醫(yī)學知識一妊娠期合理用藥

2024/3/81第八章妊娠期和哺乳期婦女用藥2妊娠期用藥問題受到重視的原因化學合成藥物的不斷增加，有的藥物在妊娠期的使用已發(fā)現(xiàn)有致畸形作用。妊娠期用藥的情況普遍存在，知情/不知情/主動/被動。煙、酒、藥癮、放射等因素對子代健康影響的認識逐漸深化。妊娠期中藥的應(yīng)用也存在隱患。2024/3/83妊娠期用藥數(shù)量2024/3/84典型事例（Ⅰ）Thalidomide反應(yīng)停：鎮(zhèn)靜、催化劑。50年代末在西德、英國等地開始使用，孕婦為用藥對象之一。澳大利亞首先有一組報導(dǎo)，肢體縮短合并或完全缺失。德國：1959年報告1例

1960年報告30例

1961年報告154例2024/3/8反應(yīng)停的兩種手性結(jié)構(gòu)分子6典型事例（Ⅱ）DiethylstilbestrolDES己烯雌酚、乙底酚50年代初在早期妊娠時曾以大量DES治療流產(chǎn)，量達1-300mg/日。1953年已有研究證明其無效性。60年代發(fā)現(xiàn)曾在早期妊娠時用DES的孕婦與其子代的女性在以后發(fā)生陰道腺病及陰道透明細胞癌（6-27）。1971年FDA禁止使用。2024/3/87藥物對妊娠的影響2024/3/8“全”或“無”的影響，即自然流產(chǎn)或無影響。是大多數(shù)器官分化，發(fā)育，形成的階段，最易受藥物影響，發(fā)生嚴重畸形。仍有一些結(jié)構(gòu)和器官未完全形成，會造成某些畸形（腭和生殖器）。主要表現(xiàn)為功能異?；虺錾笊孢m應(yīng)不良。藥物8第一節(jié)妊娠期藥代動力學特點

2024/3/89妊娠期藥物的吸收藥物口服時，生物利用度與其吸收相關(guān)。妊娠期胃酸分泌減少，胃排空時間延長、胃腸道平滑肌張力減退，腸蠕動減弱，口服藥物的吸收延緩，峰值后推、偏低。早孕時嘔吐頻繁的孕婦，口服藥物的效果更受影響。2024/3/810妊娠期孕婦血容量約增加35％~50％，血漿增加多于紅細胞，血液稀釋，心排出量增加，體液總量平均增加8000ml，故妊娠期藥物分布容積明顯增加。

妊娠期藥物的分布2024/3/811藥物與蛋白結(jié)合妊娠期白蛋白減少，使藥物分布容積增大。很多蛋白結(jié)合部位被內(nèi)分泌激素等物質(zhì)所占據(jù)，游離型藥物比例增加，使孕婦藥效增高。體外試驗非結(jié)合型增加的常用藥物有：地西泮，苯妥英鈉，苯巴比妥，利多卡因等。2024/3/812妊娠期藥物的代謝妊娠期肝微粒體酶活性有較大的變化。妊娠期高雌激素水平的影響，使膽汁郁積，藥物從肝清除速度減慢；妊娠期苯妥英鈉等藥物羥化過程加快，可能與妊娠期間胎盤分泌的孕酮的影響有關(guān)。2024/3/813妊娠期藥物的排泄孕婦心搏出量和腎血流量的增加，腎小球濾過率增加約50％，主要從尿中排出的藥物，從腎排出的過程加快。晚期和妊高癥患者腎血流量減少，腎功能受影響，使由腎排出的藥物作用延緩，藥物排泄減慢減少，反使藥物容易在體內(nèi)蓄積，應(yīng)加以重視。2024/3/814

