戊型肝炎防治共識

2022戊型肝炎防治共識摘要本共識是由中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會制定的，其內(nèi)容包括前言、病原學(xué)、流行病學(xué)和預(yù)防、病理學(xué)、實驗室檢查、臨床表現(xiàn)、治療及尚待研究和解決的問題。戊型肝炎是由戊型肝炎病毒(hepatitisEvirusHEV)引起、主要經(jīng)糞-途徑傳播的急性病毒性肝炎［1］。免疫抑制患者感染HEV后，可進(jìn)展為慢性戊型肝炎，甚至肝硬化［2-3］。目前我國戊型肝炎的診斷、治療和預(yù)防多依據(jù)中國醫(yī)師協(xié)會感染科醫(yī)師分會于29年7月制訂的《戊型病毒性肝炎診療規(guī)范》［4］、英國公共衛(wèi)生局于2015年發(fā)布的《戊型肝炎公共衛(wèi)生操作指導(dǎo)》［5］、英國移植學(xué)會于2017年發(fā)布的《戊型肝炎與實體器官移植指導(dǎo)》［6-7］，以及歐洲肝病學(xué)會于2018年6月發(fā)布的《戊型肝炎病毒感染臨床實踐指南》⑻。鑒于近年來，戊型肝炎的病原學(xué)、臨床診斷、治療和預(yù)防等方面取得了較大進(jìn)展［9］，以及醫(yī)療單位對戊型肝炎診斷、治療和預(yù)防方面的迫切需求，中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會特組織有關(guān)專家，查閱大量已發(fā)表的戊型肝炎文獻(xiàn)，收集并匯總臨床熱點問題，經(jīng)專家們認(rèn)真討論，形成此共識，供有關(guān)醫(yī)務(wù)人員在制定戊型肝炎診斷、治療和預(yù)防決策時參考。在戊型肝炎防治實踐中，需結(jié)合疫情和患者的具體情況，綜合評價后做出防治決策。今后本分會將根據(jù)國內(nèi)外研究進(jìn)展，對本共識進(jìn)行更新和完善。本共識采用推薦、評估、制訂和評價(GradesofRecommendation，Assessment，Development，andEvaluation，GRADE)系統(tǒng)，對證據(jù)質(zhì)量和推薦意見進(jìn)行分級，證據(jù)質(zhì)量分為A、B和C等3個級別，推薦意見分為強推薦(1)和弱推薦(2)等2個級別(表1)。表1推春意見的江據(jù)琴姬和推薦強度分稅說明證據(jù)等墩高壓對mi進(jìn)-米酣算不A可璉改整甘該時〔占站果的侶心中等威進(jìn)-步研究有可陲封諼汗惜皓果的有心產(chǎn)生威座#響迎步斯登很法同「渣影響跋怦估結(jié)眼.國詼評估蜻果很可隴攻峽卅停蚤度充分號您到證據(jù)的匝址、患若叫住曲診斷.治疔KIfl(防效?果，有較商的圈率效監(jiān)比我推養(yǎng)廳)證據(jù)而時卷零.不齊,推薦意見存在｛：偷完住,成推薦的意見可能會有轅凳的成奉效前比等一、病原學(xué)HEV屬于戊型肝炎病毒科(Hepeviridae)，直徑為30-40nm。HEV基因組為單股正鏈RNA，全長約7.2kb，含有3個部分重疊的開放閱讀框架(openreadingframe，ORF)[10-12]。ORF1編碼病毒復(fù)制功能的非結(jié)構(gòu)聚合蛋白；ORF2編碼衣殼結(jié)構(gòu)蛋白和一種分泌型蛋白；ORF3編碼一種小的蛋白，其在病毒顆粒組裝和出胞等過程中發(fā)揮重要作用。最近，國際病毒分類學(xué)委員會將戊型肝炎病毒科(familyHepeviridae)分為2個亞科，即正戊型肝炎病毒亞科(subfamilyOrthohepevirinae)和副戊型肝炎病毒亞科(subfamilyParahepevirinae)，前者感染人、其他哺乳動物和鳥類等；后者只感染魚類［13］。