藥物分離技術課件

回憶膜應具備的特性有哪些？膜通量大，即在單位時間內(nèi)膜透過的液體量應足夠大，這樣才能有較高的經(jīng)濟性；截留率適宜，要求對雜質有較大的截留率，對藥物成分的截留率較低；機械強度高，耐沖擊，因在設備運行過程中，物料處于湍流狀態(tài)，會對膜外表有一定的沖擊力，在清洗過程中，壓力的不斷變化，也會對膜本身有較大的沖擊；化學穩(wěn)定性好，膜與被別離的藥液不能有化學相溶性；膜本身的穩(wěn)定性好，不會發(fā)生自身降解與溶出，膜外表活性表層的內(nèi)部結構不易發(fā)生變化；抗污染能力強，對化學污染、物理污染、生物污染等都有較好的抵抗能力；膜的孔徑分布窄，截留率高；易于維護與更換，能做到隨裝置規(guī)模的改變而改變；自動化水平高。復合膜：膜的活性表層與支撐層由兩種不同的膜材料復合而成(稱為復合膜)。

復合膜的致密活性表層可根據(jù)不同需要選擇多種材料。2.根據(jù)膜斷面的形態(tài)結構可分為哪三種膜？有何特點？對稱膜：非對稱膜：膜的整個斷面的形態(tài)結構是均勻一致的。非對稱膜的特點是膜的斷面不對稱，由活性表層與支撐層組成。膜的別離作用主要取決于活性表層，活性表層的微孔排列有序，孔徑也較均勻，故對別離小分子物質而言，該膜層不但滲透性高，而且別離的選擇性好。支撐層呈多孔狀，孔徑較大，僅起支撐作用，它決定了膜的機械強度。非對稱膜的活性表層很薄，流體阻力較小，孔道不易被堵塞，顆粒通常被截留在膜的外表。而對稱膜阻力較大，濾速慢，選擇性較差、易于堵塞，在實際工業(yè)生產(chǎn)中，未大規(guī)模應用。非對稱膜的結構特點：對稱膜和非對稱膜的比較：回憶當邊界層的濃度大大高于料液的主體濃度時，在濃度差的作用下，溶質從膜表面向主體反向擴散，這種現(xiàn)象稱為濃差極化。（1）濃差極化

對于以壓力差為推動力的膜分離過程，無論是微濾還是超濾，都會出現(xiàn)濃差極化現(xiàn)象。隨著膜面濃度的增大，或形成凝膠層，阻礙液體透過膜，使?jié)B透通量進一步降低。若再增加操作壓力，不僅不能提高滲透通量，反而會增加凝膠沉淀層的厚度，使?jié)B透通量降至極低。3.請簡單說明濃差極化、極限通量、錯流過濾?；仡櫋?〕極限通量純水：其水通量與壓力差成正比。料液：由于濃差極化的影響，水通量隨壓差的變化關系為一曲線；開始階段，壓力差與水通量成正比，當壓力差增到達一定值時，再提高壓力，水通量的增加幅度降低，當壓力差達某一值時，水通量不再隨壓力差的增大而增大，只是邊界層阻力增大，水通量不變，即達極限通量?！?〕錯流過濾膜別離過程一般采用料液流動方向與膜面平行的操作方式。操作時，料液的流動可有效防止和減少被截留物質在膜面上的沉積。料液流速越大，膜外表處的濃度邊界層厚度越小，越有利于維持較高的水通量?；貞?.怎樣清洗與保存膜？（1）膜的清洗目的在藥品分離生產(chǎn)中，為保持較高的水通量，一般每次膜分離后必須立即清洗，清洗后的膜通量不應低于上次膜通量的95％。方法物理清洗：利用較高流速液體所產(chǎn)生的剪切力，沖洗掉膜面上滯留的膠

體、蛋白等附著物。當膜通量衰減不大時可采用。正向清洗——指用水替代料液進行透析，來沖刷膜表面與膜孔內(nèi)的污物。反向清洗——指水從透過液一側流至料液一側，反向沖洗沉積在膜面上

