丙型病毒性肝炎的治療

丙型病毒性肝炎的治療丙型肝炎的治療目標是清除HCV或長期抑制HCV的復制，減輕肝組織炎癥反應，阻止肝硬化、肝癌的發(fā)生。通過α干擾素抗病毒治療，約有1/2或以上的慢性丙型肝炎患者可清除HCV。1、急性丙型肝炎的抗病毒治療對急性丙型肝炎的治療，目前仍無一致的方案。但近年來已進行數(shù)個病例數(shù)較多的臨床試驗，觀察治療起始時間及療程對療效的影響。研究結果表明，如使用PegIntron(佩樂能)單用，劑量為1.5microg/kg/周，療程24周，與在起病后20周開始治療相比，在發(fā)病后8周或12周開始治療可獲得較高的SVR，發(fā)病后第8、12、20周開始治療的SVR分別為95%、92%和76%。對于基因型1型患者，佩樂能單用的療程需要24周，但對于基因型2、3、4型患者，8周或12周療程也可取得理想的療效。未見Peg干擾素與利巴韋林聯(lián)合治療急性丙型肝炎的研究報告。2、慢性丙型肝炎的抗病毒治療普通α干擾素治療的持久性病毒學應答率（SVR）僅有13％～25％，療效仍不理想。到1998年，隨著利巴韋林（ribavirin,又名病毒唑）的聯(lián)合應用，α干擾素治療慢性丙型肝炎的療效得到顯著的提高。近年來，聚乙二醇技術使α干擾素的藥物動力學和藥效學特性得到了改善，目前，有兩種PEG干擾素用于慢性丙型肝炎的治療：一種是佩樂能(PegIntron?)，是將12KD的線性的PEG附加在IFNα-2b上制成的，另一種是派羅欣（Pegasys?），它是將40KD支鏈的PEG耦合在IFNα-2a上制成的。PEG干擾素與利巴韋林聯(lián)合應用已成為慢性丙型肝炎標準的治療方案，可使半數(shù)以上的慢性丙型肝炎患者得到治愈，對于亞洲人種，治愈率可接近80%。（1）療效評估評估指標主要病毒學應答、生化學應答（ALT和AST恢復正常）、和肝組織學應答三個方面。組織學應答是指肝組織病理學炎癥壞死和纖維化的改善情況，可采用國內(nèi)外通用的肝組織分級(炎癥壞死程度)、分期(纖維化程度)或半定量計分系統(tǒng)來評價。由于部分患者ALT一直正常，而肝組織學檢查在臨床上受到限制，故HCVRNA檢測是臨床上最常用的療效評價指標，與生化指標和肝組織學改變有較好的一致性?，F(xiàn)將病毒學應答分類以下：①快速病毒學應答（RVR）指在治療后最初4周病毒達到不可檢測水平。RVR對療效預測和療程判斷具有重要意義。②早期病毒學應答(EVR)指在治療12周后HCRRNA轉(zhuǎn)陰或比基線水平下降至少2個log10。EVR對預測SVR有重要的價值，對于無應答的陰性預測值達98％。③治療結束時應答(ETR)指在治療結束時HCVRNA陰轉(zhuǎn)（套式RT-PCR方法）。④持久性病毒學應答(SVR)指治療結束后隨訪6個月,HCV-RNA仍維持陰性。達到SVR者，其肝臟損害的程度減輕，肝臟纖維化得到緩解，HCV感染復發(fā)的可能性顯著降低，肝細胞肝癌發(fā)生率也相應減少。⑤無應答(non-response，NS)，指HCVRNA始終陽性，HCVRNA水平下降未超過2個log10。⑥突破(breakthrough)指治療過程中HCVRNA曾一度轉(zhuǎn)陰，但還沒有停藥，HCVRNA又轉(zhuǎn)為陽性。⑦復發(fā)(relapse)指治療結束時已獲得ETR患者，但停藥后又出現(xiàn)HCV-RNA陽轉(zhuǎn)。(2)慢性丙型肝炎的抗病毒治療方案PEG干擾素聯(lián)合利巴韋林是目前慢性丙型肝炎的最佳治療方案。PEG干擾素為每周一次，皮下注射。應用派羅欣時，成人劑量為180μg/次，一般不需要根據(jù)體重調(diào)整劑量。