國外發(fā)生的重大藥害事件

國外發(fā)生的重大藥害事件百余年來，世界上屢屢發(fā)生致死、致殘的藥害事件?；仡欉@些歷史，可時時提醒我們密切關注藥品的安全問題，最大限度地減少藥品給人類健康帶來的危害，使這些悲劇不再重演。1.含汞藥物與肢端疼痛病國外用汞和汞化合物作為藥物已有1000多年的歷史，在阿拉伯國家應用含汞的軟膏治療慢性皮膚病、麻風等。哥倫布遠航歸來后，歐洲流行梅毒，汞劑成為治療梅毒的唯一有效藥物。在英聯(lián)邦，嬰兒用的牙粉、尿布漂洗粉中含有汞和汞化合物，并曾經(jīng)廣泛用甘汞（氯化亞汞）作為幼兒的輕瀉藥和驅(qū)蟲藥。1890年以后，首先在英國，然后在其它國家不斷發(fā)現(xiàn)一些兒童發(fā)生肢端疼痛病，同時還有口腔發(fā)炎、牙齦腫脹、流涎、脫發(fā)、牙齒脫落等臨床癥狀和體征。經(jīng)過長期的流行病學調(diào)查，證明許多病人是由于使用含汞藥物所致。僅在英格蘭和威爾士地區(qū)，在1939～1948年間死于含汞藥物中毒的兒童就有585人，其中多數(shù)是3歲以下的兒童。2.磺胺酏劑與腎功能衰竭磺胺類藥于20世紀30年代問世。1937年秋天，美國田納西州Massengill公司用工業(yè)溶劑二甘醇代替乙醇和糖來生產(chǎn)一種磺胺酏劑，供應該國南方的幾個州，用于治療感染性疾病。到這一年9～10月間，這些地方忽然發(fā)現(xiàn)腎功能衰竭的病人大量增加。經(jīng)調(diào)查，由于服用這種磺胺酏劑而發(fā)生腎功能衰竭的有358人，死亡107人。尸檢表明腎臟嚴重損害，死于尿毒癥，究其原因，主要是二甘醇在體內(nèi)經(jīng)氧化代謝成草酸致腎損害所致。3.氨基比林與白細胞減少癥氨基比林是1893年合成的一種解熱鎮(zhèn)痛藥，1897年開始在歐洲上市，約1909年進入美國市場。1922年以后，德國、英國、丹麥、瑞士、比利時和美國等國家逐漸發(fā)現(xiàn)，許多服用過此藥的病人出現(xiàn)口腔炎，發(fā)熱咽喉痛等癥狀。臨床檢驗結(jié)果為白細胞減少癥、粒細胞減少癥，調(diào)查證明二者有因果關系。最終證實，氨基比林可導致粒細胞缺乏。從1931年到1934年，僅美國一個國家死于氨基比林引起白細胞減少癥的就有1981人，歐洲死亡200余人。1938年，美國決定把氨基比林從合法藥品目錄中取消，1940年以后，該國這種病人迅速減少。在丹麥，從30年代起就完全禁用該藥，在1951～1957年間調(diào)查時，沒有再發(fā)生由氨基比林引起的粒細胞減少癥、白細胞減少癥。1982年衛(wèi)生部以（82）衛(wèi)藥字第21號文公布淘汰氨基比林針劑、氨基比林片劑及復方氨基比林（含烏拉坦）針劑和復方氨基比林片劑（凡拉蒙）。4.二碘二乙基錫與中毒性腦炎綜合癥1954年，巴黎附近一個小鎮(zhèn)的藥房，自己研制生產(chǎn)一種含二碘二乙基錫的抗感染藥物，治療化膿性感染，結(jié)果發(fā)現(xiàn)有270多人出現(xiàn)頭痛、嘔吐、痙攣、虛脫、視力喪失等中毒性腦炎的癥狀，死亡110多人。這是一起未經(jīng)毒理試驗評價所帶來的嚴重教訓，錫本身無毒，但當與有機碘結(jié)合后，就會變成劇毒物質(zhì)。5.三苯乙醇與白內(nèi)障三苯乙醇是20世紀50年代后期，美國默利爾公司生產(chǎn)的一種降膽固醇藥物。1961年，著名的Mayo醫(yī)院報告，在服用此藥的16例病人中，有6人出現(xiàn)皮膚干燥、頭發(fā)脫落、白內(nèi)障等癥狀，以后其他醫(yī)院也有類似報告。