正戊型肝炎病毒亞科分為4個屬，即感染人和哺乳動物的帕斯拉戊型肝炎病毒屬(genusPaslahepevirus)、感染鼠類的羅卡戊型肝炎病毒屬(genusRocahepevirus)、感染蝙蝠的基羅戊型肝炎病毒屬(Chirohepevirus)和禽類戊型肝炎病毒屬(genusAvihepevirus)。帕拉斯戊型肝炎病毒屬的巴拉揚尼種(speciesBalayani)可分8個基因型，人類主要感染1?4型［12］；1型和2型只感染人；3型和4型可感染人和多種動物［14-17］；5型和6型感染野豬，尚未見感染人的報道［18-19］；7型和8型可感染駱駝，已有報道7型可感染人［20-22］。羅卡戊型肝炎病毒屬的鼠類戊型肝炎病毒種(speciesRocahepevirusRatti)也可感染人［23-27］。因此，HEV被認(rèn)為是人獸共患病毒(zoonoticvirus)［14-19］。但至今尚未見基羅戊型肝炎病毒屬和禽類戊型肝炎病毒屬的各個種(species)感染人的報道［28-29］。二、流行病學(xué)和預(yù)防(一)流行病學(xué)HEV是全球急性散發(fā)性病毒性肝炎的重要病因之一。全球每年約有20萬例新發(fā)HEV感染，其中330萬例有肝炎癥狀，2015年死亡440例，占病毒性肝炎死亡3.3%［30-31］。血清流行病學(xué)研究表明，全球約1/3人感染過HEV⑶］。戊型肝炎的流行病學(xué)與HEV基因型有關(guān)［33］。1型和2型主要分布于衛(wèi)生條件較差、經(jīng)濟欠發(fā)達(dá)的發(fā)展中國家，多由被糞便污染的水源引起的暴發(fā)或流行［34-35］；基因3型主要發(fā)生在發(fā)達(dá)國家，4型主要流行于中國和東南亞地區(qū)，多為散發(fā)［36-37］。我國自1982年起即有本病流行或散發(fā)報道。1986-1988年，新疆南部地區(qū)發(fā)生戊型肝炎流行，共計發(fā)病119280例，為迄今世界上最大的一次戊型肝炎流行［38］。用26年全國乙型肝炎血清流行病學(xué)調(diào)查的血清標(biāo)本檢測抗-HEV結(jié)果顯示，我國普通人群抗-HEV流行率為23.46%［39］。近年來，戊型肝炎報告發(fā)病率呈上升趨勢，24年為1.27/10萬，2019年升至02/10萬［40］。近20年來，隨著我國公共衛(wèi)生狀況的明顯改善，主要流行株逐漸從基因1型轉(zhuǎn)變?yōu)榛?型；以散發(fā)病例為主；一般為11月至次年3月高發(fā)；偶有食源性小暴發(fā)［41-43］。我國東部地區(qū)曾報告基因3型HEV導(dǎo)致的戊型肝炎散發(fā)病例［42-44］。慢性肝病患者感染HEV后一般病情較重。中國臺灣地區(qū)報道，非肝硬化慢性乙型肝炎患者中，合并感染HEV感染占2.2%；乙型肝炎肝硬化患者合并HEV感染占2.4%，乙型肝炎肝硬化合并感染HEV患者的1年病死率顯著高于非合并感染者（30%對比0,P<0.1）［45］。薈萃分析顯示，慢性乙型肝炎住院患者的合并HEV感染率為13.6%，其中34.7%發(fā)展為重型肝炎（肝衰竭）［46］。HEV主要經(jīng)糞-、血液、母嬰和密切接觸等途徑傳播［47］。其中糞-傳播是HEV最常見的傳播途徑，包括由糞便和尿液污染水源造成水型流行［48］；由被HEV污染的食物、生食含HEV的動物內(nèi)臟或肉制品，以及刀具、案板等廚具生熟不分導(dǎo)致HEV污染蔬菜和水果等引起的食源性傳播［47］。與戊型肝炎患者密切接觸也可感染HEV，主要發(fā)生在難民營［49-53］。HEV家庭內(nèi)密切接觸傳播發(fā)生率較低［53-56］。HEV也可經(jīng)血液或血制品傳播［58-61］。