HP國(guó)內(nèi)外研究進(jìn)展

Hp國(guó)內(nèi)外研究進(jìn)展〔2010〕1

1.Hp的感染情況全球范圍內(nèi)，幽門螺桿菌的感染率在7%-87%。但西方人群與亞洲存在差異，其中歐洲人群感染率在7%-33%，亞洲人群在37.5%-66%?！惨弧沉餍胁W(xué)RevEnvironHealth2009;24:249–5;ScandJGastroenterol2009;44:1060–6;ImmunolMedMicrobiol2009;56:63–622.Hp感染的危險(xiǎn)因素因?yàn)榇蠖鄶?shù)研究都是橫斷面研究，至今沒(méi)有研究能夠揭示Hp感染的危險(xiǎn)因素和統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)之間的聯(lián)系，但有研究說(shuō)明年齡、家庭的經(jīng)濟(jì)狀況、家庭人口、文化程度及居住地等社會(huì)綜合因素顯著相關(guān)。經(jīng)濟(jì)狀況差，居住越擁擠，父母文化程度越低，其Hp感染率越高。

ActaPaediatr2010;99:279–82.Helicobacter2009;14:460–5;Helicobacter2009;14:286–97;JFormosMedAssoc2009;108:929–36;3(二)發(fā)病機(jī)制●HP宿主和相伴的環(huán)境因素決定了HP感染的不同臨床表現(xiàn)和預(yù)后?！馠P感染引起宿主細(xì)胞發(fā)生免疫反響并改變宿主細(xì)胞的代謝?！馠P的適應(yīng)及各種毒力因子與胃腸疾病相關(guān)。

Helicobacter,2010;15:14–204〔二〕Hp激活的細(xì)胞內(nèi)通路★Hp參與細(xì)胞凋亡：動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)CagA陽(yáng)性的HP可以通過(guò)ADAM-17調(diào)節(jié)與肝素結(jié)合的表皮生長(zhǎng)因子的釋放從而激活表皮生長(zhǎng)因子受體，激活A(yù)kt，減少Bax的表達(dá)，增加Bcl-2的表達(dá)?！睪astroenterology2009;136:1297–307〕★Hp參與STAT信號(hào)途徑：Hp誘導(dǎo)IFN-γ產(chǎn)生下調(diào)Sox2對(duì)IL-4/STAT6信號(hào)途徑的作用，引起胃粘膜萎縮和腸化?！睞mJPhysiolGastrointestLiverPhysiol2009;297:G312–22.〕〔一〕Hp的適應(yīng)★細(xì)菌的擬態(tài)偽裝：使細(xì)菌不受胃粘膜免疫反響的損傷。★遺傳多樣性：有利于細(xì)菌適應(yīng)新的宿主環(huán)境。5Hp依賴于其外表的碳水化合物的表達(dá)，通過(guò)結(jié)合到樹突狀細(xì)胞C型凝集素(DC-SIGN〕，影響IL-10的分泌。NatImmunol2009;10:1081–8.TLR-2增加免疫抑制因子IL-10的轉(zhuǎn)錄活性，因此增加IL-10會(huì)降低宿主適應(yīng)性的免疫反響。NatImmunol2009;10:1081–8.Hp內(nèi)檢測(cè)到〔TLR-2,-4,-5,-7,-8,-9〕，以及宿主抗原遞呈細(xì)胞MyD88依賴模式的信號(hào)分子。Gastroenter-ology2007;133:150–63.Hp與宿主的炎癥反響67〔三〕HP相關(guān)性胃十二指腸疾病8Hp與消化不良只有少局部患者消化不良的病癥歸結(jié)于消化性潰瘍的存在。雖然HP的根治與消化不良病癥的關(guān)系不是十分確定，然而，對(duì)于存在消化不良病癥的患者，強(qiáng)烈推薦進(jìn)行HP的檢測(cè)并進(jìn)行鏟除治療。9Hp與消化性潰瘍最新的國(guó)際共識(shí)認(rèn)為：對(duì)于伴有出血的消化性潰瘍應(yīng)當(dāng)檢測(cè)其HP的感染，如有感染應(yīng)當(dāng)予以根治，即使在出血期間檢測(cè)陰性，仍需在隨訪期間復(fù)查HP，因?yàn)槌鲅獣?huì)影響HP的檢測(cè)。共識(shí)還指出，必須控制與潰瘍出血相關(guān)的所有病因，這樣即使是NSAID相關(guān)的潰瘍出血也仍然需要檢測(cè)HP,對(duì)于這些繼續(xù)需要使用NSAID的患者要給予足夠的重視。