在妊娠的整個過程中，母體-胎盤-胎兒形成一個生物學和藥代動力學的單位，三者中胎盤這一胎兒的特殊器官起著重要的傳送作用。第二節(jié)藥物在胎盤的轉(zhuǎn)運2024/3/8152024/3/816藥物在胎盤的轉(zhuǎn)運部位胎盤有代謝和內(nèi)分泌功能，具有生物膜特性，相當多的藥物可通過胎盤屏障進入胎兒體內(nèi)。藥物在胎盤的轉(zhuǎn)運部位是血管合體膜(vasculo-syncyticalmembrane，VSM)，膜的厚度與藥物的轉(zhuǎn)運呈負相關(guān)，與絨毛膜表面積呈正相關(guān)。妊娠晚期VSM厚度僅為妊娠早期的10％左右。2024/3/817胎盤轉(zhuǎn)運藥物的方式簡單擴散作用葡萄糖。主動轉(zhuǎn)運需消耗能量，氨基酸、水溶性維生素及鈣、鐵等在胎兒血中濃度均高于母血。胞飲作用蛋白質(zhì)類、病毒及抗體等經(jīng)此種方式轉(zhuǎn)運。2024/3/818藥物通過胎盤的影響因素藥物的脂溶性脂溶性高的藥物易經(jīng)胎盤擴散進入胎兒血循環(huán)。藥物分子的大小分子量小的藥物易通過胎盤。藥物的離解程度離子化程度低的經(jīng)胎盤滲透較快。與蛋白的結(jié)合力藥物與蛋白的結(jié)合力與通過胎盤的藥量成反比。胎盤血流量胎盤血流量對藥物經(jīng)胎盤的轉(zhuǎn)運有明顯影響。2024/3/819第三節(jié)胎兒的藥代動力學特點藥物在胎兒體內(nèi)的吸收胎兒藥物分布胎兒的藥物代謝胎兒的藥物排泄2024/3/820藥物在胎兒體內(nèi)的吸收胎盤轉(zhuǎn)運

是藥物的主要吸收方式，藥物由臍Ｖ→肝→胎兒全身，通過肝臟時亦存在首過效應(yīng)。羊膜轉(zhuǎn)運

藥物于羊水中吸收。由于羊水中蛋白含量僅為母體的1/10～1/20，游離型藥物比例增大，可經(jīng)皮膚吸收或胎兒吞飲吸收（妊娠第12周后），后者形成藥物的羊水腸道循環(huán)。2024/3/821胎兒藥物的分布血循環(huán)量對胎兒體內(nèi)藥物分布影響大肝、腦等器官血流量大，藥物濃度較高。約有60%～80%臍靜脈血經(jīng)經(jīng)肝臟，故肝臟藥物濃度高，形成胎兒的肝臟首關(guān)效應(yīng)；胎兒血腦屏障發(fā)育不完全，藥物易進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)。2024/3/8一部分臍靜脈血經(jīng)靜脈導(dǎo)管繞過肝臟直接進入右心房，藥物經(jīng)肝臟代謝減少，活性藥物直接到達心臟和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的濃度提高，這在對母體直接快速靜脈注射藥物時值得注意。正常狀態(tài)下，母血pH為7.4，胎血pH為7.25，這一差異能影響非結(jié)合型藥物的解離度，進而影響其胎盤轉(zhuǎn)運。2024/3/822藥物與胎兒血漿蛋白的結(jié)合

由于胎兒的血漿蛋白含量低于母體，故胎兒藥物血漿蛋白結(jié)合率低于母體，胎兒體內(nèi)游離型藥物比例較高，易于進入組織。2024/3/82324胎兒藥物代謝許多藥物的代謝在肝臟進行，而胎盤和腎上腺也承擔某些藥物的代謝任務(wù)。肝臟代謝

自妊娠三個月起，富含微粒體酶的滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)開始出現(xiàn)在胎兒體內(nèi)，胎兒肝臟開始具有代謝藥物的能力并逐漸成熟。肝外代謝