一項系統(tǒng)和薈萃分析表明，我國志愿供血員抗-HEVIgG、抗-HEVIgM、HEVRNA和HEV抗原流行率分別為29.2%、1.1%、0.1%和0.1%［62］。HEV通過器官移植傳播也有報道［63-65］。我國一項研究報告顯示，約4.0%（7/177）接受造血干細(xì)胞移植的患者在術(shù)后發(fā)生HEV感染［66］。造血干細(xì)胞移植受者感染HEV后，病死率為4%?16%［67-70］oHEV母嬰傳播的發(fā)生率較高，目前主要見于基因1型HEV，多數(shù)報道來自印度，由于診斷母親和嬰兒HEV感染的標(biāo)準(zhǔn)、檢測樣本（臍血或嬰兒血）和檢測方法各異，因此，報告的HEV母嬰傳播率差異較大，由30%到1%不等［71-83］。（二）預(yù)防管理傳染源：急性戊型肝炎患者視病情輕重居家或住院隔離治療至發(fā)病后3周?；颊呒S便和排泄物應(yīng)嚴(yán)格消毒。對疑似患者和密切接觸者應(yīng)進(jìn)行醫(yī)學(xué)觀察4-6周。切斷傳播途徑：加強水源衛(wèi)生和改善供水條件。有研究報道［84］,HEV對乙醇類消毒劑有一定的抵抗作用，因此要重視環(huán)境衛(wèi)生和個人衛(wèi)生，尤其對可能傳播HEV的重點場所，如飼養(yǎng)場和屠宰場，要加強排泄物和污水處理，防止污染水源和周圍環(huán)境。對動物內(nèi)臟和肉類食品，加工時生熟分開，防止污染；烹煮應(yīng)徹底。不攝食未完全煮熟的肉類食品［1，5,85］。對參加供血的戊型肝炎高危人群，如畜牧養(yǎng)殖者、疫區(qū)旅行者和餐飲業(yè)人員等可檢測血清HEVRNA或HEV抗原，陽性者不應(yīng)供血［6,86］。保護易感人群：易感人群是指未感染過HEV者，他們對HEV易感。但由于我國戊型肝炎發(fā)病率低（約2/10萬），從成本效益考慮，對一般易感人群不進(jìn)行戊型肝炎疫苗免疫，主要是通過傳染源管理、切斷傳播途徑，以及加強個人衛(wèi)生和飲食衛(wèi)生等措施，保護易感人群。因此，我國將戊型肝炎疫苗定為二類疫苗。對于HEV感染風(fēng)險高的人群，如畜牧養(yǎng)殖者、疫區(qū)旅行者、餐飲業(yè)人員、集體生活人群等，以及感染HEV后可能病情較重的慢性肝病患者、育齡期婦女、老年人等人群，可進(jìn)行戊型肝炎疫苗預(yù)防。我國自行研發(fā)的重組戊型肝炎疫苗（大腸埃希菌）（簡稱戊型肝炎疫苗）于2011年12月1日由中國國家食品藥品監(jiān)督管理局正式批準(zhǔn)，是至今全球正式批準(zhǔn)的唯一戊型肝炎疫苗。該疫苗是由基因工程大腸埃希菌表達(dá)的HEV結(jié)構(gòu)蛋白，經(jīng)純化并加鋁佐劑混合后制成。接種該疫苗后，可刺激機體產(chǎn)生抗-HEV的中和抗體，預(yù)防HEV感染。該疫苗的III期臨床試驗表明，疫苗組于接種3針戊型肝炎疫苗后12個月的保護率為1%；對HEV基因1型和4型感染均有保護作用；安全性良好，未發(fā)現(xiàn)與疫苗相關(guān)的嚴(yán)重不良事件［87］。長期有效性研究顯示，在接種后4.5年，疫苗預(yù)防HEV感染的保護率為86.8%（95%可信區(qū)間為70%?94%）家］。在慢性乙型肝炎患者中的開放性臨床試驗結(jié)果顯示，慢性乙型肝炎患者接種戊型肝炎疫苗安全性和免疫原性良好［89］。在65歲以上老年人中的開放性臨床試驗結(jié)果顯示，戊型肝炎疫苗在該人群中具有良好的免疫原性和耐受性，未發(fā)生與疫苗相關(guān)的嚴(yán)重不良事件［90］。戊型肝炎疫苗的接種對象為16歲及以上易感人群，免疫程序為0-1-6個月，即接種第1針疫苗后，間隔1和6個月注射第2和第3針疫苗，每針劑量為30g/0.5ml。接種部位為上臂三角肌，肌肉內(nèi)注射。為了獲得最佳保護效果，應(yīng)按規(guī)定程序完成3針疫苗全程接種。