阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征患者腦白質(zhì)病變的研究進(jìn)展

2022阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征患者腦白質(zhì)病變的研究進(jìn)展（全文）摘要阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（OSAHS）患者腦白質(zhì)病變是一種常見的腦微觀結(jié)構(gòu)改變，其機(jī)制仍不明確，包括腦灌注下降、氧化應(yīng)激、炎癥損傷等。目前主要通過磁共振成像評價腦白質(zhì)病變。OSAHS患者腦白質(zhì)病變常表現(xiàn)為注意力不集中、執(zhí)行能力下降、記憶力減退等認(rèn)知功能障礙。早期持續(xù)氣道正壓通氣可減輕部分OSAHS患者腦白質(zhì)病變，改善其認(rèn)知功能。進(jìn)一步探討OSAHS腦白質(zhì)病變機(jī)制及其早期影像學(xué)特征，可望為早期干預(yù)提供靶點(diǎn)和證據(jù)。阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（obstructivesleepapneahypopneasyndrome，OSAHS）是指患者在睡眠過程中反復(fù)出現(xiàn)因上呼吸道塌陷而致氧飽和度降低、低氧血癥、睡眠中斷等一種呼吸睡眠性疾?。?］。據(jù)報道，我國成人OSAHS患病率為3.93%，男性多于女性［2］，2019年美國有24萬潛在的OSAHS患者未被診斷［3］，說明OSAHS是一種人群中常見的慢性疾病且其檢出率有待提高。OSAHS患者長期夜間低氧血癥及反復(fù)呼吸暫停會引起全身各系統(tǒng)功能紊亂，其中神經(jīng)系統(tǒng)尤為明顯，如腦白質(zhì)病變、腦卒中、癲癇、認(rèn)知障礙及阿爾茨海默病等［4］。腦白質(zhì)占人類腦組織體積50%，負(fù)責(zé)不同腦區(qū)之間的溝通［5］。當(dāng)腦白質(zhì)區(qū)域的中樞神經(jīng)細(xì)胞受到損傷時，引起斑點(diǎn)狀或斑片狀彌漫性或融合性病變，即為腦白質(zhì)病變，臨床上常表現(xiàn)為認(rèn)知功能下降、共濟(jì)失調(diào)等癥狀，嚴(yán)重影響人們?nèi)粘Ｉ?。OSHAS與腦白質(zhì)病變之間存在顯著相關(guān)性已經(jīng)被多位學(xué)者證實(shí)［6,7,8,9,偵現(xiàn)就OSAHS患者腦白質(zhì)病變可能機(jī)制、影像評價方法、臨床表現(xiàn)及治療與轉(zhuǎn)歸做一綜述。一、OSAHS患者腦白質(zhì)病變可能機(jī)制OSAHS會引起夜間低氧血癥、高碳酸血癥及睡眠結(jié)構(gòu)紊亂，而長期處于這些環(huán)境之中使腦部微血管及神經(jīng)發(fā)生改變，繼發(fā)腦白質(zhì)病變。現(xiàn)有研究結(jié)果表明，OSAHS夜間低氧血癥與腦白質(zhì)病變明確相關(guān)［10］，其可能機(jī)制是低氧血癥引起腦灌注不足、氧化應(yīng)激及炎癥損傷等導(dǎo)致腦白質(zhì)病變。腦灌注不足：OSAHS患者夜間顱內(nèi)血流動力學(xué)和氧飽和度會有很大變化［11］，呼吸暫停時腦血流速度逐漸增加，呼吸恢復(fù)正常時又急劇下降到基線以下［12］，故OSAHS患者大腦的血管薄弱部位可能會出現(xiàn)灌注不足。在人腦中，腦白質(zhì)的血液供應(yīng)幾乎完全由細(xì)長的髓質(zhì)動脈提供，特別在額葉，髓質(zhì)動脈常與軟腦膜動脈成直角，垂直穿過皮質(zhì)層進(jìn)入腦白質(zhì)到達(dá)腦室旁區(qū)域。