而應用佩樂能時，需根據(jù)體重調(diào)整劑量，劑量為1-1.5μg/公斤體重。療程可根據(jù)基因型而定。利巴韋林的劑量為13～15mg/公斤體重/日，分次口服。三項國際多中心臨床試驗的研究結果顯示，PEG干擾素聯(lián)合利巴韋林治療48周，總的SVR可達54％～56％，1型患者的SVR為42%～46%，而2型及3型患者的SVR可達76%～82%。對于非1型患者（主要為2型及3型），只需聯(lián)合用藥24周、采用較小劑量的利巴韋林（800mg/日）即可。由于PEG干擾素較為昂貴，此方案在國內(nèi)的應用受到了一定的限制。在此情況下可采用標準治療方案，即普通α干擾素與利巴韋林聯(lián)合治療。普通α干擾素的劑量為300～500萬單位，隔日1次或每周3次，皮下注射，療程一般為1年，利巴韋林的劑量同前。除少數(shù)情況之外，一般不主張普通α干擾素或PEG干擾素單用治療慢性丙型肝炎。如患者對利巴韋林過敏、伴有較嚴重的貧血、存在慢性腎功能不全等基礎疾病，可給予普通α干擾素或PEG干擾素單用。對無嚴重基礎疾?。ㄈ缭偕系K性貧血、溶血性貧血等）的貧血患者，在貧血糾正后仍可聯(lián)合利巴韋林治療，但在治療過程中要動態(tài)監(jiān)測血紅蛋白水平。慢性丙型肝炎抗病毒療效應答受多種因素的影響，下列因素有利于取得SVR：①IL-28B基因型為CC型者。亞洲人種絕大多數(shù)為此型，治愈率接近80%，而黑人多為TT型，療效較差；②HCV基因型2、3型；③病毒水平<2×106拷貝/ml；④年齡<40歲；⑤女性；⑥感染HCV時間短；⑦肝臟纖維化程度輕；⑧對治療的依從性好；⑨無明顯肥胖者；⑩無合并HBV及HIV感染者；⑩治療方法：以PEG-IFNα與利巴韋林聯(lián)合治療為最佳。(3)慢性丙型肝炎的個體化治療近年來，慢性丙型肝炎的個體化治療受到重視。通過監(jiān)測抗病毒治療過程的病毒學應答，可采取提前終止、延長療程等方法以提高SVR,或縮短療程，以節(jié)省醫(yī)療成本等。①基因型1型在治療后的第4、12、24周檢測HCVRNA,在治療4周后，如發(fā)生RVR,對于基線HCVRNA水平<6×105IU/ml(低病毒載量)的患者，療程可為24周；對于基線水平≥6×105IU/ml(高病毒載量)的患者，療程仍為48周。如HCVRNA下降低于1log,可終止治療，也可在治療第12周后再進行評估。如HCVRNA下降大于1log,可在治療第12周后再進行評估。在治療24周后，如HCVRNA轉(zhuǎn)陰，療程可延長至72周；如HCVRNA仍為陽性，可終止治療。②基因型2或3型曾有研究結果提示，達到RAR者，療程可縮短至12-16周；達不到RVR者，療程仍為24周，或延長至48周。但最新的研究結果表明，24周療程的SVR要高于16周療程的SVR,在達到RVR的患者中也是如此，故對基因型2或3型慢性丙型肝炎患者的療程，目前仍推薦為24周。③基因型4型在治療12周后，如HCVRNA轉(zhuǎn)陰，療程為36~48周；如HCVRNA下降低于2log,可終止治療；如HCVRNA下降大于2log,療程為48周。(4)特殊丙型肝炎患者的抗病毒治療①無應答者的治療對普通α干擾素單用或標準聯(lián)合治療無應答者，再給予標準聯(lián)合治療或PEG干擾素與利巴韋林聯(lián)合治療，其SVR尚無確切的數(shù)據(jù)，一般認為SVR較低，在10％左右。還有學者報道，無應答者再給予PEG干擾素與利巴韋林聯(lián)合治療，其SVR可達15%～20%。而2型和3型HCV感染者再次治療后的SVR要高于1型患者者。