腫瘤生物治療課件

腫瘤的生物治療

2010年9月

腫瘤生物治療概念腫瘤的傳統(tǒng)治療模式手術(shù)放射治療化學(xué)治療腫瘤生物治療：通過機(jī)體的防御機(jī)制、應(yīng)用生物大分子（細(xì)胞、核酸、蛋白質(zhì)和肽）或小分子化合物調(diào)節(jié)機(jī)體生物反應(yīng)的治療腫瘤生物治療腫瘤生物治療的進(jìn)程1894年：美國醫(yī)師Coley用細(xì)菌毒素治療肉瘤-腫瘤生物治療的鼻祖1986年：美國FDA批準(zhǔn)基因工程重組干擾素α上市-腫瘤免疫治療起點(diǎn)1997年：CD20單抗Rituximab上市2001年：Glivec上市-分子靶點(diǎn)治療的起點(diǎn)2009年：宮頸癌預(yù)防性疫苗Cervarix上市2010年：前列腺癌治療性疫苗Provenge上市預(yù)計(jì)2010年CTLA-4單抗將上市腫瘤生物治療生物治療與免疫治療

21世紀(jì)之前，生物治療=免疫治療（非特異免疫刺激劑）“理論上的巨人，行動上的矮子”分子生物學(xué)時代的腫瘤：

1）細(xì)胞內(nèi)外通訊調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞基本生物學(xué)行為

2）導(dǎo)致信號通路紊亂的根本原因是癌基因突變/抑癌基因缺失或基因表達(dá)調(diào)控失常

3）腫瘤細(xì)胞的信號通路和正常細(xì)胞的信號通路存在一定的差異

21世紀(jì)

生物治療=干擾腫瘤生物學(xué)行為的治療（分子靶點(diǎn)治療+免疫治療）“第4種腫瘤治療策略”腫瘤生物治療腫瘤生物治療的主要途徑調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞生物學(xué)行為：增殖、凋亡、分化、血管生成、侵襲、轉(zhuǎn)移等調(diào)節(jié)宿主的抗腫瘤免疫反應(yīng)腫瘤生物治療腫瘤生物治療的特點(diǎn)具有腫瘤特異性（高度選擇性）作用機(jī)理及毒副作用與常規(guī)治療不同不容易產(chǎn)生耐藥毒副作用較小腫瘤生物治療腫瘤生物治療的分類細(xì)胞因子免疫效應(yīng)細(xì)胞腫瘤疫苗單克隆抗體基因治療小分子靶點(diǎn)藥物免疫刺激劑腫瘤生物治療細(xì)胞因子（cytokine,CK）

由免疫細(xì)胞及其相關(guān)細(xì)胞合成分泌的一類低分子蛋白或糖蛋白的大家族，對于細(xì)胞間相互作用、細(xì)胞的生長和分化有重要調(diào)節(jié)作用。

腫瘤生物治療CK的分類（按功能）白細(xì)胞介素（interleukin,IL)干擾素(interferon,IFN)腫瘤壞死因子（tumornecrosisfactor,TNF）集落刺激因子（colony-stimulatingfactor,CSF)生長因子（growthfactor,GF)趨化因子（chemokine)腫瘤生物治療CK的抗腫瘤作用機(jī)制

誘導(dǎo)免疫效應(yīng)細(xì)胞的激活、增殖與分化，增強(qiáng)免疫效應(yīng)細(xì)胞的功能與活性抑制腫瘤病毒的增殖和腫瘤細(xì)胞的分裂促進(jìn)腫瘤細(xì)胞抗原遞呈和共刺激分子表達(dá)直接殺傷腫瘤細(xì)胞或誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡抑制腫瘤血管生成，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化

腫瘤生物治療CK臨床應(yīng)用舉例IFN-α：高危皮膚黑色素瘤的術(shù)后輔助治療IL-2：轉(zhuǎn)移性腎癌和黑色素瘤的姑息治療EPO、TPO、G-CSF、GM-CSF、IL-11等：放化療后骨髓抑制的支持治療