皮質(zhì)下白質(zhì)束由較短的皮質(zhì)下動脈和髓動脈的短側(cè)支供應(yīng)［5］，這些動脈由于缺乏吻合和有效的側(cè)支循環(huán)，易受到血流和壓力變化的影響［13］，從解剖學(xué)角度解釋了腦白質(zhì)相較于其他腦組織區(qū)域更容易發(fā)生缺血的原因。此外，在慢性低灌注期間，異常活化的小膠質(zhì)細(xì)胞也會通過C3-C3aR通路加重腦白質(zhì)損傷［14］。少突膠質(zhì)細(xì)胞前體細(xì)胞也易受大腦缺血缺氧影響，使少突膠質(zhì)細(xì)胞的分化受到損害，從而損傷髓鞘導(dǎo)致腦白質(zhì)病變［15］。一項(xiàng)動物實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，腦白質(zhì)損傷中髓鞘比軸突受到的影響更大，并認(rèn)為低灌注所致的髓鞘損傷是腦白質(zhì)可塑性改變的潛在機(jī)制［16］。Kumar等［17］通過影像學(xué)觀察得到相似的觀點(diǎn)，并推測OSAHS患者腦白質(zhì)病變中髓鞘損傷較重的原因可能與髓鞘對缺氧和低灌注的敏感性較強(qiáng)有關(guān)。氧化應(yīng)激：阻塞性睡眠呼吸暫停引起間歇性缺氧/復(fù)氧會導(dǎo)致氧化及抗氧化系統(tǒng)自我調(diào)節(jié)失衡，繼發(fā)氧化應(yīng)激反應(yīng)［18］。這種氧化應(yīng)激會引起脂質(zhì)過氧化、蛋白過氧化、DNA過氧化及炎性反應(yīng)，最終導(dǎo)致內(nèi)皮損傷［19］。已有研究結(jié)果表明，OSAHS患者的內(nèi)皮損傷與這種氧化應(yīng)激反應(yīng)高度相關(guān)［20］，而血管內(nèi)皮損傷又是腦白質(zhì)病變發(fā)生發(fā)展的重要基礎(chǔ)［21］。故OSAHS患者的腦白質(zhì)病變可能與氧化應(yīng)激反應(yīng)有關(guān)。氧化應(yīng)激所致的血管損傷產(chǎn)生活性氧引起炎癥和內(nèi)皮細(xì)胞的激活［18］，導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙?；钚匝踹€可以與一氧化氮反應(yīng)生成過氧亞硝酸鹽，從而降低一氧化氮的生物利用度［22］。一氧化氮的減少通常被認(rèn)為是血管內(nèi)皮損傷的標(biāo)志［23］。當(dāng)一氧化氮下降時，血管順應(yīng)性隨之下降，引起微血管血流不良，易出現(xiàn)深部和腦室周圍腦白質(zhì)病變［11］。除內(nèi)皮損傷外，氧化應(yīng)激還會使神經(jīng)細(xì)胞發(fā)生變化。一項(xiàng)動物研究結(jié)果顯示，長期間歇性缺氧會增加小鼠腦白質(zhì)中鉆（維生素B12的重要組成部分）的含量，鉆的增加與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、髓鞘丟失和軸突損傷有關(guān)，也是腦白質(zhì)病變原因之一［24］。另外，Choi等［25］在50~79歲OSAHS患者中對比端粒長度及腦白質(zhì)病變時發(fā)現(xiàn)，OSAHS與短端粒間存在顯著的相互作用，增加了腦白質(zhì)變化的風(fēng)險，推測OSAHS患者夜間睡眠過程中反復(fù)缺氧/復(fù)氧使腦細(xì)胞長期處于線粒體代謝紊亂和氧化應(yīng)激的環(huán)境中，導(dǎo)致端粒長度縮短加速，腦細(xì)胞壽命縮短，腦組織即表現(xiàn)為腦白質(zhì)病變。炎性損傷：OSAHS會引發(fā)患者體內(nèi)炎性因子的激活［18］，如核因子kB(NFKB)介導(dǎo)的炎癥通路被激活，并檢測到NFKB激活的下游產(chǎn)物，包括腫瘤壞死因子a、白細(xì)胞介素6、白細(xì)胞介素8和細(xì)胞間黏附分子1，而這些炎性因子會損害動脈彈性，導(dǎo)致動脈粥樣硬化，繼發(fā)腦白質(zhì)病變。