推薦意見1：對畜牧養(yǎng)殖者、疫區(qū)旅行者、餐飲業(yè)人員、集體生活者等高危人群，以及感染HEV后可能病情較重的慢性肝病患者、育齡期婦女、老年人等可按0-1-6個月程序接種3針30門g/0.5ml戊型肝炎疫苗。（C1）三、病理學(xué)戊型肝炎病理學(xué)類型和病變程度呈多樣化表現(xiàn)，包括急性普通型肝炎、急性淤膽型肝炎、重型肝炎和慢性肝炎病理學(xué)改變。急性普通型戊型肝炎以輕型病毒性肝炎病理學(xué)改變?yōu)橹?，組織學(xué)上類似于急性甲型肝炎，呈小葉內(nèi)點狀壞死、肝細(xì)胞腫脹，部分呈氣球樣變，可見凋亡小體，小葉內(nèi)及匯管區(qū)可見淋巴細(xì)胞為主的單個核細(xì)胞浸潤。急性淤膽型戊型肝炎呈明顯的毛細(xì)膽管內(nèi)淤膽，周圍肝細(xì)胞羽毛狀變性及氣球樣變，雙核、多核肝細(xì)胞多見，有時明顯淤膽的毛細(xì)膽管周圍肝細(xì)胞呈現(xiàn)假腺樣排布，凋亡小體偏大且不規(guī)整，庫普弗細(xì)胞增生活化明顯，偶見肝細(xì)胞脂肪變；小葉內(nèi)及匯管區(qū)單個核細(xì)胞浸潤，可見漿細(xì)胞，匯管區(qū)內(nèi)反應(yīng)性增生的小膽管周圍可伴中性粒細(xì)胞浸潤［91］。重型戊型肝炎(肝衰竭)病理學(xué)改變，可見廣泛的肝細(xì)胞壞死及肝實質(zhì)塌陷，表現(xiàn)為融合性壞死、橋接壞死，殘存的肝細(xì)胞高度腫脹或泡沫樣變，嚴(yán)重的毛細(xì)膽管及肝細(xì)胞淤膽［92］。偶見門靜脈和肝靜脈的血管炎、淋巴細(xì)胞破壞性膽管炎［93］。慢性戊型肝炎肝組織學(xué)呈輕到中等度小葉炎癥壞死，可見輕到中等度的界面炎，匯管區(qū)及小葉內(nèi)淋巴細(xì)胞為主的炎癥細(xì)胞浸潤，淋巴細(xì)胞和/或中性粒細(xì)胞浸潤性小膽管炎，偶見破壞性膽管炎［94-95］；少數(shù)有不同程度的纖維化改變［96］。四、實驗室檢查肝臟生化學(xué)檢查丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(alaninetransaminase，ALT)和天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(aspartatetransaminase，AST):急性戊型肝炎患者多升高；慢性戊型肝炎患者的ALT和AST可持續(xù)或間歇異常⑵。急性戊型肝炎也可有堿性磷酸酶(alkalinephosphatase，ALP)、Y-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶(Y-glutamyltrans-ferase，GGT)和乳酸脫LDH）等升高［97-100］LDH）等升高［97-100］。膽紅素：膽汁淤積為戊型肝炎的常見表現(xiàn)，急性期、慢性期及重型肝炎（肝衰竭）患者均可有不同程度膽紅素異常。重型肝炎（肝衰竭）患者總膽紅素可>171網(wǎng)ol/L,或每天上升>17.1門mol/L[97,99-101]o血清白蛋白：重度肝臟炎癥患者的血清白蛋白水平降低，肝衰竭患者可出現(xiàn)低白蛋白血癥[99-101]o凝血酶原時間（prothrombintime,PT）、凝血酶原活動度（prothrombintimeactivityPTA）及國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（internationalnormalizedratio,INR）:可有不同程度異常，PTA<40%，或INR>1.5，應(yīng)考慮重型肝炎（肝衰竭）[101-103]o（二）病原學(xué)檢查抗-HEVIgM和抗-HEVIgG：HEV感染后，首先出現(xiàn)抗-HEVIgMo抗-HEVIgM陽性是急性HEV感染重要標(biāo)志，抗-HEVIgM陽性時間相對較短，約3-4個月轉(zhuǎn)陰，但少數(shù)可持續(xù)6個月甚至1年[104]。