腫瘤生物治療CK的毒副反應(yīng)

流感樣癥狀（多數(shù)CK）：寒戰(zhàn)、發(fā)熱、肌痛、頭痛、乏力等毛細(xì)血管滲漏綜合征（IL-2，IL-11）：低血壓、漿膜腔積液、組織水腫等胃腸道反應(yīng)（IFN）：惡心、食欲減退、嘔吐等神經(jīng)精神癥狀（IFN）：抑郁、躁狂、人格改變等血液學(xué)毒性（IFN）：白細(xì)胞減少，血小板減少，貧血肝腎功能損害（IFN）骨痛（G-CSF）誘發(fā)自身免疫反應(yīng)（IFN等）腫瘤生物治療

免疫效應(yīng)細(xì)胞腫瘤生物治療免疫效應(yīng)細(xì)胞治療過繼性免疫效應(yīng)細(xì)胞治療，adoptivecellularimmunotherapy,ACI通過分離技術(shù)獲取患者自身免疫細(xì)胞，在細(xì)胞因子的誘導(dǎo)下，體外大量擴(kuò)增出具有高度抗腫瘤活性的免疫細(xì)胞，再回輸?shù)交颊唧w內(nèi)，達(dá)到增強(qiáng)腫瘤患者的免疫功能和抗腫瘤的目的腫瘤生物治療免疫效應(yīng)細(xì)胞分類

非特異性：NK,MΦ,CIK,NKT等特異性：CTL,TIL,B淋巴細(xì)胞等中山大學(xué)腫瘤醫(yī)院生物治療中心開展的細(xì)胞免疫治療項(xiàng)目CIK、DC、D-CIK、NK、DC-T腫瘤生物治療細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞

（cytokineinducedkillercells,CIK）

人外周血單個核細(xì)胞在體外用多種CK（如抗CD3-McAb,IL-2,IFN-γ,IL-1α等）共同培養(yǎng)一段時間后獲得的一群異質(zhì)細(xì)胞兼具T淋巴細(xì)胞強(qiáng)大的抗腫瘤活性和NK細(xì)胞的非MHC限制性殺瘤優(yōu)點(diǎn)增殖速度快，殺瘤活性高，殺瘤譜廣，對多種耐藥腫瘤細(xì)胞同樣敏感能以不同機(jī)制識別腫瘤細(xì)胞，通過直接的細(xì)胞質(zhì)顆粒穿透封閉的腫瘤細(xì)胞膜進(jìn)行胞吐，達(dá)到對腫瘤細(xì)胞的裂解能分泌IL-2、IL-6、IFN-γ等多種抗腫瘤的CK對正常細(xì)胞無毒性作用，被認(rèn)為是新一代抗腫瘤過繼免疫治療的首選方案

腫瘤生物治療過繼細(xì)胞免疫治療臨床應(yīng)用原發(fā)性肝癌術(shù)后輔助治療，延長無病生存時間晚期胃癌：與化療聯(lián)合，提高有效率晚期非小細(xì)胞肺癌：與化療聯(lián)合，提高療效，延長生存腫瘤生物治療細(xì)胞治療臨床研究的困難個體化制備，難以產(chǎn)業(yè)化，缺乏投入免疫方案的變量多（如抗原、佐劑、細(xì)胞因子、效應(yīng)細(xì)胞類型等），難以確定最佳免疫方案進(jìn)行III期臨床試驗(yàn)缺乏能指示臨床轉(zhuǎn)歸的(免疫)檢測指標(biāo)，RECIST、WHO標(biāo)準(zhǔn)不適用輔助治療，研究周期長,難以重復(fù)現(xiàn)階段難以獲得高級別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)腫瘤生物治療腫瘤疫苗腫瘤生物治療概念腫瘤疫苗：利用腫瘤抗原，通過主動免疫方式誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生特異性抗腫瘤效應(yīng),激發(fā)機(jī)體自身的免疫保護(hù)機(jī)制,達(dá)到治療腫瘤或預(yù)防復(fù)發(fā)的作用屬于主動免疫治療

