李紅月鈣拮抗藥課件

鈣通道阻滯藥

Calciumchannelblockers藥理教研室李紅月大綱要求掌握：鈣通道阻滯藥的分類、藥理作用、臨床應(yīng)用及主要不良反應(yīng)；各代鈣通道阻滯藥的特點及代表藥。熟悉：鈣通道阻滯藥的作用方式。了解：離子通道的分類及作用于離子通道的藥物。第一節(jié)鈣、鈣通道與鈣拮抗藥分類一、鈣及細(xì)胞內(nèi)鈣濃度的調(diào)節(jié)（一）鈣的生理意義：①神經(jīng)細(xì)胞的興奮性；②神經(jīng)遞質(zhì)的釋放；③肌肉收縮(包括心肌、平滑肌、骨骼肌)；④腺體分泌；⑤細(xì)胞的運動（二）細(xì)胞內(nèi)鈣濃度的調(diào)節(jié)：

1.影響Ca2+跨膜轉(zhuǎn)運的結(jié)構(gòu)：（1）Ca2+通道：通道開放－Ca2+內(nèi)流；（2）Na+-Ca2+

交換(雙向):Na+出↑,Ca2+

進(jìn)↑或Na+進(jìn)↓,Ca2+出↓；（3）Ca2+-ATP酶(鈣泵):向細(xì)胞外排Ca2+；（4）細(xì)胞器攝取與釋放:線粒體,肌漿網(wǎng)。2.細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度調(diào)節(jié)過程：細(xì)胞膜興奮——Ca2+通道開放——Ca2+內(nèi)流，胞內(nèi)Ca2+↑——觸發(fā)肌質(zhì)網(wǎng)及線粒體釋放Ca2+——胞內(nèi)Ca2+達(dá)1-50μmol/L——Ca2+與鈣調(diào)蛋白或肌鈣蛋白結(jié)合——產(chǎn)生收縮或分泌效應(yīng)——活動完成，胞內(nèi)cAMP↑,胞膜及肌質(zhì)網(wǎng)上鈣泵活性↑，Na+-Ca2+

交換——Ca2+被重新攝取。二、鈣通道的特性與分類（一）鈣通道的分子結(jié)構(gòu)：IIIIIIIV6DHPPAA二氫吡啶類藥物結(jié)合位點鈣通道α亞單位的分子結(jié)構(gòu)地爾硫卓類藥物結(jié)合位點BTZ

Nif失活態(tài)(d=1,f=0)

細(xì)胞膜外側(cè)

細(xì)胞膜內(nèi)側(cè)靜止態(tài)(d=0,f=1)

電壓依賴性鈣通道的三種狀態(tài)及門控系統(tǒng)去極化復(fù)極化(復(fù)活)

(失活）

Ca2+激活態(tài)(d=1,f=1)Ver（二）鈣通道的分類：

1.電壓依賴的鈣通道（VDCs）:L、T、N、P、

Q、R型。

2.受體調(diào)控的鈣通道(ROCs)3.第二信使活化鈣通道（SMOCs）

4.機械活化鈣通道（MOCs）

5.靜息鈣通道（backgroundCa2+channels）在心血管系統(tǒng)以L型及T型為主。臨床常用的鈣拮抗藥主要是作用于VDCs的L型。四、鈣拮抗藥的分類（一）1982年，F(xiàn)leckenstein分類：

A類：選擇性阻斷VDCs，

作用于L-型Ca2+通道，如維拉帕米、地爾硫卓及二氫吡啶類（硝苯地平、尼莫地平等）

B類：阻斷VDCs同時抑制Na+及Mg2+內(nèi)流，如普尼拉明、氟桂利嗪等。（二）WHO分類（1987年）：

1.選擇性

：

Ⅰ類：維拉帕米類；Ⅱ類：硝苯地平類；

Ⅲ類：地爾硫卓類。

2.非選擇性：

Ⅳ類：氟桂利嗪類；Ⅴ類：普尼拉明類；

Ⅵ類：其他。（四）按研發(fā)軌跡及作用特點分類：

1.第一代：硝苯地平、地爾硫卓、維拉帕米，療效穩(wěn)定，不良反應(yīng)少，可治療心律失常、高血壓及心絞痛。

2.第二代：非洛地平、尼莫地平、尼群地平等，DHPs基礎(chǔ)上發(fā)展來，高度選擇性，療效確切。

3.第三代：普拉地平、氨氯地平、芐普地爾等，高度血管選擇性，半衰期長，作用持久。第二節(jié)鈣拮抗藥的作用與臨床應(yīng)用一、作用機制1.與鈣通道α1亞單位結(jié)合位點相結(jié)合，阻滯鈣內(nèi)流。2.作用特點：①DHPs：結(jié)合位點在細(xì)胞膜外，與失活態(tài)鈣通道結(jié)合，無頻率依賴性；②PAAs：結(jié)合位點在細(xì)胞膜內(nèi)，與激活態(tài)鈣通道結(jié)合，有顯著頻率依賴性；③BTZs：結(jié)合位點在細(xì)胞膜中近外側(cè)部分，作用介于前兩者之間，有頻率依賴性。（一）對心臟的作用：“三負(fù)一保一抗”