在抗-HEVIgM出現(xiàn)1周后，可檢測到抗-HEVIgG，并在短時間內(nèi)迅速上升，通常在感染后6?10周到達(dá)高峰，1?2個月內(nèi)快速下降至較低水平，然后持續(xù)陽性可達(dá)數(shù)年至數(shù)10年，但其確切陽性期限不詳[105]o戊型肝炎患者一般在出現(xiàn)臨床癥狀時才就診，因此，絕大部分急性期患者可同時檢測到抗-HEVIgM和抗-HEVIgG。對于相關(guān)職業(yè)體檢人員，如發(fā)現(xiàn)單純抗-HEVIgM陽性時，還需進(jìn)一步確認(rèn)是否有臨床癥狀和肝臟生化學(xué)異常，并同時檢測抗-HEVIgG和HEVRNA。僅根據(jù)抗-HEVIgM陽性不能確認(rèn)是感染HEV。HEVRNA:感染HEV后，約3周即可在血中檢測到HEVRNA，糞便排出HEV可長達(dá)約4-6周，糞便中檢出HEVRNA持續(xù)時間比病毒血癥長2?4周⑻。在出現(xiàn)戊型肝炎臨床癥狀后1?2周內(nèi)，70%?80%患者的糞便和血清中可檢測到HEVRNA，隨后陽性率顯著下降［33］。HEVRNA陽性是HEV現(xiàn)癥感染的直接證據(jù)。約20%?30%患者在發(fā)病時體內(nèi)HEV已基本被清除［106-109］，因此，HEVRNA陰性并不能排除HEV急性感染。目前HEVRNA的檢測主要采用逆轉(zhuǎn)錄PCR核酸擴增技術(shù)。因此，應(yīng)注意因擴增引物特異度和靈敏度、操作不當(dāng)或相關(guān)標(biāo)本保存條件不佳而造成假陽性或假陰性結(jié)果。HEV抗原：HEV抗原檢測可用于急性和慢性HEV感染的輔助診斷，血清、糞便和尿液中HEV抗原陽性也是HEV現(xiàn)癥感染的證據(jù)之一［48,110-113］?；陔p抗體夾心法建立的HEV抗原檢測系統(tǒng)具有較高的靈敏度和特異度，血清HEV抗原與HEVRNA的檢測結(jié)果有較好的互補性［113-115］。有研究發(fā)現(xiàn)，在HEV感染患者中，HEV抗原在尿液中含量高于血清［48，110］。急性和慢性戊型肝炎診斷流程見圖1。以Fl:成用用s1此型肝炎代怡.學(xué)診斷港囹MEVSNAW和抹帽(*)HLVRNA-:Fl成以Fl:成用用s1此型肝炎代怡.學(xué)診斷港囹MEVSNAW和抹帽(*)HLVRNA-:Fl成IIRVRKAMRtrL-]HVleMi:-iirijjGM耳性JJtfllJIdHk-IJEVIgM(+偵相+)|[EVRNA^1-.IM；專I’?：：HIJ：注;ALT；丙翻釀我站前，11匚「就型時炎病毒孔有條件可檢測輪伐拘科小行加1耳平削ALT。您推薦意見2：推薦意見2：對出現(xiàn)原因不明ALT應(yīng)檢測抗-HEVIgM和抗-HEV測HEVRNA或抗原。（A1）異常和/或有肝炎臨床癥狀的患者，IgG；對免疫抑制患者，還應(yīng)檢推薦意見3：原有慢性肝病患者出現(xiàn)原因不明ALT異?；蚋窝装Y狀加重時，需檢測抗-HEVIgM和抗-HEVIgG，以明確是否合并HEV感染。（A1）推薦意見4：近期ALT異常，且血清抗-HEVIgM和抗-HEVIgG同時陽性，可診斷為急性戊型肝炎。（A1）推薦意見5：免疫抑制患者如出現(xiàn)ALT異常，且血清和/或糞便HEVRNA持續(xù)陽性3個月以上，可診斷為慢性戊型肝炎（B2）五、臨床表現(xiàn)（一）急性肝炎急性無黃疸型肝炎：潛伏期為2?10周，平均為5?6周［1］。