〔AnnInternMed2010;152:101–13.〕10Hp與消化性潰瘍對(duì)HP相關(guān)的胃炎如何開展到消化性潰瘍的機(jī)制的探索：研究發(fā)現(xiàn)在HP相關(guān)的胃炎組和HP相關(guān)的潰瘍組，發(fā)現(xiàn)在潰瘍組，Tr下降了2.4倍，而Th1和Th2分別上升了3.2和6.1倍?！睪ut2008;57:1375–85.〕宿主基因多態(tài)性在HP相關(guān)的消化性潰瘍中也有研究，有研究說(shuō)明IL-6，8，10的多態(tài)性與HP相關(guān)的消化性潰瘍有關(guān)?！睯ClinGastroenterol2009;43:420–8.〕11Hp與GERD一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)研究關(guān)于上海人群中HP感染與萎縮性胃炎關(guān)系，以及它們與內(nèi)鏡下所見(jiàn)和GERD病癥的關(guān)系。71.7%的患者感染HP，其中63.8%的患者有萎縮性胃炎〔30.5%有中重度萎縮〕。HP感染在不同年齡組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但是發(fā)現(xiàn)在女性患者中隨著年齡的增加萎縮性胃炎的嚴(yán)重程度也增加。反流性食管炎的病癥與萎縮性胃炎呈負(fù)相關(guān)。病癥明顯的GERD與萎縮性胃炎沒(méi)有明顯相關(guān)性。JGastroenterolHepatol.2010Dec28.doi:10.1111/j.1440-174612Hp鏟除對(duì)GERD的影響背景：Hp感染可能是GERD的一個(gè)保護(hù)性因素，然而長(zhǎng)期服用PPI類藥物和感染Hp都會(huì)導(dǎo)致胃萎縮。Helicobacter.2008;13(5):352–360我們所做的相關(guān)工作：〔一〕一篇關(guān)于《Hp鏟除對(duì)GERD的影響》的meta-analysis已投稿。結(jié)果顯示Hp鏟除與未鏟除的患者GERD的病癥和內(nèi)鏡下改變沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。13背景：Hp感染可能是GERD的一個(gè)保護(hù)性因素，然而長(zhǎng)期服用PPI類藥物和感染Hp都會(huì)導(dǎo)致胃萎縮。Helicobacter.2008;13(5):352–360我們的薈萃分析結(jié)果(共4662例，鏟除組2690例，撫慰劑組1972例)１、無(wú)論是病癥還是內(nèi)鏡下改變，幽門螺桿菌的鏟除組和未鏟除組之間，沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異２、即使進(jìn)行不同地區(qū)、不同隨訪時(shí)間、不同根底疾病的亞組分析中，沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)的意義缺乏：很多數(shù)據(jù)不能提取〔如內(nèi)鏡分級(jí)、病理分級(jí)、GerdQ量表分?jǐn)?shù)〕。結(jié)論：幽門螺桿菌的鏟除不會(huì)增加GERD的病癥或內(nèi)鏡學(xué)的反流表現(xiàn)，在需要長(zhǎng)期PPI治療患者，鏟除幽門螺桿菌可以減少萎縮性胃炎發(fā)生的可能性。QianB,ShiJ,…ZhangG.EffectsofHelicobacterpylorieadicationongastroesophagealrefluxdisease:Ameta-analysis〔Helicobacter2011,accepted〕Hp鏟除對(duì)GERD的影響14(二)鏟除幽門螺桿菌與胃食管反流病關(guān)系的隨機(jī)、平行對(duì)照研究目的：1〕觀察PPI對(duì)Hp陽(yáng)性與Hp陰性的GERD病人的不同療效；2〕觀察成功鏟除Hp對(duì)病人GERD病癥及其嚴(yán)重程度的影響；3〕觀察血清CagA抗體與病人GERD病癥及其嚴(yán)重程度的關(guān)系；4〕觀察反復(fù)Hp感染對(duì)GERD病癥及嚴(yán)重程度的影響15

