早產(chǎn)兒呼吸暫停診治專家共識

2022早產(chǎn)兒呼吸暫停診治專家共識（完整版）摘要早產(chǎn)兒呼吸暫停是早產(chǎn)兒常見的呼吸系統(tǒng)疾病。為進一步規(guī)范早產(chǎn)兒呼吸暫停的臨床診斷和治療，中華醫(yī)學會兒科學分會新生兒學組和中華兒科雜志編輯委員會組織專家制定“早產(chǎn)兒呼吸暫停診治專家共識（2022版）”，闡述早產(chǎn)兒呼吸暫停的定義、診斷，并著重對早產(chǎn)兒呼吸暫停的具體干預措施進行說明。早產(chǎn)兒呼吸暫停（apneaofprematurity，AOP）是早產(chǎn)兒常見的呼吸系統(tǒng)疾病，出生胎齡越小，發(fā)生率越高。研究顯示，頻繁或反復AOP發(fā)作可增加早產(chǎn)兒發(fā)生不良神經(jīng)結(jié)局的風險，甚至猝死，因此需要臨床積極干預。然而，當前新生兒學界對AOP的臨床管理仍存在較大差異，為進一步規(guī)范入。？的臨床診斷和治療，中華醫(yī)學會兒科學分會新生兒學組與中華兒科雜志編輯委員會組織相關(guān)新生兒專家基于國內(nèi)外臨床循證證據(jù)，結(jié)合國內(nèi)臨床實踐，經(jīng)過1年左右時間的討論，共同制定“早產(chǎn)兒呼吸暫停診治專家共識（2022版）”，簡稱本共識。本共識系統(tǒng)檢索了從建庫至2021年10月的中英文文獻，檢索的數(shù)據(jù)庫包括PubMed、Embase、WebofScience、Cochranelibrary、Medline、中國知網(wǎng)和萬方數(shù)據(jù)。本共識的目標人群為兒科醫(yī)生尤其新生兒科醫(yī)生。一、與本共識相關(guān)的概念1.AOP:通常指早產(chǎn)兒發(fā)生呼吸中斷》20s,或＜20s伴有心率下降或血氧飽和度下降［1］。實際上，一些早產(chǎn)兒特別是極早產(chǎn)兒經(jīng)歷較短的呼吸中斷就可以導致心率或血氧飽和度下降。AOP多發(fā)生于早產(chǎn)兒的活動睡眠期，常需要臨床干預后才能緩解。2.間歇性低氧血癥(intermittenthypoxemia,IH)：描述的是一種短暫的、周期性的血氧飽和度從正?；€下降(通常下降＞0.10),再恢復到正?；€的過程。IH通常是短暫的呼吸停止或通氣不足的結(jié)果。IH的發(fā)現(xiàn)主要依賴持續(xù)脈搏血氧飽和度監(jiān)測。研究發(fā)現(xiàn)很多早產(chǎn)兒在AOP臨床發(fā)作終止后仍然有頻繁IH發(fā)生，后者可能與早產(chǎn)兒的近期及遠期不良結(jié)局有關(guān)［2］。二、推薦意見及說明(一)AOP的監(jiān)測和診斷共識1:在新生兒重癥監(jiān)護室(neonatalintensivecareunit,NICU)中，對所有早產(chǎn)兒需常規(guī)進行持續(xù)呼吸、心率及血氧飽和度監(jiān)測。在NICU中，AOP是常見的早產(chǎn)兒并發(fā)癥之一，其發(fā)生率與早產(chǎn)兒出生胎齡負相關(guān)。研究報道，出生胎齡33~34+6周的早產(chǎn)兒AOP發(fā)生率約為50%，出生胎齡30周的早產(chǎn)兒AOP發(fā)生率約為85%，而幾乎所有出生胎齡＜28周的早產(chǎn)兒都會發(fā)生AOP［3,4］。前瞻性研究比較床旁護士觀察與監(jiān)護儀監(jiān)測對AOP的檢出能力，結(jié)果顯示護士和監(jiān)護儀共記錄到的AOP事件分別為207和418次，其中經(jīng)確認為真實AOP事件的比率分別為7.7%和50.4%，提示床旁持續(xù)心肺監(jiān)測相比于護士觀察能更全面、準確地發(fā)現(xiàn)AOP事件q］。因此，對所有早產(chǎn)兒需常規(guī)進行持續(xù)呼吸、心率及血氧飽和度監(jiān)測。共識2：AOP是排除性診斷，其診斷需常規(guī)除外其他引起呼吸暫停的繼發(fā)因素。