研究顯示，盡管并不能清除病毒，對無應答的患者進行抗病毒治療可阻止其纖維化進展為肝硬化或肝細胞癌。對這些患者來說繼續(xù)使用干擾素治療可能有益。②復發(fā)者(relapser)的治療對復發(fā)者再用以前的治療方案是無意義的。對復發(fā)者一般再給予較大劑量普通α干擾素和利巴韋林聯(lián)合治療、更長的治療時間(12個月)或PEG干擾素與利巴韋林聯(lián)合治療，SVR一般為40％～50％。③肝硬化患者已有肝硬化的慢性丙型肝炎患者對抗病毒治療的療效不如無肝硬化者，標準聯(lián)合治療和PEG干擾素與利巴韋林聯(lián)合治療的SVR分別為36％和44％，而無肝硬化者采用兩種治療方案的SVR則分別為43％和57％。④ALT正常的慢性HCV感染者的治療大約有30%的慢性丙型肝炎患者的ALT水平是正常的，并且有40%的患者ALT水平低于正常值上限的兩倍。盡管絕大多數(shù)患者僅有輕度肝臟損傷，但仍有一些患者可發(fā)展為肝纖維化及肝硬化。因此，多數(shù)學者主張給予抗病毒治療，治療方案及SVR與一般慢性丙型肝炎類似。⑤肝移植后丙型肝炎復發(fā)者在慢性丙型肝炎引起的失代償性肝硬化患者，在肝移植后絕大多數(shù)會出現(xiàn)丙型肝炎復發(fā)，其HCVRNA水平通常較高。采用聯(lián)合治療方案可抑制HCV的復制，但SVR發(fā)生率較低，患者常不能耐受抗病毒治療。⑥兒童患者抗病毒治療后兒童患者出現(xiàn)的SVR與成人接近，甚至高于成人患者。由于目前對兒童和青少年丙型肝炎治療的資料甚少，需要對這方面做進一步的研究。⑦HCV與HIV重疊感染患者對HCV與HIV重疊感染患者的治療是一個特別的挑戰(zhàn)，需要有更新更有效的治療策略來增加HCV與HIV重疊感染患者的治療成功率。⑧終末期腎臟疾病伴慢性丙型肝炎α-干擾素單用是伴有終末期腎臟疾病的HCV患者的唯一治療選擇，因為病毒唑不適用于這些患者。單用α-干擾素治療的病毒學持久應答率差異很大，范圍從27%到70%以上。盡管這些患者因α-干擾素的清除率降低可能導致血清藥物有效治療濃度增加，療效提高，但同時也引起不良事件的發(fā)生率增加，導致50%的患者需要終止治療。使用Peg干擾素有助于提高SVR。（5）抗病毒治療的不良反應及處理干擾素的不良反應見“抗病毒藥物”節(jié)。10%的患者服用利巴韋林后可出現(xiàn)較嚴重的劑量依賴性的、可逆性的血管內(nèi)溶血性貧血。發(fā)生的機理是，利巴韋林被攝入紅細胞后活化為三磷酸鹽，而紅細胞不能水解三磷酸鹽，導致利巴韋林三磷酸鹽在紅細胞內(nèi)的集聚，引起紅細胞抗氧化防御屏障受損，紅細胞受到氧化損傷以至破裂。同時，通過網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)促進血管外溶血。多數(shù)患者服用利巴韋林4～8周后，血紅蛋白可降低2～3g/dl，這種降低并不因合用干擾素而加重。當Hb降低至10g/dl以下時，利巴韋林的劑量應減少至600毫克/天。劑量減少后可使Hb增加1～1.5g/dl。治療結束后4～8周，Hb可恢復正常水平。目前，對服用利巴韋林后出現(xiàn)的貧血，已經(jīng)開始應用促紅細胞生成素（40000U/周）來升高Hb水平或使Hb維持在100g/L以上，以保證患者接受足量的利巴韋林治療。對不適合采用利巴韋林治療的患者，如腎功能不全，可單用干擾素治療。利用巴韋林的其它不良反應還有咳嗽、呼吸困難、皮疹、厭食、失眠、瘙癢等，往往較輕，不需要停止治療。α-干擾素治療可使血小板計數(shù)下降10％～50％，這可能是血小板生成素轉(zhuǎn)錄受阻和血小板在毛細血管聚集所致。但在慢性丙型肝炎的治療過