Chen等［26］發(fā)現(xiàn)，OSAHS患者的白細(xì)胞總數(shù)及其亞群的早期凋亡隨著腦白質(zhì)病變的加重而明顯增加，首次報道了OSAHS患者部分腦白質(zhì)完整性損傷與全身炎癥之間的關(guān)系，支持了OSAHS心血管并發(fā)癥中炎性細(xì)胞因子介導(dǎo)的損傷可能部分導(dǎo)致腦白質(zhì)完整性改變這一假說。另一項(xiàng)研究證明OSAHS缺氧參數(shù)與C反應(yīng)蛋白、平均血小板體積、白質(zhì)高信號(whitematterhypersignal，WMH)嚴(yán)重程度相關(guān)，由此推測炎性反應(yīng)和血小板激活參與了OSAHS患者WMH的發(fā)病過程［27］。此外，OSAHS患者的血管內(nèi)皮損傷引起血腦屏障通透性改變，使血漿蛋白滲出到小動脈壁和腦血管周圍間隙，吸引巨噬細(xì)胞在小動脈壁中積聚和纖維化，從而導(dǎo)致腦白質(zhì)損傷［11］。綜上所述，OSAHS患者出現(xiàn)低氧血癥后，由于腦白質(zhì)區(qū)域血管的特殊解剖結(jié)構(gòu)，引發(fā)腦白質(zhì)區(qū)較早出現(xiàn)缺血缺氧，繼而出現(xiàn)低灌注、氧化應(yīng)激及炎性損傷，導(dǎo)致髓鞘損傷、內(nèi)皮功能障礙及端?？s短等改變，從而影響大腦的血管、神經(jīng)功能，使腦白質(zhì)區(qū)域營養(yǎng)及血液供應(yīng)不足、細(xì)胞過早衰老凋亡、新生細(xì)胞數(shù)量減少，最終引起腦白質(zhì)病變。二、OSAHS患者腦白質(zhì)病變影像學(xué)評價1987年，Hachinski等［28］首次定義了在CT及MRI上發(fā)現(xiàn)的腦白質(zhì)異常信號區(qū)域?yàn)椤發(fā)euko-araiosi”，這種腦白質(zhì)改變多發(fā)生在腦室周圍及深部白質(zhì)。由于MRI對軟組織的敏感性高于CT，故腦白質(zhì)病變多采用MRI進(jìn)行觀測和評價［29］，包括液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)(fluidattenuatedinversionrecoveryFLAIR)、磁共振彌散加權(quán)成像(diffusion-weightedimaging，DWI)、擴(kuò)散張量成像(diffusiontensorimaging,DTI)、磁共振波譜學(xué)(magneticresonancespectroscopy，MRS)等MRI序列。FLAIR：FLAIR序列是臨床上發(fā)現(xiàn)腦白質(zhì)病變最基礎(chǔ)也是最常用的篩查手段［30］。2013年，Kim等［6］通過FLAIR序列發(fā)現(xiàn)中重度OSAHS是腦白質(zhì)病變的獨(dú)立危險因素(OR2.08，95%CI1.05~4.13)，并指出額葉是OSAHS患者腦白質(zhì)損害的好發(fā)部位，與額葉白質(zhì)的血管特點(diǎn)相吻合［5］。Patel等［10］通過FLAIR序列進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，OSAHS引起腦白質(zhì)病變可能與夜間低氧血癥有關(guān)，認(rèn)為腦白質(zhì)病變應(yīng)被視為OSAHS腦血管并發(fā)癥的一部分。Zacharias等［8］在一項(xiàng)有529人參與的研究中運(yùn)用FLAIR序列發(fā)現(xiàn)，腦室周圍額區(qū)以及背側(cè)的腦白質(zhì)區(qū)病變與呼吸暫停低通氣指數(shù)(apnea-hypopneaindex,AHI)及氧減指數(shù)的關(guān)聯(lián)最強(qiáng)。但傳統(tǒng)的FLAIR技術(shù)僅能對較大較明顯的腦白質(zhì)病變區(qū)域做出評價，且對于腦白質(zhì)和灰質(zhì)的分割手段不統(tǒng)一［31］,相信隨著影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展及分割技術(shù)的進(jìn)步，最新的3D-FLAIR技術(shù)［32］會帶給我們新的發(fā)現(xiàn)。