AOP是一個排除性診斷，在符合上述AOP定義基礎(chǔ)上，還需排除其他引起呼吸暫停的繼發(fā)因素。常見的繼發(fā)因素包括：（1）神經(jīng)肌肉疾病如圍生期窒息、顱內(nèi)出血、顱內(nèi)感染、腦積水、驚厥、先天性肌病或神經(jīng)疾病。（2）呼吸系統(tǒng)疾病如低氧血癥、高碳酸血癥、氣道阻塞、膈或聲帶麻痹、氣胸、肺出血、肺部感染。（3）消化系統(tǒng)疾病如喂養(yǎng)不耐受、新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎、腹膜炎。（4）心血管系統(tǒng)疾病如心力衰竭、血流動力學異常的動脈導管未閉、嚴重先天性心臟病、嚴重血容量不足、低血壓、高血壓。（5）血液系統(tǒng)疾病如貧血、紅細胞增多癥、嚴重高膽紅素血癥。（6）代謝及電解質(zhì)紊亂如低血糖、高氨血癥、甲狀腺功能低下、低鈉、高鈉、高鎂、高鉀血癥。（7）其他如嚴重感染、體溫不穩(wěn)定、母親用麻醉藥及硫酸鎂、迷走神經(jīng)反射（插胃管、頸部過度屈曲及伸展）。（二）AOP的治療共識3:俯臥位加抬高頭部的體位療法可作為AOP防治的措施，但需要在嚴密心電監(jiān)測下在醫(yī)院內(nèi)實施。既往研究顯示在俯臥位基礎(chǔ)上，抬高頭部15°角或采取“三階式姿勢”（頭胸、腹和腿呈一個由上往下的傾斜）可以減少血氧飽和度下降的發(fā)生［6］。1項Cochrane系統(tǒng)綜述顯示仰臥位時AOP發(fā)生頻率比俯臥位高1.09倍，但差異無統(tǒng)計學意義［7］o考慮到俯臥位及抬高頭部易于在臨床實施，其可作為AOP的防治措施，但需要在嚴密心電監(jiān)測情況下僅在醫(yī)院內(nèi)實施，以避免嬰兒猝死綜合征的發(fā)生。共識4：推薦使用伺服系統(tǒng)控制的暖箱或輻射臺為早產(chǎn)兒提供穩(wěn)定的環(huán)境溫度，使早產(chǎn)兒體溫穩(wěn)定在36.5~37.0C，以降低AOP的發(fā)生。較多研究顯示環(huán)境溫度偏高可增加AOP和嬰兒猝死綜合征的發(fā)生風險［8］，而偏低的環(huán)境溫度設(shè)置可能降低AOP的發(fā)作頻率和發(fā)作時長［9］，但需避免早產(chǎn)兒發(fā)生低體溫。澳大利亞睡眠協(xié)會臨床指南提倡使用伺服系統(tǒng)控制的暖箱或輻射臺為早產(chǎn)兒提供穩(wěn)定的環(huán)境溫度，早產(chǎn)兒體溫穩(wěn)定在36.5~37.0°C，以降低AOP的發(fā)生［io］。共識5:觸覺刺激是臨床干預AOP常用且有效的手段。觸覺刺激是臨床常采取的AOP干預措施之一，常用的刺激方式包括摩擦背部、用手拍打或手指彈患兒足底。1項系統(tǒng)綜述共納入15項臨床研究，結(jié)果顯示觸覺刺激能有效地預防和治療AOP［11］。刺激的部位和方式在不同NICU和醫(yī)務人員之間差異較大，目前尚未有某種特定的刺激方式被推薦。共識6:維持與患兒出生胎齡及日齡相應的血紅蛋白水平（或紅細胞壓積），如已達到貧血輸血指征時，給予輸注紅細胞，以減少AOP的發(fā)生。早產(chǎn)兒嚴重貧血可導致血液攜氧至中樞神經(jīng)系統(tǒng)減少，可能導致呼吸中樞神經(jīng)活動減少，增加AOP的發(fā)生風險。2項隊列研究顯示，給予紅細胞懸液輸注可以明顯減少AOP、IH等事件的發(fā)生，并可以改善早產(chǎn)兒的循環(huán)指數(shù)［12,13］。值得關(guān)注的是，以上紅細胞輸注對AOP或IH的干預效果僅在7日齡后出現(xiàn)，7日齡內(nèi)輸注紅細胞懸液甚至可能增加IH發(fā)作頻率。同時，1項Cochrane系統(tǒng)綜述比較采取不同高低的血紅蛋白水平作為輸血標準，發(fā)現(xiàn)2組極低出生體重兒之間病死率、AOP的發(fā)生率等臨床結(jié)局差異均無統(tǒng)計學意義［14］,提示臨床上需要合理判斷輸血時機及標準。