膠原病的中西醫(yī)治療研究動態(tài)培訓(xùn)課件

膠原病的中西醫(yī)治療研究動態(tài)一、

紅斑狼瘡2004年的歐州風(fēng)濕聯(lián)盟（EULAR）SLE會議，肯定了硫唑嘌呤的維持緩解作用，并提出用霉酚酸酯（MMF,驍悉）維持緩解更好，但費用昂貴，一般人難于負擔(dān)。對于狼瘡腎炎(LN)，還是首選CTX，不行則用MMF，對于難治性LN我們的經(jīng)驗是先用MMF+P，后期再加CTX更好。意大利醫(yī)生的報告用MMF治療對各種藥物無效或不耐受的SLE，仍可達到25％有效而無效者28％，不良反應(yīng)停藥者20％。2膠原病的中西醫(yī)治療研究動態(tài) 近年以來，興起用各種針對細胞因子的單抗，治療腫瘤及病毒疾患，取得可喜的效果。 因此有不少人研究討論，用利妥昔單抗（rituximab）治療SLE，它是一種針對成熟的Ｂ細胞的抗CD20單克隆抗體，初步結(jié)果表明對腎外LE有效，但對LN仍待觀察。

國內(nèi)外開展干細胞移殖療法，治療LE己有５年，看來并不理想，國外的統(tǒng)計是2/3患者緩解１年，部分可長期緩解，1/3復(fù)發(fā)，相關(guān)死亡率低于10％。 香港醫(yī)生報告用來氟米特（愛若華,20mg/d）治療各種藥物治療無效的LN,可減輕蛋白尿，它是一種免疫調(diào)節(jié)劑，可能與抑制樹突狀細胞的成熟有關(guān)。3膠原病的中西醫(yī)治療研究動態(tài)

中醫(yī)藥的實驗研究滬州醫(yī)學(xué)院陳明等人(2005)，研究芪加（黃芪、刺五加、甘草）真武湯對患者Fas/FasL的影響，初步表明它可減少淋巴細胞的Fas表達，從而減少淋巴細胞的凋亡。

沈陽中國醫(yī)大王曉琴等人（2004），研究黃芪多糖對紅斑狼瘡小鼠６種抗磷抗體的影響，表明高劑量的黃芪多糖可明顯抑制抗磷脂抗體的產(chǎn)生。

4膠原病的中西醫(yī)治療研究動態(tài) 隨著SLE患者的生存期延長，動脈硬化和慢性心血管病逐漸成為主要的遠期死亡原因，其主要相關(guān)因素可能是：病程、激素、LE本身的因素、CRP升高、抗心磷脂抗體、內(nèi)皮活化各種因素（血栓調(diào)節(jié)素、血管細胞粘附因子–１、vonWillebrand因子）、血漿淀粉蛋白Ａ（SAA）升高等。長期給于免疫抑制有助于抑制上述不利因素。

5膠原病的中西醫(yī)治療研究動態(tài) *對于SLE患者，預(yù)防骨質(zhì)疏松的辦法，最主要的是如何適當(dāng)使用皮質(zhì)激素，和適時停用。 *近年不少地區(qū)為了鞏固療效，提倡長期服用氯喹類或硫唑嘌呤代替激素。 預(yù)防骨質(zhì)疏松的辦法7膠原病的中西醫(yī)治療研究動態(tài) 常服含維生素Ｄ(400~800IU)的鈣劑(600~1000mg/d)，對預(yù)防骨質(zhì)疏松有一定的輔助作用。但應(yīng)定期檢測血、尿中的鈣量水平（正常尿鈣為130~300mg/24h）。 出現(xiàn)骨質(zhì)疏松后，應(yīng)加服二膦酸鹽類藥（阿侖膦酸鈉alandronateNa，福善美Fosamax，10mg/d），嚴重者皮下注射鮭魚降鈣素(salmoncalcito密鈣息Miacalcic)50~100iuqd或qod，或鼻黏膜噴藥100IU／bid。

8膠原病的中西醫(yī)治療研究動態(tài)