急性HEV感染多為無癥狀或輕微臨床表現(xiàn)，無黃疸，肝酶輕度異常，為自限性，一般可自發(fā)康復(fù)。急性黃疸型肝炎：約占5%?30%［116］，前驅(qū)期約1?10d，主要癥狀為全身不適、輕度發(fā)熱、惡心、偶有嘔吐，可見肝酶異常。爾后進(jìn)入黃疸期，出現(xiàn)鞏膜和全身皮膚黃染、暗褐色尿［116-117］，血清膽紅素升高，可持續(xù)14?28d，然后黃疸逐漸消退，進(jìn)入恢復(fù)期。一般HEV基因1型和2型急性肝炎患者的病情較基因3型和4型嚴(yán)重［116，118］。老年男性感染基因3型和4型后病情較重；慢性肝病患者感染3型和4型后可導(dǎo)致急性肝衰竭或慢加急性肝衰竭［116］。在急性戊型肝炎中，膽汁淤積型肝炎約占8%［119］，臨床可表現(xiàn)為瘙癢、乏力、尿色加深和黃疸等。黃疸持續(xù)時間較長，可達(dá)1個月以上。早期常無癥狀，僅表現(xiàn)為血清ALP和GGT水平升高。病情進(jìn)展時，可出現(xiàn)高膽紅素血癥，在糾正維生素K缺乏后，PT無明顯延長，膽汁淤積長期不愈和嚴(yán)重肝炎患者可導(dǎo)致肝衰竭甚至死亡［120］。（二）重型肝炎（肝衰竭）重型肝炎（肝衰竭）表現(xiàn)為膽紅素升高，PT延長，不可被維生素K糾正。部分特殊人群如孕婦、慢性肝病患者和老年人等感染HEV后，肝損傷嚴(yán)重，甚至進(jìn)展為急性或亞急性肝衰竭，病死率較高［121-124］。孕婦戊型肝炎易發(fā)生出血、子癇或急性或亞急性肝衰竭，可導(dǎo)致早產(chǎn)、流產(chǎn)和死胎等不良妊娠結(jié)局，病死率高達(dá)20%?25%［125-126］。慢性肝臟疾病如慢性乙型肝炎和肝硬化等患者感染HEV后，易發(fā)生急性、亞急性或慢加急性肝衰竭，病死率高［127-128］。（三）慢性肝炎慢性HEV感染是指HEVRNA持續(xù)陽性3個月以上［8，129］。免疫抑制患者如器官移植受者、人類免疫缺陷病毒（humanimmunodeficiencyvirus，HIV）感染者和接受化療、造血干細(xì)胞移植或免疫抑制劑治療的血液腫瘤患者等，感染HEV后，通常無法依靠自身免疫短期內(nèi)清除體內(nèi)HEV［129-131］，易發(fā)展為慢性戊型肝炎。至今報告的慢性HEV感染多見于基因3型和4型HEV［9］；也有基因7型HEV［22］和大鼠HEV致人類慢性戊型肝炎的報道［25-28］。大多數(shù)慢性HEV感染者為無癥狀或輕微臨床表現(xiàn)，但存在肝功能持續(xù)異常，主要為ALT、AST和GGT升高［132］。但部分患者可表現(xiàn)ALT、AST和GGT水平正?；騼H輕度升高。部分慢性戊型肝炎可進(jìn)展為肝硬化，且進(jìn)展快，一般為2?3年［132-134］。少數(shù)慢性HEV感染者可表現(xiàn)為抗-HEVIgM和抗-HEVIgG持續(xù)陰性，需檢測外周血和/或糞便HEVRNA或HEV抗原才能確診［132］。（四）HEV感染肝外表現(xiàn)HEV感染可引起多種肝外表現(xiàn)，包括神經(jīng)系統(tǒng)、血液系統(tǒng)、腎臟和其他免疫介導(dǎo)的臨床表現(xiàn)［135-149］，其確切的發(fā)病機制尚不清楚，可能與病毒表位與組織中自身抗原相互作用，以及HEV在肝外組織中復(fù)制有關(guān)。神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)最為常見，包括格林-巴利綜合征、神經(jīng)性肌肉萎縮、腦炎、脊髓炎、肌炎、前庭神經(jīng)炎、周圍神經(jīng)炎和面神經(jīng)麻痹等［143-148］。歐洲一項研究報告，16.5%戊型肝炎患者有神經(jīng)系統(tǒng)臨床表現(xiàn)，免疫正?