與成年人相比，胎兒肝外代謝所起的作用較大，主要發(fā)生在胎盤和腎上腺。2024/3/825胎兒藥物的排泄妊娠11～14周開始胎兒腎已有排泄作用，但腎小球濾過率低，藥物及其代謝產(chǎn)物排泄慢。經(jīng)腎排泄的藥物或代謝物會轉(zhuǎn)入羊水被胎兒吞咽再吸收。藥物及其代謝產(chǎn)物通過胎盤屏障向母體轉(zhuǎn)運是最終排泄途徑。代謝后極性和水溶性均增大的藥物，如沙立度胺（反應(yīng)停）致畸是因為其水溶性代謝產(chǎn)物在胎兒體內(nèi)蓄積所致。2024/3/826第四節(jié)妊娠期合理用藥問題

妊娠早期用藥中期和晚期妊娠用藥問題妊娠期用藥原則2024/3/827胎兒藥物治療學為治療孕婦宮內(nèi)的胎兒而用藥的新課題—胎兒治療學。如給孕婦間斷吸O2并用藥治療胎兒心律失常，用腎上腺皮質(zhì)類固醇，促胎肺成熟，防治肺玻璃樣變等。2024/3/828妊娠早期用藥著床前期雖對藥物高度敏感，但如受到藥物損害嚴重，可造成極早期的流產(chǎn)，不必過分憂慮。在受孕后的3~12周左右，是胚胎、胎兒各器官處于高度分化、迅速發(fā)育階段，此期用藥可能導(dǎo)致某些系統(tǒng)和器官畸形。妊娠12周內(nèi)是藥物致畸最敏感的時期。故此期用藥應(yīng)特別慎重。2024/3/829藥物對胎兒毒性的判斷藥物經(jīng)胎盤至胚胎或胎兒的量包括母親用藥量、胎盤、胎兒的藥代動力學影響。包括藥物的分子量、通透性、分布、代謝及排出。2024/3/830藥物對胎兒毒性的判斷藥物暴露于胎兒的確切時間及長度受精后2-3周，孕卵著床前后，遵循“全”或“無”定律?！叭眹乐赜绊懀咛ニ劳?，流產(chǎn)?！盁o”無影響或極少量細胞受損，其它細胞分裂代償。受精后3-8（停經(jīng)后5-10周）主要根據(jù)時間及各主要靶器官的影響，可以使特定器官發(fā)育停滯、異常此為“致畸形高度致敏期”。2024/3/831藥物對胎兒毒性的判斷受精第9周后對各器官的影響其它器官持續(xù)生長發(fā)育以及功能逐步完成，

但神經(jīng)系統(tǒng)、生殖系統(tǒng)以及牙齒，尤以神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育為持續(xù)的，以第二次世界大戰(zhàn)的原子彈輻射損傷為例。2024/3/832藥物對胎兒毒性的判斷受藥物暴露的時間

暴露時間長，受累器官多，程度嚴重母親、胎兒、胎盤的生理狀態(tài)

如母親發(fā)熱或營養(yǎng)不良，可進一步誘導(dǎo)對藥物損害的易感性母親胎兒的個體基本遺傳結(jié)構(gòu)的影響同時受其它化學藥物的影響同相作用相加或逆向作用減弱，機理尚不明確，難以預(yù)測。2024/3/833用藥與致畸的關(guān)系畸形主要發(fā)生在器官形成期妊娠4個月以后，藥物致畸的敏感性降低，對尚未分化完全的器官(如生殖系統(tǒng))仍有可能受損；神經(jīng)系統(tǒng)在整個妊娠期間持續(xù)分化、發(fā)育，故藥物的影響一直存在。有些藥物對胎兒的致畸作用，不表現(xiàn)在新生兒期，而是在若干年后才顯示出來。如孕婦服用乙烯雌酚致青春期少女陰道腺癌。2024/3/834致畸物質(zhì)的定義當胎兒暴露于某一種物質(zhì)下可造成胎兒永久性身體殘缺或功能損害，這種物質(zhì)稱為致畸物質(zhì)。2024/3/835藥物致畸性的評定經(jīng)臨床實踐證明有致畸作用的藥物：乙醇；