的污物，清洗效果較好。脈沖法——指水的流速與壓力呈脈沖性?；瘜W清洗：從本質上講是膜內(nèi)的沉淀物與清洗劑之間進行的一個多相化學反

應過程。在化學清洗劑的作用下，分解污染物或降低污垢顆粒和

膜表面之間的結合力，并在機械力的沖刷下，污染物從膜上脫落

下來的過程?；瘜W清洗劑對膜的損害。選擇化學清洗劑時要慎重，

并盡量減少化學清洗的次數(shù)?；仡櫲绻らL期不用，將膜組件徹底清潔與保存。（2）膜的保存清洗后需保存于特定的消毒劑中，防止微生物的滋生。使用并清洗后的膜表面上仍殘留物。如蛋白、核酸、多糖和酶類等物質，保存不當，將滋生微生物，其菌體堵塞膜通道；在特定情況下，酶類物質會對膜有較強的分解作用，使膜孔擴大、消融，破壞膜內(nèi)支撐結構。常用化學消毒劑有乙醇、甲醛、環(huán)氧乙烷、亞硫酸氫鈉等。一般情況下，可以用1％的甲醛溶液或1％的亞硫酸氫鈉浸泡。根據(jù)廠家提供的配套清潔劑、消毒劑和操作規(guī)程進行膜的清潔與保存。需要注意的是膜元件至少應在使用24小時后才可與甲醛接觸?；貞泴W習目標熟練應用膜分離、液—液萃取技術知識，理解和執(zhí)行操作規(guī)程。學會對膜分離、液—液萃取操作中常見問題的分析、判斷和排除。學習目的通過對本章膜分離技術、液—液萃取技術的基本知識、工藝控制和典型設備操作的學習，為制藥工藝等后續(xù)課程的學習奠定基礎，為從事藥物生產(chǎn)工藝中膜分離、萃取操作崗位工作打下基礎。知識要求掌握膜分離技術、液—液萃取技術的基本知識、工藝過程和典型設備結構。熟悉膜分離技術、液—液萃取技術的工藝控制及主要影響因素。了解超臨界萃取技術和液膜分離技術能力要求一、概述溶質第二節(jié)液—液萃取技術溶劑萃取利用一種溶劑對不同物質具有不同溶解度的性質，混合物中加入適當?shù)娜軇?，使混合物中的組分得到完全或部分分離的過程為溶劑萃取。液—液萃取如果被萃取處理的物料為液體混合物，則稱為液—液萃取。將一種溶劑加入到與之不相溶或部分互溶的料液中，使溶劑與料液充分混合，利用溶液中各組分在溶劑中溶解度不同的特性，溶解度較大的組分（即溶質）轉移到溶劑中，由于溶劑與料液間不相溶或部分互溶，通過分層、分離，從而達到組分間分離的目的。液—液萃取原理溶劑（萃取劑）溶質溶劑（萃取劑）原溶劑萃取相萃余相萃取液萃余液溶質(A):混合液中被分離出的組分。原溶劑(B):原混合液中與萃取劑不互溶或僅部分互溶的組分。萃取劑(S):所選用的溶劑。萃取相(E):操作完成后所獲得的以萃取劑為主的溶液。萃取液(E’):除去萃取相中的萃取劑后得到的液體。萃余相(R):操作完成后以原溶劑為主的溶液。萃余液(R′):除去萃余相中的萃取劑后得到的液體。①原料液(A+B)與萃取劑S的混合接觸；②萃取相E與萃余相R的分離；③從兩相中分別回收萃取劑而得到產(chǎn)品E′及R′。萃取操作步驟：液—液萃取三組分萃取劑(S)、原溶劑(B)、溶質(A)。三組分物系類型萃取劑(S)與原溶劑(B)完全不互溶，與溶質(A)完全互溶，形成一對完全不互溶的混合液；萃取劑(S)與原溶劑(B)部分互溶，與溶質(A)完全互溶，形成一對部分互溶的混合液；萃取劑(S)與原溶劑(B)部分互溶，與溶質(A)也部分互溶，形成兩對部分互溶的混合液。第一種情況較少見，第三種情況應盡量避免，生產(chǎn)中常遇到第二種情況。①可連續(xù)操作，速度快，生產(chǎn)周期短；②對熱敏物質破壞少；③多級萃取時，純度高、溶質濃縮倍數(shù)大；④溶劑耗量大，對設備、安全要求高（需要各項防火、防爆等措施）。液—液萃取的特點：四、液—液萃取過程控制與溶劑回收(一)液—液萃取過程控制pH的選擇應權衡兩方面因素：pH影響弱酸或弱堿性藥物的分配系數(shù)，影響藥物的穩(wěn)定性。分配系數(shù)又直接與收率有關。堿化和酸化時的pH，直接影響產(chǎn)品的收率和質量，如紅霉素堿化時pH高些，固然對提取有利，但過高會引起紅霉素的堿性破壞，還會造成嚴重乳化，使得別離困難，而pH過低又影響其收率。