Hp是胃癌發(fā)生的主要危險(xiǎn)因素之一，可否通過(guò)鏟除Hp來(lái)降低胃癌發(fā)生的危險(xiǎn)性始終是近年來(lái)關(guān)注的熱點(diǎn)。篩查胃癌高危人群以期早期診斷，識(shí)別胃癌的危險(xiǎn)因素也一直是實(shí)施干預(yù)策略的主要目標(biāo)?！睲odernDigestion＆Intervention2010,15(2)〔四〕Hp與胃癌16〔一〕近來(lái)研究發(fā)現(xiàn)Hp的CagA陽(yáng)性、VacAs1、VacAm1與胃癌及癌前病變的發(fā)生成正相關(guān)。且發(fā)現(xiàn)VacA基因還存在i1和i2區(qū)，VacAs1/i1/m1和s1/i1/m2與胃癌的發(fā)生有關(guān)Gastroenterology,2007;133:926–36.Gastroenterology,2008;135:91–9.〔二〕最近研究發(fā)現(xiàn)Hp可能使RUNX3失活，這一機(jī)制在胃癌的發(fā)生過(guò)程中起到一定作用。JournalofCellularBiochemistry,2011;112:381–386發(fā)病機(jī)制17〔一〕有研究發(fā)現(xiàn)在PGⅠ和PGI/PGII比值降低的人群中胃癌發(fā)生率遠(yuǎn)高于PG不降低者，普查檢出的胃癌90%屬于早期癌，高于常規(guī)臨床的胃癌早診率(56.9%〕。檢測(cè)Hp與通過(guò)血清學(xué)的方法檢測(cè)胃萎縮可作為胃癌高危人群的標(biāo)志物，預(yù)測(cè)胃癌發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。Gut,2009;58:636–42；Helicobacter,2010;(Suppl.1):40–45〔二〕臨床隨機(jī)對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)鏟除Hp組與撫慰劑組相比，胃粘膜發(fā)生萎縮、腸化、異型增生的程度減輕，且不同程度癌前病變患者5年胃癌的發(fā)生率：萎縮0.1%、腸化0.25%、輕中度異型增生0.6%、重度異型增生6%。隨著年齡的增加及癌前病變的程度和范圍加重，發(fā)生胃癌的風(fēng)險(xiǎn)增加。因此Hp鏟除后可以降低胃癌的發(fā)生。

Gastroenterology2009;137:1641–8.AmJGastroenterol2009;104:3100–2

Gastroenterology2008;134:945–952Hp與胃癌發(fā)生18

早期胃癌的科學(xué)干預(yù)EurRevMedPharmacolSci.2010Apr;14(4):302-8.19〔五〕兒童中HP的診療概況★流行病學(xué)★病癥★診斷★治療及接種預(yù)防20流行病學(xué)●一份中國(guó)的研究顯示，與成人相比CagA+的菌株在兒童中感染率更高。而從美國(guó)和希臘有病癥的兒童中提取的Hp多表現(xiàn)為CagA-和CagPAI功能缺陷?！馛agA和VacAs1基因型與較嚴(yán)重的胃炎和較大的Hp密度之間有密切的聯(lián)系。

Helicobacter201015(Suppl.1):53–5921癥狀1.胃腸道病癥：胃食管反流性疾病〔GERD〕再發(fā)性腹痛〔RAP〕消化性潰瘍〔PU〕2.腸外病癥：缺鐵性貧血兒童生長(zhǎng)延遲特發(fā)性血小板減少性紫癜〔ITP〕血小板功能障礙Helicobacter201015(Suppl.1):53–5922診斷●細(xì)菌培養(yǎng)●組織學(xué)方法：內(nèi)鏡下組織病理學(xué)法被視為診斷Hp感染的標(biāo)準(zhǔn)，但其為侵入性檢查，目前還未在兒童中廣泛開展?！衲蛩孛冈囼?yàn)●血清學(xué)檢查●Hp抗原檢測(cè)