在強大的輿論壓力下，該公司于1962年被迫宣布停止該藥的生產(chǎn)并從市場上撤回產(chǎn)品。由于該藥品的不良反應潛伏期長，有些病人在停藥一年后還會發(fā)病，估計在幾十萬服藥者中，發(fā)生白內(nèi)障的約有l(wèi)000多人。6.氯碘羥喹(Clioquinol)與SMON病氯碘羥喹是1933年上市的抗阿米巴藥物，后來發(fā)現(xiàn)它能防治旅行者腹瀉，迅速風行許多國家，包括日本。50年代后期，日本醫(yī)生發(fā)現(xiàn)有許多病人患亞急性脊髓視神經(jīng)病(簡稱SMON病)，患者可有雙足麻木、刺痛、無力、癱瘓、失明等癥狀。由于各地報告的類似病例越來越多，日本厚生省于1967年撥出?？?，成立專門委員會對該病的病因進行流行病學調(diào)查。委員會里包括微生物學、藥理學、神經(jīng)病學、神經(jīng)病理學、流行病學、統(tǒng)計學及其它臨床學科等方面的專家64人。4年以后，到1971年，才查清氯碘羥喹與SMON病的因果關系。據(jù)統(tǒng)計，日本各地因服用此藥而患SMON病的有11000多人，死亡幾百人。到1972年，日本各地都有受害者向法院提起訴訟，據(jù)不完全統(tǒng)計，受理此案的有32個地方法院，7個高等法院。到1979年，各地法院先后作出判決，盡管這是在質(zhì)量檢驗合格、正常用法用量情況下的藥品不良反應，有關制藥企業(yè)仍要適當進行賠償。由于這個事件有關企業(yè)共賠償患者l195億日元，按當時匯率計算約7億多元人民幣。7.孕激素與女嬰外生殖器男性化防與控制找到了對策。2.藥物性耳聾據(jù)二○○○年三月第一次全國“愛耳日”宣傳材料，我國有聽力語言殘疾人1770萬，占全國人口的16.77%，其中七歲以下聾兒達80萬，老年性耳聾有949萬，每年新生聾兒3萬余名。聽力障礙嚴重影響著這一人群的社會交往和生活質(zhì)量。據(jù)調(diào)查，在全國1770萬聽力語言殘疾人聾啞人中，由于用藥不當造成的約占據(jù)20%，并以每年2－4萬人的速度遞增。目前已發(fā)現(xiàn)能引起聽神經(jīng)損害、導致耳聾的藥物有百多種，藥品的不良反應和耳毒性藥物致聾問題已引起全社會的重視。耳毒性藥物致聾不僅威脅著成年人的健康和生活，而且威脅著成千上萬的兒童，危害著祖國的下一代和國家的未來。3.乙雙嗎啉誘發(fā)白血病乙雙嗎啉通過抑制人體細胞的分裂繁殖，從而達到治療牛皮癬的目的。自20世紀80年代初批準生產(chǎn)以來，由于治療牛皮癬見效很快，價格也便宜，有不少廠家在生產(chǎn)。乙雙嗎啉是一種免疫抑制劑，能抑制DNA的合成，很容易引發(fā)白血病，是一種極強烈的致白血病的細胞毒藥物。它在治療牛皮癬的同時，除了對表皮細胞具有抑制作用外，對骨髓的造血細胞等也有抑制作用，常見的毒副作用為：白血球減少、血小板下降和肝腎功能損害。但它的潛伏期較長，一般為3個月到15年，所以患者一般察覺不到它的危害，等真的得了白血病時，為時已晚。我國牛皮癬患者數(shù)千萬，每年都有部分患者因使用乙雙嗎啉導致白血病，這是一個數(shù)量驚人的群體。山東大學齊魯醫(yī)院腫瘤中心的張茂宏教授曾聯(lián)合省內(nèi)18家醫(yī)院建立協(xié)作組，總結(jié)了自1984年到1992年3月間，因乙雙嗎啉治療銀屑病引起的相關性白血病病例。令他們吃驚的是，最終統(tǒng)計結(jié)果竟然有140例之多，其中男性90例、女性50例，患者以20至50歲之間最多。乙雙嗎啉早在1985年就被世界衛(wèi)生組織宣布為禁用藥物。