1．正確選擇pH，在萃取操作中非常重要。醋酸丁酯有機相pH10-10.5pH8.5-9.0pH9.0堿性抗生素紅霉素麥迪霉素螺旋霉素水相pH5.0pH2.0-2.5pH2.0-2.5成鹽狀態(tài)，由有機相轉入水相游離堿狀態(tài)，由水相轉入有機相過高堿性破壞嚴重乳化實例解析pH>4.4pH=4.4pH<4.4水相水相和醋酸丁酯相中濃度相等醋酸丁酯相pH6.8-7.2分配系數(shù)=1pH2.0-2.2實例：醋酸丁酯提取芐基青霉素的pH如何確定?pH=4.4時，分配系數(shù)等于l，即在此條件下，水相和醋酸丁酯相

平衡濃度相等，萃取不可能進行。pH<4.4時，青霉素能被萃取到醋酸丁酯相中。pH>4.4時，青霉素從醋酸丁酯相轉移到水相，稱為反萃取。解析：在0℃，用醋酸丁酯提取芐基青霉素反萃取萃取從理論上講，pH愈低，萃取效果愈好。但實際上青霉素在酸性條件下是極不穩(wěn)定的，故生產(chǎn)上選擇酸化pH為2.0-2.2。反之，當青霉素在pH6.8-7.2時，以成鹽狀態(tài)轉入到相應的緩沖液中。

2．萃取溫度和時間很多種藥物在高溫下不穩(wěn)定，故萃取一般應在低溫下進行。有機溶劑與水之間的互溶度隨溫度升高而增大，而使萃取效果降低。溫度對分配系數(shù)也有影響，如紅霉素的分配系數(shù)隨溫度升高而升高，反萃取時的分配系數(shù)則相應降低。萃取時間越長，萃取過程越接近平衡狀態(tài)，萃取收率越高。萃取時間也影響藥物的穩(wěn)定性。溫度對藥物萃取有很大影響。因此，在青霉素萃取過程中，溫度要低，時間要短，pH要嚴格控制。萃取時間對藥物萃取有影響。3．鹽析作用由于鹽析劑與水分子結合導致游離水分子減少，降低了藥物在水中的溶解度，使其易轉入有機相；鹽析劑能降低有機溶劑在水中的溶解度；鹽析劑使萃余相比重增大，有助于分離兩相。但鹽析劑的用量要適當，用量過多會使鹽析劑以雜質的形式轉入有機相，對后續(xù)分離過程造成影響。鹽析劑(如氯化鈉、氯化銨及硫酸銨)對萃取過程的影響有三個方面。4．萃取溶劑種類、用量及萃取方式不同溶劑對同一溶質有不同的分配系數(shù)，根據(jù)具體情況權衡利弊選定。在選擇用量時，既要考慮到濃縮目的，又要考慮到收率和質量。一般情況下，分配系數(shù)不太大的溶劑，濃縮倍數(shù)(料液體積/萃取劑體積)應小一些（萃取劑用量愈少，濃縮倍數(shù)愈大，收率愈低）。萃取劑用量對單級萃取收率的影響較大，但同樣溶劑用量，對多級逆流萃取的收率影響要小的多，也優(yōu)于錯流提取，故一般多采用三級逆流萃取。用量及萃取方式萃取溶劑種類

(二)萃取劑回收溶劑消耗占生產(chǎn)成本的比例很大，應盡量回收萃取劑（通過蒸餾），供生產(chǎn)循環(huán)套用。質量好的母液溶劑和反萃取后的萃余液，可在提取時直接套用。簡單蒸餾過程，不進行回流，間歇操作。適用于回收沸點相差很大的混合溶劑，除去難揮發(fā)性雜質的溶劑，或分離要求不高的粗分離。通過多次部分汽化和多次部分冷凝來完成。適用于沸點比較接近的組分的分離，廢液中溶劑濃度較低時的回收。簡單蒸餾精餾目的

2．低濃度溶劑的回收與水部分互溶并形成恒沸混合物的溶劑回收常采用精餾方法。先用簡單蒸餾出恒沸混合物，再用精餾法分離恒沸物。完全互溶但并不形成恒沸物的溶劑回收可采用精餾或簡單蒸餾。如：其沸點相差較大，欲得純組分，采用精餾方法。如果混合溶劑要反復使用（不需要將它們分成純組分）采用簡單蒸餾方式除去不揮發(fā)物質。1．單組分溶劑的回收可采用簡單蒸餾的方法。僅需除去其中不揮發(fā)性雜質(如色素等)?；厥瘴?、液—液萃取設備及操作液—液萃取設備應包括三個局部：混合設備、別離設備、溶劑回收設備。