UBT和糞便Hp抗原檢測(cè)為非侵入性性診斷方法，確診的特異度和靈敏度均較高，適合兒童Hp檢測(cè)Helicobacter201015(Suppl.1):53–5923治療及接種預(yù)防●研究說(shuō)明序貫治療〔ST〕比傳統(tǒng)治療〔CT〕更為有效，且兩者副作用相當(dāng)。但ST尚未被證實(shí)可作為鏟除Hp的一線療法?！裨趦和心退幝什粩嘣黾油瑯右鹬匾??！褚嫔委煵](méi)有給Hp的鏟除帶來(lái)任何益處?！窬C合本錢效益關(guān)系，預(yù)防接種并未得到推廣，在澳大利亞，有報(bào)道說(shuō)明經(jīng)皮免疫〔TCI〕有可能成為阻止Hp定植的一種有效方法，但還需要大量研究證實(shí)。Helicobacter,2010;15(Suppl.1):53–5924〔六〕非Hp螺桿菌的研究★非Hp螺桿菌與肝膽疾病★螺桿菌與克羅恩病★動(dòng)物體內(nèi)的非Hp螺桿菌★診斷方法25螺桿菌與肝膽疾病〔一〕在77個(gè)被診斷為慢性肝臟疾病的兒童中，利用螺桿菌屬特異性PCR的方法，從1名自發(fā)性肝炎〔AIH〕患者和3名原發(fā)性硬化性膽管炎(PSC)患者的肝臟活組織切片中發(fā)現(xiàn)了螺桿菌DNA。PCR產(chǎn)物測(cè)序發(fā)現(xiàn)，AIH和PSC兒童主要類似于肝螺桿菌、鼠螺桿菌、犬螺桿菌和幽門螺桿菌，對(duì)照組主要類似于肝螺桿菌和雞螺桿菌。ScandJGastroenterol2010;45:160–7.〔二〕Hamada等人利用培養(yǎng)，嵌入式PCR和血清學(xué)方法，研究了60例膽石病、28例膽囊炎合并胃癌、6例膽囊息肉和32例對(duì)照的膽汁樣本，在41%膽石病患者和36%的膽囊炎合并胃癌患者中發(fā)現(xiàn)了肝螺桿菌DNA，明顯高于另外兩組〔P=0.029〕。推斷肝螺桿菌可能與人類的肝臟和膽道疾病有關(guān)。Helicobacter2009;14:545–51.26螺桿菌與克羅恩病★在73例克羅恩病術(shù)后復(fù)發(fā)和92例對(duì)照的腸活檢中發(fā)現(xiàn)，24.7%的CD患者和17.4%的對(duì)照中存在腸肝螺桿菌DNA?！镌谒袑?shí)驗(yàn)者中都發(fā)現(xiàn)了H雞螺桿菌或者加拿大螺桿菌。AlimentPharmacolTher2009;30:283–93.27動(dòng)物體內(nèi)的非Hp螺桿菌ShojaeeTabrizi等人從43例健康貓的口腔分泌物中檢測(cè)到，93%存在螺桿菌屬特異性DNA。另外，在巴西56例流浪貓中發(fā)現(xiàn)胃部螺桿菌的高流行率〔94.6%〕，但是并未發(fā)現(xiàn)口腔狀態(tài)和胃部狀態(tài)之間有聯(lián)系。另外，除了胃部存在多種螺桿菌，狗的大腸也混合感染了多種腸肝螺桿菌。因而認(rèn)為豬、貓和狗是胃部螺桿菌的宿主，是潛在的傳染源，能夠?qū)е氯祟惣膊?。ClinMicrobiolRev2009;22:202–23.VetMicrobiol2010;140:142–6.JFelineMedSurg2010;12:509–11.28診斷方法★免疫印跡分析法：監(jiān)測(cè)螺桿菌感染。Helicobacter2009;14:172–6.★抗原捕捉酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定：利用單克隆抗體HRII-51，特定鼠血清，敏感度87.0%和特異度97.6%。Helicobacter2009;14:66–71★氣態(tài)生長(zhǎng)條件：含12%O2和10%CO2的氣態(tài)環(huán)境，利于定植，且生成較多球菌。MicrobiolImmunol2009;53:251–8.★生物化學(xué)鑒定系統(tǒng)桿菌測(cè)試〔OxoidBiochemicalIdentificationSystemCampytest(ID0800M)：用于彎曲桿菌、弓形桿菌、螺桿菌、所有革蘭氏染色陰性和L-丙氨酸陰性細(xì)菌的鑒定。LettApplMicrobiol2009;48:675–9.29〔七〕Hp的診斷

國(guó)際共識(shí)——對(duì)于非靜脈曲張性上消化道出血病人，所有Hp診斷方法的敏感性都很低，推薦當(dāng)首次內(nèi)鏡檢查結(jié)果為Hp陰性時(shí)，4—8周以后再用組織學(xué)或UBT檢查。(AnnInternMed2010)內(nèi)窺鏡檢查1.窄頻帶成像〔NBI〕能根據(jù)胃紋理的特征識(shí)別4種不同的胃粘膜和血管模式，而日本的一項(xiàng)研究證明3型腸化用于預(yù)測(cè)Hp感染具有很好的靈敏度和特異度。(GastrointestEndosc,2009)2.自發(fā)熒光內(nèi)窺鏡能通過(guò)在胃黏膜高度顯示綠色熒光來(lái)檢測(cè)胃底的萎縮性胃炎?！睯Gastroenterol2010〕3.紅外線拉曼光譜內(nèi)窺鏡，一種可視的分光鏡技術(shù)，也可用于診斷胃粘膜的病變，5秒鐘之內(nèi)就能獲得拉曼光譜范圍。其用于診斷Hp感染的靈敏度和特異度分別為80%和80%,診斷腸化的分別為100%和92.7%。〔IntJCancer2010〕30〔八〕HP的治療背景1治療2藥敏3311、標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法鏟除幽門螺桿菌的成功率已由原來(lái)的90%以上，降到了70%-80%。2、鏟除失敗的原因：細(xì)菌的耐藥性病人的依從性差背景32●克拉霉素的耐藥率在逐年上升，甲硝唑、阿莫西林、左氧氟沙星等的耐藥性及多重耐藥也受到了廣泛的關(guān)注?！馬aymond對(duì)530例患者進(jìn)行了耐藥性的研究，結(jié)果說(shuō)明在感染幽門螺桿菌的患者中，克拉霉素、甲硝唑、環(huán)丙沙星的耐藥率分別為26%、61.1%、13.2%，尚未發(fā)現(xiàn)對(duì)阿莫西林和四環(huán)素耐藥的病例。