DWI:DWI主要用于評價生物組織中水分?jǐn)U散的微觀結(jié)構(gòu)特征，提供腦組織中水分子運(yùn)動的定性信息，能夠很好地區(qū)分血管源性水腫和細(xì)胞毒性水腫。表觀彌散系數(shù)(apparentdiffusioncoefficientADC)是一種在病理?xiàng)l件下改變的水分子擴(kuò)散的定量測量。缺氧會導(dǎo)致ADC值降低，其原因是細(xì)胞腫脹和細(xì)胞外間隙體積減小，而ADC的增加與細(xì)胞體積的減小和細(xì)胞外空間體積的增加有關(guān)［33］。一項(xiàng)研究［34］發(fā)現(xiàn)，OSAHS患者雙側(cè)額葉白質(zhì)區(qū)ADC值明顯降低，且重度較輕中度OSAHS患者雙側(cè)丘腦ADC值降低明顯，提示OSAHS患者的腦白質(zhì)改變主要為細(xì)胞毒性水腫，且輕中度OSAHS患者還未導(dǎo)致嚴(yán)重的細(xì)胞損傷。通過DWI序列提示了早期干預(yù)OSAHS患者的重要意義，并為早期治療提供靶點(diǎn)。DTIDTI是一種MRI成像技術(shù)，可通過測量四項(xiàng)參數(shù)：各向異性分?jǐn)?shù)(fractionalanisotropy，F(xiàn)A)、徑向擴(kuò)散率(radialdiffusivit)y軸向擴(kuò)散率(axialdiffusivitAD)和平均彌散率(meandiffusivityMD)，來評估腦白質(zhì)束的位置、方向及定量腦白質(zhì)束的各向異性［35］，從而顯示腦白質(zhì)的細(xì)微結(jié)構(gòu)變化。這些參數(shù)的變化均反映了腦白質(zhì)的完整性［36］。。是目前評估OSAHS患者腦白質(zhì)病變最常用的方法。已有多項(xiàng)研究結(jié)果表明，F(xiàn)A值下降和OSAHS的嚴(yán)重程度有關(guān)，程度越重，F(xiàn)A值越低，腦白質(zhì)的損傷越大［26，37］。此外，DTI還能發(fā)現(xiàn)其他序列尚不能發(fā)現(xiàn)的、較為早期的微觀腦白質(zhì)變化。輕度OSAHS患者的白質(zhì)彌散率明顯下降，提示早期輕度OSAHS患者腦白質(zhì)已發(fā)生病變［38］。Macey等［39］通過對41例OSAHS患者進(jìn)行顱腦DTI監(jiān)測發(fā)現(xiàn)，OSAHS患者腦白質(zhì)纖維完整性降低，但尚無法區(qū)分白質(zhì)損傷是髓鞘病變還是軸突病變引起。隨后，Kumar等［17］在對新診斷的OSAHS患者行進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，OSAHS患者的整體徑向（髓鞘）和軸向（軸突）彌散系數(shù)值與對照組相比均顯著降低，表明OSAHS患者腦白質(zhì)病變與髓鞘和軸突的損傷均有關(guān)聯(lián)，這一觀點(diǎn)在后來也被證實(shí)［40］。DTI對白質(zhì)微觀結(jié)構(gòu)病變的特異性較低，存在局限性，而新近發(fā)現(xiàn)神經(jīng)突方向離散度和密度成像（neuriteorientationdispersionanddensityimaging序^寸［41］在腦白質(zhì)觀測方面優(yōu)于DTI序列，可望能更深入觀測OSAHS患者的腦白質(zhì)微觀結(jié)構(gòu)變化，為早期干預(yù)OSAHS患者腦白質(zhì)病變提供客觀證據(jù)。MRS:MRS是一種通過無創(chuàng)手段檢測出活體腦組織代謝、生化變化以及定量分析腦內(nèi)代謝物濃度的影像學(xué)技術(shù)，其中以氫質(zhì)子為標(biāo)志物的氫質(zhì)子磁共振波譜成像較為常用［42］。