抗腫瘤藥物如白消安、苯丁酸氮芥、氮芥、環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、硫嘌呤、溶癌靈等。抗生素青霉胺、四環(huán)素、氯霉素等。性甾體激素如乙烯雌酚、氯米芬等。2024/3/836藥物對胎兒危害的分類標準美國FDA于1979年，根據(jù)動物實驗和臨床實踐經(jīng)驗及對胎兒的不良影響，將藥物分為A、B、C、D、X五類。2024/3/837A類：動物實驗和臨床觀察未見對胎兒有損害，是最安全的一類，如青霉素鈉。B類：動物實驗顯示對胎仔有危害，但臨床研究未能證實或無臨床驗證資料。多種臨床常用藥屬此類，如紅霉素、磺胺類、地高辛、氯苯那敏等。藥物對胎兒危害的分類標準2024/3/838藥物對胎兒危害的分類標準C類：僅在動物實驗證實對胎仔有致畸或殺胚胎的作用，但在人類缺乏研究資料證實。如硫酸慶大霉素、氯霉素、鹽酸異丙嗪等。D類：臨床有資料表明對胎兒有危害，但治療孕婦疾病的療效肯定，又無代替藥物，權(quán)衡利弊后再應(yīng)用，如抗驚厥藥苯妥英鈉，鏈霉素等。X類：證實對胎兒有危害，妊娠期禁用的藥物。（例如：治療痤瘡異維甲酸，它可使胎兒發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)、面部及心血管多種異常。）2024/3/839妊娠期用藥原則單藥有效的避免聯(lián)合用藥。有療效肯定的老藥避免用尚難確定對胎兒有無不良影響的新藥。小劑量有效的避免用大劑量。早孕期間避免使用C類、D類藥物。若病情急需，要使用肯定對胎兒有危害的藥物，則應(yīng)終止妊娠。

2024/3/840第五節(jié)妊娠期常用藥物抗感染藥物強心和抗心律失常藥抗高血壓藥抗驚厥藥平喘藥降血糖藥止吐藥腎上腺皮質(zhì)激素性激素類藥2024/3/8412024/3/842抗生素大部分的抗生素屬于A類或B類，對胚胎、胎兒的危害小，可安全應(yīng)用。青霉素族 Penicillins B頭孢菌素族 Cephalosporins B紅霉素 Erythromycin B (替代青霉素耐藥)甲硝唑 Metronidazole B呋喃妥英 Nitrofurantoin B