國家衛(wèi)生部從上世紀80年代初開始收集不良反應報告，乙雙嗎啉是近20年來報告例數(shù)最多的5種藥品之一。從1999年開始，國家藥監(jiān)局每半年就對列入“黑名單”的藥物組織專家進行審核，由于乙雙嗎啉等藥物因上報資料不全故在此前未被列入禁藥。2001年12月，乙雙嗎啉被列入國家藥品不良反應監(jiān)測中心第一期通報名單。由于使用乙雙嗎啉治療銀屑病可能會引起白血病的信息被通報后，經(jīng)專家們進一步評價，SFDA于2002年10月正式發(fā)文，決定停止使用該品種。4.龍膽瀉肝丸導致腎損害龍膽瀉肝丸中的關木通含馬兜鈴酸，馬兜鈴酸造成的腎損害，醫(yī)學上最初報道于1964年，因其只是個例，所以未引起醫(yī)務界的重視。1993年，比利時醫(yī)學界發(fā)現(xiàn)馬兜鈴酸導致腎病，國外將其稱為“中草藥腎病”。北京中日友好醫(yī)院腎內(nèi)科1998年10月收治第一例馬兜鈴酸腎病病人，此后共有100多例此類患者入院，其中最多的就是服用龍膽瀉肝丸導致的腎損害病人；北京協(xié)和醫(yī)院、北京朝陽醫(yī)院等亦多次有此類病例報告。針對此情況，國家食品藥品監(jiān)督管理局下發(fā)通知，自2003年3月1日起對含關木通的“龍膽瀉肝丸”嚴格按處方藥管理，后于4月2日取消了關木通的藥用標準，要求將含關木通的藥品采用木通代替。5.酮康唑引發(fā)中毒性肝損害酮康唑又稱里素勞，為廣譜抗真菌藥之一，但可明顯引發(fā)中毒性肝損害：口服后出現(xiàn)惡心、乏力、食欲不振，皮膚及鞏膜黃染；外用部位呈現(xiàn)皮膚紅腫、瘙癢加劇，特別是以往有肝炎病史或飲酒者，可加重病情。發(fā)生此現(xiàn)象者以大于40歲的女性居多，療程越長發(fā)病率越高，病死率也很高。1986～1992年酮康唑治療甲癬、腳癬，引起肝損害22例，死亡3例。6.20世紀80年代乙亞胺治療腫瘤，誘發(fā)白血病66例。7．上世紀80～90年代，蝮蛇抗栓酶臨床應用后引起過敏反應、頭暈、肢體疼痛和急性腎衰竭等500余例。8．1989～1991年，環(huán)孢霉素引起肝臟毒性30余例。9．90年代，感冒通治療感冒引起血尿60余例，大部分病例為兒童。藥害歷史事件的啟示國內(nèi)外類似的藥品不良反應危害事件還有不少。限于當時的歷史條件，這些事件的產(chǎn)生，有的是因為法規(guī)不健全，未經(jīng)審批或?qū)徟粐?；有的是由于人的認識水平的限制，在批準上市以前沒有發(fā)現(xiàn)；有的是由于新藥開發(fā)時受試的人群樣本太少，許多嚴重的不良反應難以發(fā)現(xiàn)；還有因同系物的開發(fā)放寬了安全性試驗，管理過程中要求不嚴等原因造成。這些嚴重藥害事件帶給我們的教訓是非常深刻的，同時也給了我們許多啟示：提高臨床前研究水平，完善相關資料。人的生命是寶貴的，藥品作為直接與人體相互作用的物質(zhì)，其安全性必須受到高度重視。因此，不斷提高臨床前安全性研究技術水平，完善相關資料，提供全面、詳細、科學的藥物安全性信息，無疑對于降低藥品對人體的危害具有重要的參考意義。加強藥品上市前的嚴格審查。藥品是關系到人體健康的特殊商品，由于現(xiàn)代生產(chǎn)技術的突飛猛進，經(jīng)批準上市后，其產(chǎn)量巨大、應用范圍廣泛，一旦藥品本身存在的缺陷未能在臨床前研究中發(fā)現(xiàn)并加以控制，其后果是嚴重的。因此，藥品審批部門應對藥品上市前的申報資料加強審查，確保安全性不確定的藥物不能上市。例如，盡管反應停事件的危害面如此之大，但是在美國、瑞士和當時的東德等國家，由于在進口藥審批方面嚴格把關，僅少數(shù)人從國外帶回