Kamba等［43］首次發(fā)現(xiàn)，中重度OSAHS患者腦白質(zhì)中N-乙酰天冬氨酸/膽堿（NAA/Cho）比值與正常對照組及輕度OSAHS患者差異均有統(tǒng)計學(xué)意義，而輕度OSAHS患者與正常對照組之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義。Alkan等［44］也得到了一樣的結(jié)論，并從腦內(nèi)代謝的角度解釋了OSAHS患者細(xì)胞毒性水腫的原因。Kamba等［45］發(fā)現(xiàn)AHI與腦白質(zhì)NAA/Cho比值呈負(fù)相關(guān)，而與年齡和心臟病無關(guān)(標(biāo)準(zhǔn)化偏回歸系數(shù)=-0.417,P<0.1)。一項(xiàng)動物研究結(jié)果顯示，輕度的缺氧狀態(tài)會引起小鼠腦白質(zhì)完整性及代謝的改變，但輕度OSAHS患者是否存在腦代謝改變?nèi)孕柽M(jìn)一步探索［46］。OSAHS患者額葉白質(zhì)MRS顯示NAA/Cho比值顯著低于對照組，而DWI和T2上未見有明顯變化，說明MRS對發(fā)現(xiàn)OSAHS患者隱匿腦改變有其優(yōu)越性［47］。MRS可以較好地發(fā)現(xiàn)OSAHS患者早期腦組織變化，結(jié)合同步DTI序列，為早期干預(yù)提供依據(jù)。其他：除此之外，還有一些OSAHS患者腦白質(zhì)病變的評價方法。如Torell等［48］運(yùn)用基于體素的形態(tài)學(xué)測量(voxel-basedmorphometry)研究腦白質(zhì)體積變化發(fā)現(xiàn)，與健康對照相比，OSAHS患者的右側(cè)顳葉內(nèi)有兩個腦白質(zhì)體積減小的區(qū)域°T1成像也提示患有OSAHS的兒童在額葉、頂葉和枕葉區(qū)域中觀察到腦白質(zhì)體積減?。?9］。在對血管的反應(yīng)性評價中，OSAHS患者的屏氣指數(shù)在腦白質(zhì)病變區(qū)存在相關(guān)性［50］。Tummala等［7］通過磁化轉(zhuǎn)移(magnetizationtransfer)在新診斷的、未接受過治療的OSAHS受試者中發(fā)現(xiàn)，OSAHS受試者多個大腦部位，包括上額葉及下額葉腹內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)和附近白質(zhì)、中額葉白質(zhì)等部分腦白質(zhì)磁化轉(zhuǎn)移率與AHI指數(shù)之間呈負(fù)相關(guān)，提示磁化轉(zhuǎn)移在評價OSAHS對髓鞘完整性的影響、監(jiān)測白質(zhì)完整性如何隨疾病進(jìn)展而變化和觀察干預(yù)措施對OSAHS患者以及其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病的有效性方面發(fā)揮重要作用。但這些研究的規(guī)模較小，存在一定的局限性，后期還需要大量的研究來證實(shí)其結(jié)果的真實(shí)性及可靠性。三、OSAHS患者腦白質(zhì)病變臨床表現(xiàn)OSAHS患者常表現(xiàn)為夜間打鼾且鼾聲不規(guī)律，反復(fù)出現(xiàn)呼吸暫停及覺醒或自覺憋氣、夜尿增多、晨起頭痛、干、白天嗜睡明顯、記憶力下降等癥狀［1L據(jù)報道，在OSAHS患者群中91%存在腦室周圍高信號，66%有皮質(zhì)下白質(zhì)病變［51］，其涉及的腦白質(zhì)纖維改變幾乎涵蓋了所有3種主要纖維（包括同側(cè)大腦半球連合纖維、胼胝體聯(lián)絡(luò)纖維及大腦皮質(zhì)向皮質(zhì)下投射纖維）［52］，說明OSAHS人群中腦白質(zhì)病變并不少見且影響范圍廣泛。研究發(fā)現(xiàn)，腦白質(zhì)病變與呼吸功能下降、心腦血管疾病的發(fā)生以及腦組織體積下降之間存在顯著關(guān)聯(lián)［53］。