細(xì)菌感染患者中也明顯增高，通過測定pro-ADM水平可預(yù)測局部細(xì)菌感染和區(qū)分全身炎癥反應(yīng)綜合征（SIRS）中的膿毒癥患者。此外，pro-ADM也可作為重癥感染患者風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和預(yù)后的有效標(biāo)志物之一，膿毒癥死亡組患者的pro-ADM水平顯著高于生存組，其用來預(yù)測膿毒癥不良預(yù)后的受試者工作曲線（ROC曲線）下面積為0.81，與急性生理與慢性健康評(píng)分(acutephysiologyandchronichealthevaluation,APACH)II和簡化急性生理學(xué)評(píng)分(simplifiedacutephysiologyscore,SAPS)II結(jié)果類似。Bello等發(fā)現(xiàn)，CAP患者體內(nèi)pro-ADM水平與PSI評(píng)分和CURB-65評(píng)分呈正相關(guān)，是預(yù)測CAP患者預(yù)后的有效指標(biāo)。03suPAR:suPAR是尿激酶型纖溶酶原激活物受體(uPAR)的可溶形式。生理?xiàng)l件下，uPAR主要在中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及平滑肌細(xì)胞等中表達(dá)，在細(xì)胞活化、遷移、黏附及滲出中起重要作用。當(dāng)炎癥刺激時(shí)，suPAR可從細(xì)胞表面裂解釋放到體液中，血漿、尿液、腦脊液、BALF、腹水及胸腔積液中均可檢測到。近年來大量的研究結(jié)果顯示，suPAR作為一種新型標(biāo)志物，其水平高低與多種疾病的病理過程及預(yù)后評(píng)估密切相關(guān)，如某些腫瘤、感染性疾病、亞臨床器官損害及某些慢性疾病等。目前已有多項(xiàng)研究結(jié)果提示，suPAR作為一種新型的炎癥標(biāo)志物，對(duì)膿毒癥的早期診斷、預(yù)后評(píng)估、嚴(yán)重程度分級(jí)以及指導(dǎo)治療等方面具有一定的價(jià)值。Koch等發(fā)現(xiàn)，膿毒癥患者血清suPAR水平顯著高于非膿毒癥患者，但血清suPAR診斷膿毒癥的ROC曲線下面積為0.62,低于PCT的0.86和CRP的0.78，提示suPAR在膿毒癥中的診斷價(jià)值并不優(yōu)于PCT和CRP。Savva等在研究VAP合并膿毒癥患者時(shí)發(fā)現(xiàn)，病情嚴(yán)重程度與血漿中suPAR濃度呈正相關(guān)，當(dāng)suPAR的截?cái)嘀禐?0.5耍/L時(shí)，區(qū)分膿毒癥嚴(yán)重程度的特異度和陽性預(yù)測值分別為80.0%和77.6%，高于PCT(72.1%)和APACHEII評(píng)分(73.3%);區(qū)分不同嚴(yán)重程度膿毒癥時(shí)suPAR的ROC曲線下面積為0.758，同樣高于PCT的0.652，表明作為評(píng)估膿毒癥嚴(yán)重程度的指標(biāo)有一定優(yōu)越性。在預(yù)測膿毒癥患者預(yù)后時(shí)，血漿中suPAR濃度越高，膿毒癥患者出現(xiàn)不良預(yù)后的風(fēng)險(xiǎn)越大。Huttunen等發(fā)現(xiàn)，當(dāng)suPAR的截?cái)嘀禐?1咫/L時(shí)，其預(yù)測膿毒癥患者不良預(yù)后的準(zhǔn)確性較高，ROC曲線下面積為0.84，近似、甚至優(yōu)于序貫器官衰竭估計(jì)評(píng)分(SequentialOrganFailureAssessment，SOFA)。Backes等對(duì)suPAR在全身感染或炎癥患者中的應(yīng)用價(jià)值進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)后發(fā)現(xiàn)，suPAR水平對(duì)于危重膿毒癥、SIRS以及菌血癥患者的診斷價(jià)值并不高，但其預(yù)測病情嚴(yán)重程度、器官功能障礙及病死率等的價(jià)值確實(shí)優(yōu)于傳統(tǒng)生物標(biāo)志物(包括CRP及PCT等)。總之，suPAR作為單一生物標(biāo)志物，在感染性疾病的診斷，尤其是膿毒癥診斷中的價(jià)值并不優(yōu)于其他傳統(tǒng)的指標(biāo)，但其對(duì)疾病預(yù)后的預(yù)測價(jià)值是明確的。隨著越來越多相關(guān)研究的深入開展，suPAR作為一個(gè)可以用來輔助診斷，特別是預(yù)測膿毒癥患者預(yù)后的新型標(biāo)志物，可能擁有廣闊的臨床應(yīng)用價(jià)值。04sCD14亞型:CD14是脂多糖-脂多糖結(jié)合蛋白復(fù)合體的受體，可將內(nèi)毒素信號(hào)下傳，逐漸激活下游一系列酪氨酸蛋白激酶和絲裂原活化蛋白激酶，最后誘導(dǎo)多種細(xì)胞因子，如TNF-a、-干擾素、IL-10、IL-8和IL-6等的釋放。CD14分為膜結(jié)合性(mCD14)和可溶性(sCD14)兩種形式，前者主要表達(dá)在單核和巨噬細(xì)胞表面，對(duì)脂多糖有高親和力；后者分布于血漿中，由mCD14脫落或細(xì)胞分泌產(chǎn)生，最近因發(fā)現(xiàn)sCD14亞型與膿毒癥相關(guān)，故命名為Presepsin。研究結(jié)果表明，感染患者血中Presepsin的濃度顯著高于非感染患者，重度膿毒癥患者顯著高于普通膿毒癥患者。最近的薈萃分析結(jié)果表明，Presepsin診斷膿毒癥的總體敏感度為86%，特異度為78%，顯著高于PCT、CRP和IL-6等臨床常用的膿毒癥標(biāo)志物。PCT—般在感染后4h開始升高，峰值多出現(xiàn)在1d后，Presepsin在膿毒癥時(shí)升高可能更早、速度更快。動(dòng)物膿毒癥模型結(jié)果提示，感染2h后Presepsin開始升高，3h達(dá)峰值，4?8h下降，提示其在膿毒癥早期快速診斷方面有一定的優(yōu)勢。Presepsin不僅在膿毒癥早期診斷方面有潛在應(yīng)用價(jià)值，還可用來評(píng)估膿毒癥的嚴(yán)重程度以及預(yù)后°Caironi等發(fā)現(xiàn)在嚴(yán)重膿毒癥及膿毒癥休克患者中，死亡組入院第1天Presepsin水平顯著高于生存組，并且Presepsin水平和SOFA評(píng)分及血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定性