癌基因抑癌基因

第十一章癌基因與抑癌基因OncogenesandAnti-oncogenes癌基因、抑癌基因與生長因子的關系癌基因抑癌基因細胞生長因子正調控負調控產物終末分化增殖2024/3/72癌基因所編碼的產物與細胞的腫瘤性轉化相關。它以顯性的方式對細胞生長起陽性作用，并促進細胞增殖、轉化。一、癌基因(oncogene)指在體外能引起細胞轉化，在體內能誘發(fā)腫瘤的基因。癌基因的名稱一般用三個斜體小寫字母表示:myc、ras、src等。

第一節(jié)癌基因和抑癌基因

2024/3/732024/3/74病毒癌基因(virusoncogene,v-onc)存在于病毒基因組中的一段核苷酸片段（癌基因），它不編碼病毒的結構成分，對病毒復制也沒有作用，但可以使細胞持續(xù)增殖、轉化。如src（一）病毒癌基因2024/3/75

調節(jié)和啟動轉錄LTRgagpolenv

srcLTR

長末端重復序列癌基因正常的病毒基因產生病毒核心蛋白產生逆轉錄酶和整合酶

產生病毒外膜蛋白產生酪氨酸激酶*病毒基因組結構2024/3/76如前，在該病毒基因結構中，它除含有病毒復制所需的基因（如gag、pol及env）外，還含有一種特殊的轉化基因即src它能導致所培養(yǎng)的細胞轉化并呈惡性表型，也能在動物中引起惡性腫瘤，這種基因被稱為病毒癌基因（v-onc）。第一個被鑒定的蛋白質-是酪氨酸蛋白激酶基因，它來自RousSarcomaVirus，稱為src2024/3/77目錄整合到基因組中的病毒cDNA毗鄰原癌基因,并表達一融合mRNA內含細胞原癌基因,后者又被包裝到病毒粒子中.2024/3/78（二）細胞癌基因細胞癌基因(cellular-oncogene,c-onc)從腫瘤組織細胞中分離出的致癌的基因片段，即它是來自細胞中的致癌基因。（它由正常細胞基因組中的原癌基因(proto-oncogenes,pro-onc)轉化而來。2024/3/79*原癌基因1、概念：在正常細胞組織中存在的與癌基因相同相似的（高度同源）核苷酸片段。它是基因的正常版本，是癌基因的前體，這類基因的表達產物與正常細胞的生長，增殖、分化及調控等相關。正常情況下，這些原癌基因處于靜止或低表達的狀態(tài)，對細胞無害，對維持細胞正常功能具有重要作用，當其被活化時，細胞發(fā)生癌變。2024/3/7102、細胞原癌基因的特點.廣泛存在于生物界中，從酵母到人的細胞普遍存在；.基因序列高度保守；.作用通過其產物蛋白質來體現(xiàn)；.某些物理、化學及感染性因等能使原癌基因激活。它們既可以被導入逆錄病毒而活化成病毒癌基因（v-onc），也可因突變或異常表達而活化成細胞癌基因（c-onc）?；罨陌┗蚰苷T導細胞的異常增殖和腫瘤發(fā)生。2024/3/7113、細胞原癌基因的分類及其產物①生長因子，如sis，②生長因子受體，如fms、erbB，③蛋白激酶及其它信號轉導組分，如src、ras、raf，④與細胞周期調控相關的蛋白，如RB、P53、bcl-1⑤轉錄因子，如myc、fos、jun等。2024/3/712。細胞外生長因子

sis---P28?？缒さ纳L因子受體c-src、c-abl、c-mos

、c-raf。細胞內信號傳導體c-src、c-abl、c-ras、c-mas、H-ras、K-ras、N-ras、crk。核內轉錄因子

myc、fos。與細胞周期調控相關的蛋白，如RB、P53、bcl-1原癌基因的產物2024/3/713目錄（原癌基因）2024/3/714

二、抑癌基因

Anti-oncogenes2024/3/715抑癌基因(cancersuppressivegene,anti-oncegene)抑制細胞過度生長、增殖從而遏制腫瘤形成的基因。在70年代廣泛研究癌基因之前，通過體細胞雜交、流行病統(tǒng)計學及細胞遺傳學分析已指出，存在能抑制細胞轉化的基因表型。（一）、抑癌基因的基本概念2024/3/716關于腫瘤細胞的增生能被某種基因產物抑制的概念，首先來自體細胞雜效試驗。Harris于1969年發(fā)現(xiàn)，正常細胞與腫瘤細胞融合所產生的雜交細胞不再具有致瘤性，提示從正常細胞來的某種基因起抑制腫瘤發(fā)生的作用。而當融合細胞喪失了含有這種特殊基因痤的染色體時，則可以重現(xiàn)其致瘤性，從而證明該染色體攜帶抑癌基因。2024/3/717細胞雜交試驗正常細胞腫瘤細胞非腫瘤型雜交細胞雜交融合腫瘤細胞1腫瘤細胞2雜交融合非腫瘤型雜交細胞正常細胞失去某些基因腫瘤細胞2024/3/718（二）、常見的抑癌基因2024/3/719第二節(jié)

癌基因、抑癌基因與腫瘤發(fā)生2024/3/720（一）獲得啟動子與增強子（二）基因易位、重排（三）原癌基因擴增（四）點突變（五）甲基化程度降低出現(xiàn)新的表達產物出現(xiàn)過量的正常表達產物出現(xiàn)異常、截短的表達產物一、癌基因活化的機制癌基因被激活的結果2024/3/721二、原癌基因激活與腫瘤發(fā)生（一）、ras基因變異與腫瘤發(fā)生