腦白質(zhì)病變患者腦卒中的發(fā)病率是正常人的2倍［29］，OSAHS腦白質(zhì)病變還是輕度缺血性腦卒中和短暫腦缺血發(fā)作的獨(dú)立危險因素［10］，且腦卒中的治療效果及預(yù)后與腦白質(zhì)病變的體積密切相關(guān)［54］。除腦部缺血性損傷，OSAHS腦白質(zhì)病變與心血管疾病之間的關(guān)系也在不斷探討。低氧血癥、高碳酸血癥相關(guān)的交感神經(jīng)激活是導(dǎo)致OSAHS與高血壓之間互為因果的關(guān)鍵病理生理機(jī)制［55］，而交感神經(jīng)激活所致的心率變異性現(xiàn)已被證明與OSAHS患者腦白質(zhì)病變相關(guān)［56］。最近的一項(xiàng)研究［57］結(jié)果顯示，OSAHS患者腦白質(zhì)病變可能損害了控制參與自主神經(jīng)調(diào)節(jié)的區(qū)域，繼發(fā)自主神經(jīng)功能紊亂，進(jìn)一步引起氧飽和度下降率增加，加重OSAHS夜間低氧血癥、誘導(dǎo)頑固性高血壓發(fā)生［58］，給人類的大腦造成巨大的創(chuàng)傷。OSAHS患者引起的腦白質(zhì)病變還與日間嗜睡明確相關(guān)［59］。運(yùn)用DTI發(fā)現(xiàn)，與沒有日間嗜睡的OSAHS患者相比，存在日間嗜睡患者的MD增加，提示了腦白質(zhì)病變。此外，OSAHS患者腦白質(zhì)病變會導(dǎo)致認(rèn)知功能下降。一項(xiàng)薈萃分析結(jié)果顯示，與健康對照相比，OSAHS個體在語言學(xué)習(xí)、語言識別、視覺空間即時回憶和視覺空間延遲回憶方面均存在障礙［60］。Koo等［61］研究發(fā)現(xiàn)，與健康對照相比，未經(jīng)治療的OSAHS患者右側(cè)鉤狀束的FA值與OSAHS患者的注意力和工作記憶以及視覺空間記憶的表現(xiàn)顯著相關(guān)。Zhang等［62］還發(fā)現(xiàn)OSAHS患者前胼胝體區(qū)域白質(zhì)完整性的損傷與前瞻性記憶和持續(xù)注意力較差有關(guān)。OSAHS患者焦慮、抑郁心境的發(fā)病率也很高［63］，而在患有焦慮抑郁和認(rèn)知障礙的老年人中，如果合并OSAHS，那么患者的情景記憶力受損會較為嚴(yán)重，這可能與腦白質(zhì)的損害有關(guān)［64］。在一項(xiàng)關(guān)于不同性別OSAHS患者的比較中發(fā)現(xiàn)，女性特有的腦白質(zhì)結(jié)構(gòu)變化會表現(xiàn)出更嚴(yán)重的日間嗜睡、焦慮和抑郁水平，以及睡眠質(zhì)量下降［65］。由此可見，若任由腦白質(zhì)病變的發(fā)展，將會嚴(yán)重影響OSAHS患者的生活質(zhì)量，加重家庭及社會的負(fù)擔(dān)。四、OSAHS患者腦白質(zhì)病變的治療與轉(zhuǎn)歸OSAHS患者主要的治療方法包括生活方式轉(zhuǎn)變(如減重、合理控制飲食、戒煙限酒、側(cè)臥位睡眠等)、持續(xù)正壓通氣(continueouspositiveairwaypressure，CPAP)、腔矯正器、手術(shù)治療以及藥物治療等方法［66］。其中CPAP已被證明在治療腦白質(zhì)病變方面具有顯著的治療效果。Castronovo等［67］通過對17例OSAHS患者進(jìn)行治療前后的評估，結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療前OSAHS患者大多數(shù)認(rèn)知區(qū)域損傷、情緒改變和嗜睡與腦白質(zhì)病變有關(guān)，但CPAP治療3個月后腦白質(zhì)病變僅有微小的恢復(fù)，然而治療12個月后，之前觀察到所有受影響區(qū)域的腦白質(zhì)異常幾乎完全逆轉(zhuǎn)，且患者的記憶力、注意力和執(zhí)行功能也得到了顯著的改善°Salsone等［68］發(fā)現(xiàn)經(jīng)CPA