原發(fā)性肝癌的系統(tǒng)抗腫瘤治療

2022原發(fā)性肝癌的系統(tǒng)抗腫瘤治療（全文）原發(fā)性肝癌包括肝細(xì)胞癌、肝內(nèi)膽管癌和兩者的混合型，統(tǒng)稱肝癌。肝癌占我國惡性腫瘤發(fā)病人數(shù)的第4位，腫瘤致死病因的第2位。治療包括腫瘤切除、肝移植、消融治療、肝動(dòng)脈插管化療栓塞（TACE）、放療和系統(tǒng)抗腫瘤治療等，根據(jù)不同的分期采取不同的治療方法。系統(tǒng)抗腫瘤治療包括靶向治療、免疫治療和化學(xué)治療、中醫(yī)中藥治療和包括針對(duì)肝癌基礎(chǔ)疾病的治療（如抗病毒治療、保肝利膽和支持對(duì)癥治療等）。系統(tǒng)抗腫瘤治療適用于：①CNLCIIIa、IIIb期患者；②不適合手術(shù)切除或TACE治療的CNLCHb期患者；③TACE治療抵抗或TACE治療失敗的患者。中醫(yī)中藥治療和肝癌基礎(chǔ)疾病的治療本文從略。一、靶向治療腫瘤的靶向治療是通過藥物作用于與腫瘤生長有關(guān)的特定靶點(diǎn)（這個(gè)靶點(diǎn)可以不是腫瘤細(xì)胞本身）來抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，靶向藥物具有高度選擇性。肝癌所使用的靶向治療藥物，主要是針對(duì)腫瘤血管生成相關(guān)的信號(hào)通路，通過抑制受體的表達(dá)，影響腫瘤所需的血管生成，起到抗腫瘤的作用。①多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑：包括侖伐替尼、索拉非尼、瑞戈非尼、舒尼替尼等；②VEGFR拮抗劑：包括阿帕替尼、阿昔替尼等；③VEGF/VEGFR單抗：包括貝伐單抗、雷莫蘆單抗等。上述靶向藥物主要是用于肝癌的進(jìn)展期或晚期，推薦的一線藥物有侖伐替尼和索拉非尼。侖伐替尼可選擇性阻滯肝癌細(xì)胞的增殖，是一種包括VEGFR1-3、FGFR1-4、PDGFRa、KIT、RET在內(nèi)的多靶點(diǎn)抑制劑，2018年在國內(nèi)獲批上市。III期臨床試驗(yàn)顯示，與索拉非尼相比，侖伐替尼可顯著提高晚期肝癌病人的客觀緩解率（40.6%VS12.4%）和無進(jìn)展生存期（7.3VS3.6個(gè)月）；而針對(duì)中國晚期肝癌患者，侖伐替尼可提高總生存期（15.0VS10.2月），降低50%的死亡風(fēng)險(xiǎn)。索拉非尼是最早用于肝癌治療的分子靶向藥物，29年8月獲批在國內(nèi)上市，也是一種多靶點(diǎn)、多激酶抑制劑，既可以通過抑制血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGFR）和血小板源性生長因子受體（PDG-FR）來阻斷腫瘤血管生成，又可通過阻斷RAF/MEK/ERK信號(hào)傳導(dǎo)通路抑制腫瘤細(xì)胞增殖。索拉非尼可以用于肝功能Child-PughA級(jí)或B級(jí)的患者，但相對(duì)于肝功能Child-PughB級(jí)患者，Child-PughA級(jí)患者的生存獲益更明顯。二、免疫治療肝癌免疫治療的用藥包括PD-1抑制劑和PD-L1抑制劑。PD-1中文全稱為程序性細(xì)胞死亡蛋白-1，PD-L1為PD-1的配體。PD-1主要在激活的T細(xì)胞和B細(xì)胞中表達(dá)，PD-L與PD-L1結(jié)合，傳導(dǎo)抑制免疫的信號(hào)，降低或減少免疫細(xì)胞的激活，穩(wěn)定免疫功能，避免因免疫功能紊亂導(dǎo)致自身免疫疾病。腫瘤細(xì)胞會(huì)過度表達(dá)PD-L1，與T細(xì)胞膜上的PD-1結(jié)合，使T細(xì)胞功能失活，產(chǎn)生免疫逃逸。PD-1抑制劑和PD-L1抑制劑可阻斷或抑制腫瘤細(xì)胞PD-L1與PD-1的結(jié)合，恢復(fù)T細(xì)胞的活性，增強(qiáng)T細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的識(shí)別和殺滅能力。PD-1抑制劑有帕博利珠單抗，納武利尤單抗，卡瑞利珠單抗；PD-L1抑制劑有阿替利珠單抗。推薦的一線治療有：①阿替利珠單抗+貝伐珠單抗。阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗被批準(zhǔn)用于未接受過全身系統(tǒng)性治療的不可切除肝癌患者°IMbrave150全球多中心111期研究結(jié)果顯示，阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗組的中位生存時(shí)間和無進(jìn)展生存期較索拉非尼組均有明顯延長，死亡風(fēng)險(xiǎn)降低34%，疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低35%。對(duì)于中國亞群人群，聯(lián)合治療組患者也有明顯的臨床獲益，與索拉非尼相比死亡風(fēng)險(xiǎn)降低47%，疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低40%。聯(lián)合治療還可延遲患者中位生活質(zhì)量惡化時(shí)間。聯(lián)合治療常見的不良反應(yīng)有高血壓、蛋白尿、肝功能異常、甲狀腺功能減退、腹瀉以及食欲下降等。②信迪利單抗+貝伐珠單抗類似物。信迪利單抗聯(lián)合貝伐珠單抗類似物已批準(zhǔn)用于不可切除或轉(zhuǎn)移性肝癌、且患者既往未接受過系統(tǒng)抗腫瘤治療的一線治療°ORIENT32全國多中心III期研究結(jié)果顯示，信迪利單抗聯(lián)合貝伐珠單抗類似物療效顯著優(yōu)于索拉非尼組，與索拉非尼組相比，聯(lián)合治療組死亡風(fēng)險(xiǎn)下降43%，疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)下降44%。聯(lián)合方案安全性較好，聯(lián)合治療組最常見的不良反應(yīng)為蛋白尿、血小板減少、肝酶升高、高血壓和甲狀腺功能減退等。三、化學(xué)治療即采用化學(xué)合成的藥物治療。FOLFOX4方案（奧沙利鉑+氟尿嘧啶+亞葉酸鈣）在我國已批準(zhǔn)用于一線治療不適合手術(shù)切除或局部治療的局部晚期和轉(zhuǎn)移性肝癌。早年一項(xiàng)與阿霉素對(duì)照比較的多中心、開放標(biāo)簽、隨機(jī)臨床II期研究提示，F(xiàn)OLFOX4方案組患者的中位總生存期（OS）為6.40個(gè)月，阿霉素組患者為4.97個(gè)月；FOLFOX4方案組患者的中位無進(jìn)展生存期（PFS）為2.93個(gè)月，阿霉素組患者為1.77個(gè)月。FOLFOX4方案組緩解率（RR）為8.15%，阿霉素組為2.67%。三氧化二神注射液于24年正式獲得國家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)，增加晚期肝癌適應(yīng)癥，對(duì)中晚期肝癌具有一定的姑息治療作用。研究表明，三氧化二神可誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞凋亡、抑制肝癌細(xì)胞增殖、抑制腫瘤新生血管的生成，從而發(fā)揮抗肝癌作用。我國學(xué)者開展的II期多中心研究表明，三氧化二神對(duì)中晚期肝癌具有一定療效并具有一定的鎮(zhèn)痛作用，但在臨床應(yīng)用中應(yīng)密切監(jiān)測(cè)其毒性作用。參考文獻(xiàn)：中華人民共和國國家衛(wèi)生健康委員會(huì)醫(yī)政醫(yī)管局.原發(fā)性肝癌診療指南，中國實(shí)用外科雜志，2022;42（3）:241-273.ChengAL,QinSK,IkedaM,etal.UpdatedefficacyandsafetydatafromIMbrave150:Atezolizumabplusbevacizumabvs.sorafenibforunresectablehepatocellularcarcinoma.JHepatol.2022;76（4）:862-873.RenZG,XuJI,BaiYX,etal.Sintilimabplusabevacizumabbiosimilar(IBI305)versussorafenibinunresectablehepatocellularcarcinoma(ORIENT-32):arandomised,open-label,phase2-3study.LancetOncol.2021;2