我國中醫(yī)對骨質(zhì)疏松的研究近10年來發(fā)表了30余篇文章，從＂腎主骨＂的論點出發(fā)，認為骨質(zhì)疏松臨床證侯多變，但多以脾腎內(nèi)虛為基本證候。在單味藥中：淫羊霍、骨碎補、蛇床子、丹參、黃芪、刺五加、大黃、杜仲、續(xù)斷等，有較好的抗骨質(zhì)疏松作用。在復(fù)方中以補腎陽、腎陰或雙補，或脾腎同補，辨證為主，給于方藥。從現(xiàn)代醫(yī)學(xué)實驗研究，表明這些方藥有促性激素、促腸鈣吸收、抑制破骨細胞、促成骨細胞增殖分化等作用。

9膠原病的中西醫(yī)治療研究動態(tài)

LE發(fā)病機制的研究，有２個主要導(dǎo)向： 1.Ｉ型干擾素致病的假說 己知人體內(nèi)的類漿細胞的樹突狀細胞（plasmacytoiddendriticcells,PDC）及其類似細胞是產(chǎn)生Ｉ型干擾素的主要細胞。 Ｉ型干擾素可以抑制抗原誘導(dǎo)Th的細胞活化并誘導(dǎo)凋亡，能提高DC細胞的抗原提呈能力。還可誘導(dǎo)Ｂ細胞發(fā)生CD40依賴的免疫球蛋白類型轉(zhuǎn)變，增強受體依賴的反應(yīng)。根據(jù)寡核苷酸基因芯片研究結(jié)果提示SLE患者的Ｉ型干擾素調(diào)控基因存在異常活化。10膠原病的中西醫(yī)治療研究動態(tài) LE發(fā)病機制的研究（二）：2.SLE與樹突狀細胞的相關(guān)性研究。 己知LE患者中Ｔ細胞的活化可能與樹突狀細胞(DCs)的功能失調(diào)有關(guān)。DC按發(fā)生的譜系可分為：①單核細胞起源的髓樣樹突狀細胞（myloid,MDCs,CD11b+CD11c+DCs）。 ②由血中漿細胞樣細胞經(jīng)IL-3或CpG體系誘生的淋巴細胞樣樹突狀細胞（LDCs,CD11c-DCs）。 當(dāng)SLE血中存在IFN-a的誘導(dǎo)物（內(nèi)源性：凋亡產(chǎn)物，外源性：病毒RNA），它可促使LDs的前體漿細胞樣樹突狀細胞（PDCs）分泌IFN-a，通過抑制Ｔ細胞的凋亡，促進了記憶性Ｔ細胞的產(chǎn)生而過量產(chǎn)生的記憶性Ｔ細胞是自身免疫疾病的發(fā)病基礎(chǔ)之一。

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11膠原病的中西醫(yī)治療研究動態(tài)二、

皮肌炎與多發(fā)性肌炎在發(fā)病機制上有進一步的認識，分兩種類型：多發(fā)性肌炎與包涵體肌炎為一方。以細胞免疫為主，免疫病理上可見CD8＋單個核細胞，大多為細胞毒性Ｔ細胞，侵入肌肉纖維的Ｔ細胞大都攜帶HLA-DR，而肌纖維表達細胞間粘附分子（ICAM-1），且CD8＋細胞表達相應(yīng)的淋巴細胞功能抗原（LFA-1），為Ｔ細胞攻擊肌細胞提供條件。在電鏡上可見到CD8＋細胞粘附在肌纖維上，伸出觸突穿過外表正常的肌內(nèi)膜(endomysium)，提示這些細胞在與肌纖維膜(sarcolemma)的特殊抗原結(jié)合。可能通過分泌穿孔素與顆粒酶，引起肌細胞死亡。12膠原病的中西醫(yī)治療研究動態(tài) 可能以體液免疫為主，因為在肌纖維周圍的血管旁，可見到Ｂ細胞和CD4＋Ｔ細胞，在抗原的驅(qū)動下，CD4＋Ｔ細胞輔助Ｂ細胞產(chǎn)生抗體，通過補體（膜攻擊復(fù)合體）和粘附分子，引起微血管損害，繼而使肌細胞功能受損，引起肌肉的癥狀，肌無力或萎縮。 有些患者雖有肌無力，但未見有肌肉病變，可能是血管的損害引起肌纖維的能量代謝障礙，繼而出現(xiàn)肌無力。