（二）、myc基因變異與腫瘤發(fā)生

（三）、neu基因變異與腫瘤發(fā)生（四）、bcl

基因變異與腫瘤發(fā)生（五）、mdm2基因2024/3/7232024/3/7242024/3/7252024/3/726三、抑癌基因失活與腫瘤發(fā)生（一）視網膜母細胞瘤基因（Rb基因）Rb（人類視網膜細胞瘤）基因是第一個被克隆的抑癌基因。Rb的突變導致視網膜瘤。散發(fā)性Rb發(fā)生較晚，一般只危及一眼，遺傳性Rb往往危及雙眼，3歲左右發(fā)病形成多個腫瘤。在G1期Rb與E2F結合，抑制E2F的活性，在G1/S期Rb被細胞周期蛋白依賴性激酶2(CDK2）磷酸化失活而釋放出轉錄因子E2F，促進蛋白質的合成，使細胞周期運行。2024/3/7271、Rb基因105KD、27個外顯子，含25個AA殘基，單鏈，去磷酸化為活性形式。。。。2、Rb基因的生物學功能（1）、監(jiān)控、限定細胞周期按程序進行（負調控）（2）、抑制C-myc、C、fos

的轉錄，負調控細胞增殖（3）、結合存在與細胞中的異常蛋白，病毒蛋白防止其使細胞轉化。3、Rb基因失活與腫瘤發(fā)生2024/3/728G0G1期Rb蛋白E-2FS期E-2FDNAmRNADNAPRb蛋白E2F是與細胞周期運行相關的轉錄激活因子，它可激活DNA聚合酶、二氫葉酸還原酶、胸苷酸激酶等的轉錄。2024/3/7292024/3/730散發(fā)性和遺傳性Rb功能喪失的機理2024/3/731Thedifferentphasesofthecellcycle.Inthefirstphase(G1)thecellgrows.WhenithasreachedacertainsizeitentersthephaseofDNA-synthesis(S)wherethechromosomesareduplicated.Duringthenextphase(G2)thecellpreparesitselffordivision.Duringmitosis(M)thechromosomesareseparatedandsegregatedtothedaughtercells,whichtherebygetexactlythesamechromosomesetup.ThecellsarethenbackinG1andthecellcycleiscompleted.

2024/3/732（二）P53蛋白——基因衛(wèi)士

1、P53基因與表達蛋白的結構人P53基因位于17P13.1,全長16-20kb,含有11個外顯子，蛋白分子量53kD（393aa）。P53基因是迄今為止發(fā)現(xiàn)的與人類腫瘤相關性最高的基因。過去一直將P53基因認為癌基因，后來證實野生型P53基因是一種抑癌基因。2024/3/733(1)、N端酸性區(qū)（2）、中間疏水區(qū)（3）、C端堿性區(qū)2024/3/7342、P53蛋白的生物學功能3、P53基因的失活與腫瘤的發(fā)生（1）、基因衛(wèi)士，監(jiān)控基因的完整性，特別是阻止DNA損傷未修復就進入細胞周期，它可激活一抑癌基因P21的轉錄，阻止細胞進入G1—S關卡點（2）、促進細胞凋亡（參與DNA的修復性復制，一旦修復失敗，啟動程序性細胞死亡。）2024/3/735P53蛋白解鏈酶復制因子AP21蛋白細胞停滯于G1期細胞自殺酸性區(qū)核心區(qū)堿性區(qū)P53蛋白DNA損傷P21基因P53蛋白抑制P53蛋白成功修復修復失敗2024/3/7362024/3/737(三)P16基因1、P16基因—多腫瘤抑制基因（MTS1）2、P16蛋白的生物學功能：.通過某種機制，阻止細胞由G1期到S期的過度，即阻斷細胞周期的運行；.與RB蛋白協(xié)同調控細胞周期，防止細胞過度增長2024/3/7383、P16與RB蛋白的相互關系4、P16基因失活與腫瘤的發(fā)生。2024/3/7392024/3/7402024/3/7生長因子

Growthfactors

附錄2024/3/742生長因子(growthfactor)通過質膜上特異的受體，將信息傳遞至細胞內部，調節(jié)細胞生長與增殖的多肽類物質。一、概述2024/3/743作用模式

內分泌

(endocrine)旁分泌

(paracrine)自分泌

(autocrine)2024/3/744內分泌激素又稱內分泌信號(endocrinesignal)特點由特殊分化的內分泌細胞分泌；通過血液循環(huán)到達靶細胞；大多數(shù)作用時間較長。

例如胰島素、甲狀腺素、腎上腺素等2024/3/745局部化學介質特點由體內某些普通細胞分泌；不進入血循環(huán)，通過擴散作用到達附近的靶細胞；一般作用時間較短。例如生長因子、前列腺素、血栓素、白三烯等。2024/3/746

有些細胞間信息物質能對同種細胞或分泌細胞自身起調節(jié)作用，稱為自分泌信號。2024/3/7472024/3/748產生相應第二信使胞內相關蛋白質被磷酸化與膜受體結合酪氨酸激酶活化蛋白激酶活化核內轉錄因子活化基因轉錄與胞內受體結合生長因子–

受體復合物，活化相關基因二、生長因子作用機制2024/3/7492024/3/72024/3/751在某些生理或病理條下，細