(一)混合設備1．混合罐通常在攪拌罐中進行。采用螺旋槳式攪拌器，轉速400-1000r／min；若用渦輪式攪拌器，轉速為300-600r／min。液體在罐內(nèi)平均混合停留時間為l-2分鐘?；旌显O備是進行傳質的設備，它要求料液與萃取劑混合要充分，以提高溶質從料液轉入萃取劑中的速率。

2．混合管將料液與萃取劑在管路內(nèi)以很高速度混合，稱管路萃取。通常采用S形長管，萃取劑及料液等經(jīng)泵在管的一端導入，混合后的乳濁液在另一端導出。為了保證較高的萃取效果，料液在管路內(nèi)應維持足夠的停留時間，并使流動呈完全湍流狀態(tài)，強迫料液充分混合?；旌瞎艿妮腿⌒Ч哂诨旌瞎?，且為連續(xù)操作。

3．噴射式混合器(二)別離設備在生物制藥中，由于料液中常含有一定量的蛋白質等表面活性物質，致使混合后形成穩(wěn)定的乳濁液，即便加入某些去乳化劑，也很難在短時間內(nèi)靠重力進行分離，因此多采用分離因數(shù)較高的離心機來分離。萃取機：將混合過程與分離過程同時在一個設備內(nèi)完成的設備。萃取機特點：高效、快速。生產(chǎn)中常用的分離設備：碟式高速離心機、管式超速離心機。離心機的作用1．碟式別離機碟片上開有小孔，乳濁液通過小孔流到碟片間隙。在離心力作用下，重液傾斜沉向于轉鼓的器壁，由重液排出口流出。輕液那么沿斜面向上移動，聚集后由輕液排出口流出。別離設備是將萃取后形成的萃取相和萃余相進行快速有效別離的設備。2．管式別離機適用：適用于輕液相與重液相密度差小、分散性很高的乳濁液及液—液—固三相混合物的別離。優(yōu)點：結構簡單，體積小，運轉可靠，操作維修方便。缺點：生產(chǎn)能力較小，需停車去除轉鼓內(nèi)的沉渣。電動機通過平皮帶帶動主軸與轉鼓高速旋轉，轉鼓內(nèi)沿軸向裝有與轉鼓同步旋轉的三葉板，使進入轉鼓內(nèi)的物料很快與轉鼓同速旋轉。轉鼓上端附近有液體收集器，收集從轉鼓上部排出的液體。乳濁液在離心力的作用下在轉鼓內(nèi)分為輕液層和重液層，分界面位置可以通過改變重液出口半徑來調(diào)節(jié)，以適應不同的乳濁液和不同的分離要求。其液體收集器有輕液和重液兩個出口。澄清型用于含少量高分散固體粒子的懸浮液澄清，澄清型只有一個液體出口。(三)離心萃取機1.多級離心萃取機結構：多級離心萃取機是在一臺設備中裝有兩級或三級混合及別離裝置的逆流萃取設備。圖所示為蘆威式三級逆流離心萃取機，其主體是固定在殼體上并隨之作高速旋轉的環(huán)形盤，殼體中央有國定不動的垂直空心軸，軸上也裝有圓形盤，盤上開有假設干個噴出孔。環(huán)形盤空心軸萃取操作：原料液與萃取劑均由空心軸的頂部參加。重液沿空心軸的通道下流至萃取器的底部而進入第三級的外殼內(nèi)，輕液由空心軸的通道流入第一級。在空心軸內(nèi)，輕液與來自下一級的重液相混合，再經(jīng)空心軸上的噴嘴沿轉盤與上方固定盤之間的通道被甩至外殼的四周。重液由外部沿轉盤與下方固定盤之間的通道而進入軸的中心，并由頂部排出，其流向為由第三級經(jīng)第二級再到第一級，然后進入空心軸的排出通道;輕液那么由第一級經(jīng)第二級再到第三級，然后進人空心軸的排出通道，兩相均由萃取器頂部排出。該類萃取器處理能力為7-49m3/h，在一定條件下，級效率可接近100%。環(huán)形盤空心軸（原料液）（萃取劑）2.立式連續(xù)逆流離心萃取機結構：其主要部件為由11個不同直徑的同心圓筒式轉鼓，每個圓筒上均在一端開孔，作為料液和萃取劑流動的通道，由于相鄰筒之間開孔位置上下錯開，使液體上下曲折流動。從中心向外數(shù)第4-11筒的外壁I上均焊有螺旋形導流板，這樣就使兩個液相的流動路程大為加長，從而延長了兩液相的混合與別離時間，在螺旋形導流板上又開設大小不同的缺口，使螺旋形長通道中形成很多短路，增加了兩液相之間的接觸時機。料液--萃取劑操作:重液相(料液)由底部軸周圍的套管進入轉鼓后，沿螺旋形通道由內(nèi)向外順次流經(jīng)各筒，最后由外筒經(jīng)溢流環(huán)到向心泵室被排出。輕液(萃取劑)那么由底部的中心管進入轉鼓，流入第10圓筒，從下端進入螺旋形通道，由外向內(nèi)順次流過各筒，最后從第一筒經(jīng)出口排出。(一)超臨界流體及性質在單相區(qū)，分別以氣、液、固的形態(tài)存在。純物質的臨界點：氣、液、固三相區(qū)的交叉點。氣、液、固三態(tài)處于平衡共存狀態(tài)的。溫度和壓力到達一定程度時，氣液界面消失。此點稱為臨界點。純物質的存在形態(tài)：純物質的三相點：超臨界流體：指溫度和壓力均在本身的臨界點以上的高密度流體。利用超臨界流體，從固體或液體中萃取出來某種高沸點或熱敏性組分，以到達別離或提純的目的。超臨界流體是一種十分理想的萃取劑。超臨界流體的特性溶解性能強：超臨界流體的密度接近于液體，由于物質的溶解度與溶劑的密度成正比，因此超臨界流體萃取能力強。擴散性能好：超臨界流體的黏度比液體要小近百倍，擴散系數(shù)接近氣體。因此超臨界流體傳質速率高?？煽匦院茫涸谂R界點附近，壓力、溫度的微小變化會引起溶解能力較為顯著的變化。在生產(chǎn)中通過壓力、溫度的變化來調(diào)整超臨界流體的萃取能力，實現(xiàn)萃取與別離的操作。