Helicobacter2010;15(1):21–7.背景33●患者的依從性差是一個(gè)多因素作用的結(jié)果，有研究顯示，近90%的患者沒(méi)有服用完規(guī)定療程的藥物?！褚缽男圆畹囊粋€(gè)主要原因是擔(dān)憂抗生素的耐藥。背景34一線治療1、在新近的一項(xiàng)研究中，含左氧氟沙星的序貫療法鏟除率到達(dá)85.2%，優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)序貫療法和三聯(lián)療法。2、含鉍劑的四聯(lián)療法在初次感染幽門螺桿菌的患者中也得到了應(yīng)用。AlimentPharmacolTher2010;31:1077–84.35第二屆亞太幽門螺桿菌感染的共識(shí)準(zhǔn)那么共識(shí)第21條：CYP2C19基因多型性可能影響以PPI為根底的三聯(lián)療法的幽門螺桿菌的鏟除率。進(jìn)行CYP2C19基因型測(cè)定可以克服CYP2C19基因多態(tài)性在治療中的差異。在臨床上正確選擇PPI或增加劑量是比進(jìn)行CYP2C19基因型測(cè)定更為實(shí)用的方法FockKMetal.JGastroenterolHepatol36波利特?可減少在HP鏟除前進(jìn)行基因型測(cè)試的步驟在亞洲基因型測(cè)定局限于: 花費(fèi)基因型測(cè)試的可用性由于快速代謝型(EM)的幽門螺旋桿菌鏟除率比慢速代謝型低約15％，在亞洲選擇較少受到CYP2C19影響的PPI如雷貝拉唑是替代幽門螺旋桿菌治療前行CYP2C19基因型測(cè)定的PPIKangJMetal.JGastroenterolHepatol2008;23(6):1287-1291SheuBSetal.JGastroenterolHepatol2008;23(6):116337KangJMetal.JGastroenterolHepatol2008;23(6):1287-1291N=327，每天兩次,7天,泮托拉唑40毫克，阿莫西林1000毫克，克拉霉素500毫克埃索美拉唑20毫克，阿莫西林1000毫克，克拉霉素500毫克*P<0.05*P<0.05PM基因型的鏟除率顯著高于EM基因型的鏟除率以泮托拉唑和埃索美拉唑?yàn)楦椎娜?lián)療法38以雷貝拉唑?yàn)楦椎娜?lián)療法在三種CYP2C19基因型中是相同的K.Hokarietal.AlimentPharmacolTher2001;15:1479-1484N=102胃潰瘍患者，HP陽(yáng)性，每天兩次,7天

雷貝拉唑10/20/40mg，阿莫西林750mg，克拉霉素200mgP=NSP=NS39比較美國(guó)的包裝說(shuō)明書上以PPI為根底的三聯(lián)療法在美國(guó)被批準(zhǔn)的唯一PPI的鏟除療法<10天PPI抗生素療程雷貝拉唑20mgBD阿莫西林*克拉霉素7天埃索美拉唑40mgOD克拉霉素10天蘭索拉唑30mgBD30mgTID阿莫西林*克拉霉素阿莫西林10or14天14天泮托拉唑未標(biāo)明未標(biāo)明未標(biāo)明奧美拉唑20mgBD40mgOD阿莫西林*克拉霉素阿莫西林*克拉霉素10天14天40二線治療抗生素的選擇療程的確定41二線治療1、左氧氟沙星用于二線治療，是一個(gè)合理的選擇，尤其是在青霉素過(guò)敏的患者中，其鏟除率可以到達(dá)81%?！睞mJGastroenterol2008;103:71–6〕2、含鉍劑的四聯(lián)療法亦用于補(bǔ)救治療。韓國(guó)的一項(xiàng)研究說(shuō)明2周〔長(zhǎng)療程)的鉍劑四聯(lián)效果優(yōu)于1周鉍劑四聯(lián)療法。〔Helicobacter