；颊咻^免疫抑制患者更常見（22.6%對比3.2%，P<0.1）［149］。神經(jīng)性肌肉萎縮和格林-巴利綜合征是最常見的臨床表現(xiàn)，多種基因型HEV急性和慢性感染后均可發(fā)生［150］。其次是腎臟表現(xiàn)，包括腎損傷、膜增生性腎小球腎炎和冷球蛋白血癥等［151-153］。一項回顧性研究報告，感染HEV3型的實質(zhì)器官移植患者，其估算的腎小球濾過率（estimatedglomerularfiltrationrateeGFR）下降，組織學(xué)檢查顯示高蛋白尿、IgA腎病、膜增生性腎小球腎炎和冷球蛋白血癥，隨著HEV被清除而恢復(fù)［153］。HEV可引起多種血液系統(tǒng)表現(xiàn)，如血小板減少癥、自身免疫性溶血性貧血、再生障礙性貧血、溶血性貧血等［154-156］。此外，有HEV感染導(dǎo)致急性胰腺炎、關(guān)節(jié)炎和心肌炎等報道［157-158］，但多為單個病例，尚缺乏系統(tǒng)性研究。（五）無癥狀HEV感染在免疫健全的供血員中，存在無癥狀HEV感染者，經(jīng)隨訪，其中少數(shù)人可HEVRNA和/或HEV抗原持續(xù)陽性3個月以上［159-163］。六、治療（一）急性戊型肝炎大部分急性戊型肝炎患者能自身清除病毒而康復(fù)；少部分患者可能進(jìn)展為急性或亞急性肝衰竭。因此，治療原則是以對癥支持療法為主，不需要抗病毒治療［116］，但需密切觀察病情。一般治療：（1）休息：急性戊型肝炎早期，應(yīng)居家或住院隔離，并臥床休息?；謴?fù)期逐漸增加活動，活動程度以不感到疲勞，避免過勞和熬夜，以利康復(fù)。（2）營養(yǎng)：宜進(jìn)食中等量蛋白質(zhì)、低脂肪、高維生素類食物，通常碳水化合物攝入量不可過多?；謴?fù)期要避免過食和禁酒，不飲含有酒精的飲料。對癥處理：患者有明顯食欲不振、頻繁嘔吐并有黃疸時，除休息和營養(yǎng)外，可靜脈滴注葡萄糖液、生理鹽水和維生素C等。（二）膽汁淤積型戊型肝炎可選用熊去氧膽酸、S-腺苷蛋氨酸。膽汁瘀積嚴(yán)重者，可考慮應(yīng)用糖皮質(zhì)激素，必要時，可考慮行血漿置換或膽紅素吸附等人工肝支持治療［164］。（三）重型戊型肝炎（肝衰竭）以綜合療法為主，主要措施是加強護理，密切觀察病情。加強支持療法，維持水、電解質(zhì)和能量平衡。改善肝臟微循環(huán)，降低內(nèi)毒素血癥，預(yù)防和治療各種并發(fā)癥。必要時，考慮人工肝支持治療或肝移植［116］。有研究報告，重型戊型肝炎（肝衰竭）患者接受利巴韋林治療，可快速清除HEV和肝酶復(fù)常［165］。對腎移植患者的利巴韋林治療劑量為2mg隔日1次，療程3個月［165］；也有報告，利巴韋林治療劑量為6-10mg,療程5個月［165］。有一些研究報告，皮質(zhì)類固醇治療重型戊型肝炎（肝衰竭）患者可減緩疾病進(jìn)展［129］。（三）妊娠期戊型肝炎對患急性戊型肝炎孕婦的治療，以對癥支持療法和保護肝臟為主，密切隨訪肝功能，爭取孕婦完成妊娠［166］。對有重型肝炎傾向的患者，積極對癥支持治療，包括人工肝支持治療等；病情好轉(zhuǎn)者可繼續(xù)妊娠；如果積極對癥支持治療后，病情無好轉(zhuǎn)，甚至加重者，可考慮終止妊娠。對于已經(jīng)確診重型肝炎（肝衰竭）者，則應(yīng)及早終止妊娠，同時積極對癥支持治療，包括人工肝等支持治療，必要時可行肝移植［167-168］。（五）慢性乙型肝炎合并戊型肝炎針對乙型肝炎病毒（hepatitisBvirusHBV）感染，依據(jù)《慢性乙型肝炎防治指南（2019版）》，采用一線核苷（酸）類似物如恩替卡韋、替諾福韋酯或富馬酸丙酚替諾福韋治療［169］。對重癥患者應(yīng)加強支持治療，必要時考慮人工肝支持治療或肝