皮肌炎為另一方13膠原病的中西醫(yī)治療研究動態(tài) 三、硬皮病(SSc)發(fā)病機制（一）是：Ｔ輔助細胞

成纖維細胞功能亢進

膠原合成增加成纖維細胞的功能亢進可能是由于活性Ｔ細胞（還有來自巨噬細胞、血小板等）所分泌的轉(zhuǎn)化生長因子(TGF)的促進作用。(TGF)有４型)，主要是TGF-β1和β2。其證據(jù)是①SSc血漿中TGF-β-水平增高。已證明TGF-β1和TGF-β2的促進成纖維細胞的膠原合成作用。②TGF-β受體在SSc成纖維細胞上有異常的表達。TGF-β與成纖維細胞的TGF-β受體結(jié)合，通過信號傳導(dǎo)，調(diào)節(jié)膠原基因（COL1A2）的轉(zhuǎn)錄，促進膠原的合成。TGF-β促進細胞外基質(zhì)（ECM）的生成并抑制其降解。

14膠原病的中西醫(yī)治療研究動態(tài) 發(fā)病機制（二）小血管壁增厚，管腔變窄，雷諾現(xiàn)象?？赡芘c血小板衍生生長因子（PDGF）有關(guān)。

炎癥反應(yīng)

多種活化因子

血小板活化

放出PDGFPDGF刺激成纖維細胞生成膠原使管壁增厚，管腔變窄，使局部缺血、缺氧，促進雷諾現(xiàn)象的產(chǎn)生與加重。雷諾現(xiàn)象是一種植物神經(jīng)功能異常，可能與降鈣素基因相關(guān)肽（calcitoningenerelatedeptide,CGRP）有關(guān)。

15膠原病的中西醫(yī)治療研究動態(tài)

中醫(yī)對硬皮病機制的認識從中醫(yī)的角度，dSSc屬于虛證，除腎陽虛外，尚兼有脾肺氣虛，前者表現(xiàn)為胃納差，消化不良，后者表現(xiàn)為氣喘氣短，血氧降低。由于腎、脾、肺、氣血均虛，進而寒濕凝滯，表現(xiàn)為皮膚腫脹硬化，血液粘稠，瘀滯不暢。故其治則以溫補腎脾為主，給腎氣丸、陽和湯；配合兼用活血祛瘀，給桃紅四物湯。

16膠原病的中西醫(yī)治療研究動態(tài) 以住對硬皮病的辯證，強調(diào)補腎陽、活血化瘀，近年則認為單純補陽、活血并不能解決硬皮病的¨寒象“，一味補陽則致患者陽熱難耐，必須用大劑益氣通絡(luò)，搜剔祛痰之品通之，再輔以溫陽。益氣藥不但助活血祛痰、除濕通絡(luò)，且補氣生陽。這是硬皮病辯證施治的一大進步。

對硬皮病辯證的進步17膠原病的中西醫(yī)治療研究動態(tài) 作者的經(jīng)驗體會根據(jù)溫補腎陽結(jié)合益氣、活血祛瘀，組成一個常用基本方：當(dāng)歸、黃芪、黨參、雞血藤、丹參、川芎、桃紅、紅花、赤芍、桂枝，再依從患者的病情，辯證加減分量，給煎服，每日或隔日一服。２周一療程。對血凝亢進、肢端循環(huán)不良者，為了促進療效加用復(fù)方丹參液滴注，10次為一療程。并用硫唑嘌呤攻其邪，抑制Ｔ細胞功能的異常，50mg/d，３個月為一療程。用小劑量激素，強的松10mg/d，控制關(guān)節(jié)痛、肌痛等臨床癥狀。病情好轉(zhuǎn)好，基本方中去桂枝、加麥冬、熟地。長期服用，每周２~３服。硫唑嘌呤則每服３個月后，停服半個月，查血常規(guī)和肝功，正常者堅持長期服藥1至3年。經(jīng)過長年的實踐觀察，認為對部分病例的確收到顯效，有些完全緩解，適用于無嚴重心、肺、腎功能障礙者。18膠原病的中西醫(yī)治療研究動態(tài) 硬皮病的對癥治療：

1.

雷諾征

應(yīng)使用血管擴張劑，特別推薦用鈣通道阻滯劑一一尼群地平，可減輕缺血程度和發(fā)作頻率。 2.肺動脈高壓是硬皮病內(nèi)臟損害中預(yù)后最差的病變，常在