共識7:對出生胎齡＜30周或出生體重＜15g的早產(chǎn)兒，為了降低支氣管肺發(fā)育不良（bronchopulmonarydysplasia，BPD）等呼吸系統(tǒng)不良預后，生后應盡早開始咖啡因治療；對出生胎齡＞30周且出生體重＞15g的早產(chǎn)兒，應在出現(xiàn)AOP發(fā)作后開始咖啡因治療。早產(chǎn)兒在出現(xiàn)AOP發(fā)作時都可使用咖啡因治療，但最合適的用藥起始時間仍不明確。大樣本前瞻性隨機對照研究顯示極低出生體重兒早期使用咖啡因（＜3日齡）相比于晚期給藥（＞3日齡），機械通氣時間明顯縮短［15］。多項前瞻性隊列研究及系統(tǒng)回顧顯示，早期給藥除縮短機械通氣時間外，還可能減少BPD、顱內(nèi)出血及需要干預的動脈導管未閉的發(fā)生，降低早產(chǎn)兒病死率［16,17,18］。1項隨機對照研究比較在產(chǎn)房使用咖啡因與在NICU使用咖啡因?qū)Ω纳圃绠a(chǎn)兒呼吸功能的差異，發(fā)現(xiàn)前者潮氣量及每分通氣量明顯更高［19］，另1項隨機對照研究也發(fā)現(xiàn)早產(chǎn)兒生后2h內(nèi)使用咖啡因，與生后12h使用相比有更穩(wěn)定的血流動力學［20］，提示更早期地使用咖啡因可能更好地減少BPD等不良結(jié)局的風險。上述大部分研究納入的研究對象為出生胎齡＜30周或出生體重＜15g的早產(chǎn)兒。共識8:推薦的枸櫞酸咖啡因首次劑量為20mg/kg，24h后開始維持劑量5mg/（kg?次），每24小時1次，治療效果欠佳者可提高維持量至10mg/kg；不推薦在臨床中常規(guī)使用大劑量咖啡因。藥品說明書寫明枸櫞酸咖啡因首次劑量為20mg/kg（含咖啡因10mg/kg）,24h后維持劑量5mg/（kg-次），每24小時1次，治療效果欠佳可提高維持量至10mg/kg,這也是目前枸櫞酸咖啡因治療AOP的標準劑量。有較多研究關(guān)注大劑量咖啡因的使用。自1992年開始，多項隨機對照研究及系統(tǒng)綜述顯示大劑量枸櫞酸咖啡因（負荷量20~80mg/kg，維持量10~30mg/kg）相比于標準劑量或小劑量咖啡因（負荷量6~30mg/kg，維持量2.5~10.0mg/kg）能更有效降低AOP發(fā)作，降低拔管失敗率及縮短機械通氣時間，但對減少BPD發(fā)生，降低病死率及改善早產(chǎn)兒遠期神經(jīng)系統(tǒng)預后的效果仍存在爭議［21,22,23］。在安全性上，有報道大劑量咖啡因可能增加心動過速、顱內(nèi)出血、驚厥發(fā)作及其他不良事件的發(fā)生。因缺乏足夠循證證據(jù)，不推薦臨床中常規(guī)使用大劑量咖啡因。共識9:在校正胎齡33~35周，早產(chǎn)兒脫離正壓通氣且臨床無AOP發(fā)作5~7d考慮停用咖啡因。對于咖啡因理想的停用時機尚不明確。2016年美國兒科學會建議早產(chǎn)兒在無正壓支持，臨床無嚴重AOP5~7d或校正胎齡33~34周時（任意1項）可試停咖啡因［1］;2019年英國臨床最優(yōu)化研究所指南推薦早產(chǎn)兒在校正胎齡33~35周且臨床穩(wěn)定時可考慮停藥［24］，當前臨床常規(guī)停用咖啡因時機與這兩項指南基本相符，但不同NICU之間停藥時機的選擇差異仍較大。研究顯示，在當前臨床常規(guī)停用咖啡因后，早產(chǎn)兒仍有＞10%的風險發(fā)生AOP因多［29］。由于氨茶堿的血藥濃度安全范圍較窄，用藥若未控制合理會出現(xiàn)一系列中毒現(xiàn)象，如高血糖、呼吸心率增快、煩躁等。因此，不推薦氨茶堿作為AOP治療的首選用藥，僅在基層醫(yī)院或藥源匱乏地區(qū)無法使用咖啡因時，可考慮氨茶堿。氨茶堿使用時，負荷量為5~6mg/kg，30min靜脈輸注，12h后開始維持量2~3mg/（kg?次），每8~12小時1次靜脈輸入，并且在用藥過程中需常規(guī)進行治療性藥物監(jiān)測。共識13:不推薦多沙普侖作為治療AOP的常規(guī)用藥。1項系統(tǒng)回顧顯示多沙普侖與甲基黃嘌吟藥物在治療AOP的效果上無明顯差異［30］，但多沙普侖可能引起相關(guān)不良反應，包括減少腦血流量導致精神發(fā)育遲滯、嚴重低鉀血癥、胃潴留、腦電背景改變、驚厥、代謝性酸中毒等。