腫瘤生物治療腫瘤疫苗分類以樹突細(xì)胞（dendriticcell,DC)為載體的腫瘤疫苗病毒疫苗蛋白/多肽疫苗DNA疫苗抗獨(dú)特型抗體疫苗全細(xì)胞腫瘤疫苗腫瘤生物治療DC疫苗在實(shí)體瘤治療中的策略（1）抽50ml-60ml外周血分離單核細(xì)胞，體外誘導(dǎo)DC細(xì)胞DC細(xì)胞負(fù)載自體腫瘤抗原，通過靜脈回輸給病人或經(jīng)皮下注射經(jīng)腫瘤抗原負(fù)載DC細(xì)胞刺激自體T細(xì)胞

產(chǎn)生抗腫瘤免疫應(yīng)答腫瘤生物治療DC疫苗在實(shí)體瘤治療中的策略（2）DC細(xì)胞負(fù)載自體腫瘤抗原并與自體的淋巴細(xì)胞混合，刺激自體T細(xì)胞產(chǎn)生CTL抽50ml-60ml外周血分離單核細(xì)胞，體外誘導(dǎo)DC細(xì)胞回輸CTL

直接殺傷腫瘤腫瘤細(xì)胞

腫瘤生物治療目前已批準(zhǔn)上市的腫瘤疫苗Cervarix（宮頸癌預(yù)防性疫苗）2009（美國）Provenge（前列腺癌治療性疫苗）2010（美國）CIMAvaxEGF（肺癌治療性疫苗）2009（古巴）Oncophage(腎癌治療性疫苗）2009（俄羅斯）腫瘤生物治療單克隆抗體

只識別一種表位(抗原決定簇)的抗體，來自單個Ｂ淋巴細(xì)胞的克隆或一個雜交瘤細(xì)胞的克隆腫瘤生物治療抗體的基本結(jié)構(gòu)腫瘤生物治療鼠源性單克隆抗體的人源化人/鼠嵌合抗體（chimericantibody）人源化抗體（humanizedantibody）全人抗體（fullyhumanantibody)

a.b.c.d.CDRVHVLCLCH腫瘤生物治療抗腫瘤治療的抗體非結(jié)合型抗體（裸抗體）結(jié)合型抗體腫瘤生物治療非結(jié)合型抗體的抗腫瘤作用機(jī)制

免疫效應(yīng)：CDC,ADCC（如利妥昔單抗、曲妥珠單抗等）阻斷和中和靶分子的生物學(xué)活性（如貝伐單抗等）干預(yù)信號傳導(dǎo)（如利妥昔單抗、曲妥珠單抗等）免疫調(diào)節(jié)（如CTLA-4單抗）腫瘤生物治療非結(jié)合型抗體臨床應(yīng)用舉例

名稱主要靶點(diǎn)

類型適應(yīng)癥Rituximab（Mabthera）CD-20人/鼠嵌合抗體B-NHLTranstuzumab（Herceptin）HER2/neu人源化抗體乳腺癌Cetuximab（Erbitux）EGFR人/鼠嵌合抗體CRC，NSCLC，HNSCCBevacizumab（Avastin）VEGF人源化抗體

CRC,NSCLC，乳腺癌腫瘤生物治療結(jié)合型抗體

“生物導(dǎo)彈”：由裸抗體與導(dǎo)向藥物結(jié)合而成治療策略放射免疫治療抗體導(dǎo)向化療治療免疫毒素治療抗體導(dǎo)向酶前體藥物治療腫瘤生物治療結(jié)合型抗體臨床應(yīng)用舉例