（泌尿道）

2024/3/843鏈霉素、慶大霉素和卡那霉素對聽神經(jīng)有損害；氯霉素可導(dǎo)致“灰嬰綜合征”；四環(huán)素可致乳牙色素沉著和骨骼發(fā)育遲緩；呋喃妥因可能導(dǎo)致溶血；磺胺類藥物致核黃疸。這些藥物妊娠期不宜應(yīng)用。以下抗生素須引起足夠重視2024/3/844應(yīng)用克霉唑、制霉菌素未見對胎兒有影響?；尹S霉素可致連體雙胎；酮康唑可對動物致畸，如孕婦確有應(yīng)用指征，需衡量利弊。酮康唑可分泌到乳汁，增加新生兒核黃疸的機率。抗真菌藥2024/3/845滴蟲性陰道炎應(yīng)用替硝唑、甲硝唑有爭議。甲硝唑在動物有致畸作用，但臨床未得到證實，孕早期不用為宜，孕中、晚期可選用。抗瘧原蟲的奎寧致畸作用較肯定應(yīng)禁用；氯喹的安全性相對較大，在瘧疾高發(fā)區(qū)使用，利大于弊?？辜纳x病藥2024/3/846強心和抗心律失常藥大多數(shù)對胎兒是安全的，常用的洋地黃制劑，能迅速經(jīng)胎盤進入胎兒體內(nèi)，尚未見有對胎兒不良影響的報道。近年用地高辛及抗心律失常藥物如奎尼丁、利多卡因等治療胎兒宮內(nèi)心動過速、心律失常，并取得療效。2024/3/847抗高血壓藥普萘洛爾治療妊娠期心動過速迄今無致畸的報道；中樞性抗高血壓藥如甲基多巴、可樂定等列為C類藥，孕期慎用；硝苯地平及肼屈嗪也屬C類藥物；不含巰基的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制藥既是第一線降壓藥，也是治療心衰的一線藥物，必要時孕期可慎用。2024/3/848抗驚厥藥常用的水合氯醛，未發(fā)現(xiàn)不良作用；適量應(yīng)用硫酸鎂治療妊高癥；臨床最常用的抗驚厥藥是苯妥英鈉，使用時要權(quán)衡利弊：一方面實驗室及臨床資料均證明，長期用藥可致畸，分娩過程應(yīng)用對新生兒有不同程度的抑制作用；另一方面應(yīng)用此藥抗驚厥可獲得顯著療效。2024/3/849平喘藥氨茶堿治療哮喘，臨床常用，但應(yīng)注意劑量和用藥時間，屬C類藥；近年應(yīng)用β擬交感藥如特布他林，療效較滿意，對胎兒相對安全，屬B類藥。當急性發(fā)作哮喘時，可皮下注射腎上腺素，但要及時停藥，不可長期應(yīng)用。2024/3/850降血糖藥胰島素使妊娠合并糖尿病的圍產(chǎn)嬰兒死亡率由60％下降至3％。藥物治療時，甲苯磺丁脲有致畸作用的報道，苯乙雙胍可使新生兒黃疸加重，均屬D類藥；第二代磺酰脲類口服降血糖藥孕婦禁用。胰島素為B類藥，安全性大，不能通過胎盤，動物試驗無致畸作用，是目前最常用的降血糖藥。2024/3/851止吐藥早孕的妊娠嘔吐劇烈者需要治療；偶爾短期應(yīng)用危害不大，但要選擇用藥；D類藥禁用，C類藥應(yīng)慎用，可選用B類藥美克洛嗪和塞克利嗪。2024/3/852腎上腺皮質(zhì)激素孕婦可選用B類藥潑尼松、潑尼松龍；地塞米松被列為C類。2024/3/853性激素類藥妊娠期雄性激素和女性激素均應(yīng)不用，因可引起女嬰男性化、男嬰女性化。孕早期用乙烯雌酚可致女孩青春期后的陰道腺癌、透明細胞癌的發(fā)生。習慣性流產(chǎn)確定是孕酮不足引起者，應(yīng)用天然的孕激素黃體酮。不宜大劑量、長時間使用。2024/3/854

抗感染藥細菌感染——PG真菌感染——克霉唑、制霉菌素寄生蟲感染——甲硝唑(?)、氯喹強心、抗心律失常、抗高血壓藥大多安全妊娠期常用藥物（小結(jié)）2024/3/855

抗驚厥藥——MgSO4 平喘藥——?2受體激動藥、氨茶堿 降血糖藥——胰島素 腎上腺皮質(zhì)激素——潑尼松 性激素類藥——保胎用黃體酮（少量、短時）2024/3/856鎮(zhèn)痛藥哌替啶

麻醉藥采用局麻或硬膜外麻引產(chǎn)和促分娩藥縮宮素治療早產(chǎn)藥直接抑制子宮收縮MgSO4、沙丁胺醇PG合成酶抑制劑地諾前列酮第六節(jié)分娩期臨床用藥2024/3/857嗎啡可造成新生兒呼吸抑制，不宜應(yīng)用。哌替啶對呼吸中樞的抑制作用相對較輕，如計算好產(chǎn)程，使胎兒娩出母體時新生兒體內(nèi)的藥物濃度處于較低水平，能使藥物對呼吸中樞的抑制作用降至最低程度。鎮(zhèn)痛藥的應(yīng)用2024/3/858全身麻醉藥由于同樣具有