(二)超臨界流體的選擇臨界溫度最好在室溫附近。操作溫度應低于被萃取溶質的分解溫度。臨界壓力比較容易到達，降低動力費?；瘜W穩(wěn)定性好〔對設備腐蝕性小，不易與被萃取物或其他物質發(fā)生化學反響〕。選擇性能好，別離效果好〔較容易得到高純度制品〕。價格廉價，容易獲得。作為萃取劑的超臨界流體應具備條件：

(三)二氧化碳超臨界萃取的機理常用超臨界流體的臨界參數(shù)二氧化碳是首選的萃取劑。這是因為二氧化碳的臨界條件易達到，而且無毒、無味、不燃、價廉、易得。雖然乙烷的臨界條件比二氧化碳優(yōu)越，但其毒性及易燃易爆性，使其使用受到限制。操作時：控制超臨界流體壓力降低或溫度升高，則流體密度降低，引起超臨界流體對溶質的溶解能力降低，使溶質從超臨界流體中重新析出，這就是超臨界流體萃取的基本機理CO2超臨界流體的萃取能力與其密度相關，而超臨界流體的密度又取決于溫度、壓力。萃取極性較強的物質時，溶解能力明顯不足，萃取效率較差。而加入少量的第二溶劑，可大大提高其萃取能力，這種物質稱為夾帶劑。按其極性的不同，可分為極性夾帶劑與非極性夾帶劑。

(四)超臨界流體萃取過程萃取液(溶劑與萃取質A)一起進入到別離裝置中進行別離，別離后的萃取劑經(jīng)加壓、降溫后循環(huán)使用，從而獲得較純潔的萃取質A。固體原料經(jīng)粉碎細化，液體原料那么直接進入萃取設備，在超臨界狀態(tài)下，進行萃取操作。萃取后進行萃取殘質B與萃取液的別離；萃取段：別離段：

(五)影響超臨界萃取的因素3．萃取劑流量、萃取時間的影響萃取劑流量：流量越大，溶劑、溶質間的傳質阻力越小，則萃取的速度越快，所需要的萃取時間越短，但萃取劑回收負荷大。萃取時間：萃取時間越長，收率越高。

4．物料性質的影響物料的粒度：影響萃取效果。一般情況下，粒度越小，擴散時間越短，越有利于萃取的進行。但粉碎過細會增加流動阻力，反而不利于萃取。物料含水量：影響萃取效率的重要因素。當物料中含水量較高時，水分在物料表面形成單分子水膜，阻礙了傳質的進行。被萃取物質的極性強弱：影響在萃取劑中的溶解性。萃取質的溶解性隨極性增加而降低。1．壓力的影響

2．溫度的影響液膜通常由膜溶劑、外表活性劑、流動載體組成。

(一)概述乳狀液膜：利用外表活性劑的乳化作用制成?？煞譃樗?油/水型(O/W/O型)和油/水/油型(W/O/W型)。支撐液膜:利用界面張力和毛細管力作用，在多孔支撐體的微孔中制成。通?？讖皆叫?，液膜越穩(wěn)定，但