鑒于多沙普侖治療AOP的有效性和安全性尚不明確，不推薦多沙普侖作為AOP的常規(guī)治療用藥。共識14：對于存在低氧血癥的早產(chǎn)兒，給予氧氣治療使其達到高目標血氧飽和度值（即0.90~0.94），可有效減少AOP發(fā)作。動脈低血氧狀態(tài)可增加頸動脈外周化學感受器敏感度，使早產(chǎn)兒表現(xiàn)出更明顯的呼吸抑制及更頻繁的AOP發(fā)作。隨機對照研究顯示，氧氣治療組AOP和心率下降的發(fā)生頻率明顯少于未用氧對照組［31］。系統(tǒng)回顧顯示，設(shè)置高目標血氧飽和度相比于低目標血氧飽和度，早產(chǎn)兒病死率及壞死性小腸結(jié)腸炎的發(fā)生率更低，但有更高的早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病發(fā)生風險［32］。共識15:經(jīng)鼻持續(xù)正壓通氣（nasalcontinuouspositivepressureairway，nCPAP）是臨床干預AOP的有效無創(chuàng)通氣方式。nCPAP通過提供正壓保持咽部氣道開放，降低上氣道塌陷及阻塞風險，從而減少阻塞性AOP的發(fā)生。臨床中，設(shè)置nCPAP壓力0.4~0.6kPa與甲基黃嘌吟藥物聯(lián)合，?？梢匀〉幂^好的干預AOP效果。臨床研究顯示nCPAP通過增加功能殘氣量，改善氧合，能夠降低中樞性AOP時血氧飽和度下降的程度［33］。共識16:無創(chuàng)間隙正壓通氣(noninvasiveintermittentpositiveventilationNIPPV)可作為AOP干預的一種有效的無創(chuàng)通氣方式。NIPPV是在nCPAP基礎(chǔ)上增設(shè)峰壓，分為非同步NIPPV及同步NIPPV兩種。1項隨機對照研究顯示非同步NIPPV比nCPAP能更有效減少AOP發(fā)作［34］，但2021年1項納入18項隨機對照研究的系統(tǒng)綜述顯示以上2種通氣方式之間每小時AOP的發(fā)生次數(shù)差異無統(tǒng)計學意義［35］。多項隨機對照研究顯示同步NIPPV在降低AOP上有更好的效果［36,37］，但目前臨床上實現(xiàn)NIPPV的同步化仍是一個挑戰(zhàn)。在安全性方面，NIPPV與nCPAP的各種機械通氣相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義，因此，NIPPV可作為AOP干預的一種有效無創(chuàng)通氣方式，但其是否優(yōu)于nCPAP需更多的臨床研究證實。共識17:高流量經(jīng)鼻吸氧(highflownasalcannula，HFNC)治療AOP的效果尚不明確，不作為首選。HFNC在治療AOP上的效果尚不明確。有2項交叉試驗研究顯示HFNC在減少AOP發(fā)作上與nCPAP效果相當［38,39］，另1項交叉試驗研究發(fā)現(xiàn)早產(chǎn)兒從nCPAP過渡到HFNC，呼吸功會增加，可能增加AOP風險［40］。與nCPAP相比，HFNC產(chǎn)生的氣道壓力不穩(wěn)定，鼻塞與鼻腔間存在間隙，氣流泄露易產(chǎn)生通氣不足，均可能影響HFNC的治療效果。共識18:早產(chǎn)兒準備出院前，在停用咖啡因后至少觀察5~7d無AOP發(fā)作方可出院。早產(chǎn)兒通常在滿足完全經(jīng)喂養(yǎng)、體重增長滿意、體溫穩(wěn)定、停氧或僅需低流量吸氧等條件后可考慮出院。在出院前，需觀察早產(chǎn)兒在停用咖啡因后數(shù)日無AOP發(fā)作。回顧性研究發(fā)現(xiàn)出生胎齡＜34周的早產(chǎn)兒在出院前5~7d無AOP發(fā)作可預測AOP完全終止率為0.94~0.96。出生胎齡越小的早產(chǎn)兒，預測的完全終止率相對更低。要達到0.95的預測完全終止率，出生胎齡＞30周的早產(chǎn)兒需觀察到無AOP發(fā)作的時間