負(fù)性作用：負(fù)性肌力、負(fù)性頻率和負(fù)性傳導(dǎo)作用。

對心肌取血的保護(hù)作用?？剐募》屎褡饔谩６?、藥理作用負(fù)性肌力作用：心肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度↓－心肌收縮性↓，即興奮-收縮脫偶聯(lián)作用；同時→心肌耗O2↓。

維拉帕米和地爾硫卓負(fù)性肌力作用強，但硝苯地平擴(kuò)張血管→BP↓→交感N活動反射性增高→抵消負(fù)性肌力作用，表現(xiàn)為輕微的正性肌力作用。負(fù)性頻率及傳導(dǎo)作用：竇房結(jié)及房室結(jié)細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度↓－4相緩慢除極↓→竇房結(jié)自律性↓→心率↓；

0相除極↓→房室結(jié)的傳導(dǎo)速度↓－有效不應(yīng)期↑(消除折返激動)。用于治療室上性心動過速：維拉帕米和地爾硫卓作用較強。對心肌取血的保護(hù)作用：負(fù)性肌力、頻率→心肌耗O2↓；擴(kuò)張冠脈，增加心肌血氧供給；抑制血小板聚集；抗氧化作用，減輕鈣超載。心肌缺血缺氧胞內(nèi)Ca2+

激活磷脂酶、蛋白酶、ATP酶等膜結(jié)構(gòu)破壞稱為鈣超載心肌細(xì)胞調(diào)亡和壞死心肌結(jié)構(gòu)和功能破壞?？剐募》屎褡饔茫杭?xì)胞內(nèi)Ca2+↑→血管緊張素Ⅱ及其他促生長因子↑→心肌細(xì)胞肥厚、非心肌細(xì)胞增殖→心室重構(gòu)

×鈣拮抗藥（二）對血管的作用：

Ca2+內(nèi)流↓→小A舒張→Bp↓；冠脈血管、腦血管擴(kuò)張→冠脈流量↑，側(cè)枝循環(huán)↑、腦血流量

↑。對痙攣的冠脈>冠脈>動脈>靜脈，可用于各型心絞痛，能降低心臟后負(fù)荷，增加組織血流量，但對靜脈作用小，不影響前負(fù)荷。機制：Ca2+內(nèi)流－細(xì)胞內(nèi)Ca2+↑→鈣調(diào)蛋白→肌凝蛋白輕鏈激酶（MLCK）激活—肌凝蛋白的輕鏈磷酸化（MLCP）→平滑肌收縮（三）抗動脈粥樣硬化（AS）作用：

①鈣內(nèi)流↓→減少鈣超載所造成的動脈損害。②抑制血管平滑肌增殖和動脈基質(zhì)蛋白質(zhì)合成，增加血管順應(yīng)性。③抑制脂質(zhì)過氧化，保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞。④抑制血小板聚集。

注：能抑制實驗性AS斑塊形成，對已形成的斑塊無明顯作用。（五）其他藥理作用：

①抑制血小板聚集：Ca2+內(nèi)流對血小板聚集起重要作用，CCB可影響血小板第一時相的可逆性聚集和第二時相的不可逆性聚集而抑制血小板的聚集。②抑制內(nèi)分泌功能：抑制催產(chǎn)素、加壓素、促腎上腺皮質(zhì)激素、促性腺激素、促甲狀腺激素及胰島素、醛固酮的分泌。③對腎臟血流動力學(xué)的影響：當(dāng)腎阻力增加時擴(kuò)張入球和出球小動脈，增加腎血流和腎小球濾過率；有不同程度排鈉利尿作用；抑制腎小球系膜增生，改善微循環(huán)。在伴有腎功能衰竭的高血壓病和心功能不全的治療有重要意義鈣拮抗藥的治療應(yīng)用比較表

疾病維拉帕米硝苯地平地爾硫卓心絞痛穩(wěn)定型++++++++

變異型+++++++

不穩(wěn)定型++++++++心律失常陣發(fā)性室上性心動過速+++--++

心房顫動、撲動++--++

高血壓++++++

肥厚性心肌病+----

外周血管?。ɡ字Z病）++++--

腦血管痙攣（出血后）--+--+++很常用，++常用，+可用，—不用。（一）心血管系統(tǒng)疾病1.高血壓：二氫吡啶類擴(kuò)張外周血管作用強，對中重度高血壓效果良好，但長期用可致反射性心動過速；非二氫吡啶類降壓作用弱，適用于輕中度高血壓，尤其是伴有快速性心律失常者。三、臨床應(yīng)用2.心絞痛（1）變異型:

冠脈痙攣引起，首選硝苯地平。（2）穩(wěn)定型（勞累型）:

冠脈狹窄引起，可選地爾硫卓或維拉帕米，也可選硝苯地平

+β受體阻斷藥。（3）不穩(wěn)定型:

與AS斑塊改變、冠脈痙攣等有關(guān)，較嚴(yán)重，維拉帕米和地硫爾卓效果好，也可選硝苯平+β受體阻斷藥。3.心肌梗死：減輕少鈣超負(fù)荷—改善心肌缺血—縮小梗塞范圍。早期用地爾硫卓可顯著減少再次心梗及梗死后難治性心絞痛的發(fā)生。4.室上性心動過速：降低竇房結(jié)和房室結(jié)自律性，減慢房室傳導(dǎo)。維拉帕米是治療折返引起的陣發(fā)性室上性心動過速的首選藥，地爾硫卓有相似作用，硝苯地平對心律失常不利。5.充血性心力衰竭：用長效鈣拮抗藥氨氯地平治療有效。心衰合并心絞痛或高血壓時可用，舒張功能障礙型心衰效果好。6.動脈粥樣硬化：預(yù)防性應(yīng)用防止新的血管損傷形成，延緩病程。（二）腦血管及外周血管性疾病1.腦血管痙攣及腦缺血：尼莫地平、氟桂利嗪等能顯著舒張腦血管，增加腦血流量，可治療短暫性腦缺血、腦栓塞及腦血管痙攣，以及預(yù)防和治療蛛網(wǎng)膜下腔出血所致的腦血管痙攣，減少神經(jīng)后遺癥及病死率。2.周圍血管性疾?。合醣降仄?、地爾硫卓等可改善大多數(shù)雷諾病患者的肢端動脈痙攣，氟桂利嗪等可治療肢端血管缺血性疾病，治療間歇性跛行。（三）其他：支氣管哮喘、消化性潰瘍等有一定療效。鈣拮抗藥心三減心力心率傳導(dǎo)血管擴(kuò)張心供血供氧體BP（心動過速）致耗氧量心絞痛高血壓硝苯地平例外心衰鈣拮抗藥１、三減效應(yīng)：心力、心率、傳導(dǎo)，致耗氧量減少。２、擴(kuò)張血管，降低血壓。３、松弛支氣管心得安（普萘洛爾）１、三減效應(yīng)：心力、心率、傳導(dǎo)，致耗氧量減少。２、β２－斷收縮血管，但β１－斷減少腎素分泌等致血壓降低。３、收縮支氣管１、心動過速心絞痛２、高血壓３、防治支哮１、心動過速心絞痛２、高血壓３、支哮禁用第三節(jié)常用的鈣拮抗藥一、二氫吡啶類（Ⅰa類）硝苯地平（nifedipine，心痛定、硝苯吡啶）：血管擴(kuò)張作用比抑制心臟作用強10倍，長期用可引起反射性心率加快?？捎糜诟哐獕骸⑿慕g痛、雷諾綜合癥、凍瘡的治療。不良反應(yīng)有頭痛、低血壓、眩暈等。氨氯地平（amlodipine）：作用緩慢，長效，可減輕由擴(kuò)管所致的反射性心率加快、頭痛、面紅等癥狀。對血管選擇性更強，對竇房結(jié)和房室結(jié)作用不明顯，不良反應(yīng)輕?？捎糜诟哐獕杭靶慕g痛等。尼莫地平（nimodipine）：脂溶性高，能快速透過血腦屏障。強效的腦血管擴(kuò)張作用，解除腦血管痙攣，增加腦血流量，改善腦循環(huán)。臨床用于腦血管疾病治療，如蛛網(wǎng)膜下腔出血、缺血性腦卒中、腦血管痙攣等。尼索地平（nisoldipine）：目前最強的鈣拮抗藥，擴(kuò)血管作用比硝苯地平強4-10倍。主要適應(yīng)癥：高血壓、心絞痛。其他：尼卡地平、尼群地平、非洛地平等。二、地爾硫卓類（Ⅰb類）地爾硫卓（diltiazem，硫氮卓酮）：對心肌具有負(fù)性肌力及負(fù)性傳導(dǎo)作用；能擴(kuò)張大的冠脈和側(cè)支循環(huán)，增加冠脈血流量；有明顯的外周血管擴(kuò)張作用，降低外周阻力，從而降低心臟氧