名稱主要靶點(diǎn)

類型適應(yīng)癥Zevalin

（90Y-ibritumomabtiuxetan）CD-20放射性物質(zhì)標(biāo)記的鼠源性抗體B-NHLBexxar（131I-tositumomab)CD-20放射性物質(zhì)標(biāo)記的鼠源性抗體

B-NHL

腫瘤生物治療基因治療腫瘤生物治療概念應(yīng)用基因轉(zhuǎn)移技術(shù)將外源基因?qū)肴梭w，直接修復(fù)和糾正腫瘤相關(guān)基因的結(jié)構(gòu)和功能缺陷，或間接通過增強(qiáng)宿主的防御機(jī)制和殺傷腫瘤的能力，從而達(dá)到抑制和殺傷腫瘤細(xì)胞的目的。目前只能用于人體體細(xì)胞！腫瘤生物治療基因治療的策略抑癌基因治療自殺基因治療反義基因治療耐藥基因治療聯(lián)合基因治療異種同源基因腫瘤生物治療基因治療臨床應(yīng)用舉例今又生：重組人p53腺病毒注射液局部注射與放療聯(lián)合治療鼻咽癌治療惡性胸腹水安柯瑞：重組人5型腺病毒注射液，溶瘤病毒

與化療聯(lián)合治療鼻咽癌治療惡性胸腹水腫瘤生物治療小分子靶點(diǎn)藥物腫瘤生物治療腫瘤生物治療多靶點(diǎn)多激酶抑制劑：索拉非尼

同時抑制腫瘤細(xì)胞增殖和腫瘤血管生成抑制：酪氨酸激酶受體－－VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR-b、FLT-3和c-KIT

絲氨酸/蘇氨酸激酶－－C-Raf(Raf-1)和B-Raf

腫瘤生物治療小分子靶點(diǎn)藥物臨床應(yīng)用舉例

名稱主要靶點(diǎn)

適應(yīng)癥Gefitinib（Iressa）EGFR-TKNSCLCErlotinib（Tarceva）EGFR-TKNSCLCImatinib（Gleevec）Bortezomib（Velcade)Bcr/Abl,c-kit,PDGFR蛋白酶體CMLGISTMMSorafenib（Nexavar）C-Raf，B-Raf，VEGFR,PDGFR、FLT-3，c-KITRCC,HCCSunitinib（Sutent）VEGFR、PDGFR、FLT-3,KIT,FMSRCC,GIST腫瘤生物治療免疫刺激劑腫瘤生物治療生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑

（Biologicalresponsemodifiers,BRM）一類具有廣泛生物學(xué)活性和抗腫瘤活性的生物制劑作用機(jī)制：干擾細(xì)胞生長、轉(zhuǎn)化或轉(zhuǎn)移的直接抗瘤作用，或激活免疫系統(tǒng)的效應(yīng)細(xì)胞及其所分泌的因子主要包括細(xì)胞或化學(xué)因子、細(xì)菌類生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑、微生態(tài)型生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑、真菌多糖類生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑等腫瘤生物治療BRM臨床應(yīng)用舉例卡介苗

（BCG）

能導(dǎo)致CK的分泌和DC的激活臨床常通過皮膚劃痕法和皮內(nèi)注射法，膀胱腫瘤可采用膀胱內(nèi)灌注短小棒狀桿菌（CorynebacteriumParvum,CP）

G(+)厭氧桿菌，具有免疫佐劑的作用激活MΦ，增強(qiáng)溶酶體活性，誘導(dǎo)IFN和提高NK細(xì)胞活性多糖類：香菇多糖、云芝多糖等能刺激單核巨噬細(xì)胞的增殖，增強(qiáng)T和NK細(xì)胞活性免疫組織和細(xì)胞提取物：胸腺素、轉(zhuǎn)移因子，免疫核糖核酸等來源于免疫組織（胸腺、脾、淋巴