第六章芳酸類藥物

第六章芳酸類藥物第1頁，課件共140頁，創(chuàng)作于2023年2月芳酸及其酯類藥物1.共同點(diǎn)：苯環(huán)、羧基2.不同點(diǎn)：取代基（如酚羥基、芳伯氨基等）3.包括：芳酸、芳酸鹽、芳酸酯第2頁，課件共140頁，創(chuàng)作于2023年2月主要內(nèi)容分類與性質(zhì)鑒別特殊雜質(zhì)檢查含量測(cè)定第3頁，課件共140頁，創(chuàng)作于2023年2月芳酸類藥物苯甲酸類水楊酸類其他芳酸類羧基與苯環(huán)直接相連一、分類第4頁，課件共140頁，創(chuàng)作于2023年2月1.苯甲酸類丙磺舒甲芬那酸苯甲酸(鈉)(Na)(2)苯環(huán)：UV和IR特性(1)羧基：酸性第5頁，課件共140頁，創(chuàng)作于2023年2月2.水楊酸類COOHOCOCH3阿司匹林雙水楊酯貝諾酯二氟尼柳OCOHOH水楊酸(鈉)(Na)第6頁，課件共140頁，創(chuàng)作于2023年2月1、酚羥基：與FeCl3反應(yīng)2、羧基：酸性、成鹽、成酯3、酯基：水解、異羥肟酸鐵反應(yīng)4、UV和IR特性水楊酸類第7頁，課件共140頁，創(chuàng)作于2023年2月3.其他芳酸類氯貝丁酯布洛芬第8頁，課件共140頁，創(chuàng)作于2023年2月二、理化性質(zhì)（1）少數(shù)為液體，多數(shù)為固體，具有一定熔點(diǎn)

（2）芳酸在水中微溶或不溶，易溶有機(jī)溶劑（3）堿金屬鹽易溶于水第9頁，課件共140頁，創(chuàng)作于2023年2月(4)酸性:pKa3～6，中等強(qiáng)度的酸或弱酸(5)酯：水解生成相應(yīng)的酸和醇(6)苯環(huán)：UV和IR特性鹽酸、硫酸＞芳酸＞碳酸、酚酸+堿→鹽酸+醇→酯第10頁，課件共140頁，創(chuàng)作于2023年2月第二節(jié)鑒別試驗(yàn)與鐵鹽的反應(yīng)重氮化-偶合反應(yīng)水解反應(yīng)分解產(chǎn)物反應(yīng)紫外吸收光譜紅外吸收光譜薄層色譜法高效液相色譜法化學(xué)法光譜法色譜法第11頁，課件共140頁，創(chuàng)作于2023年2月1、與鐵鹽反應(yīng)1）與FeCl3反應(yīng)：（酚羥基的鑒別）中性或弱酸性（pH4~6），生成紫堇色配合物第12頁，課件共140頁，創(chuàng)作于2023年2月COOHOCOCH3阿司匹林對(duì)氨基水楊酸鈉加熱煮沸與FeCl3生成紫堇色加酸微酸化與FeCl3生成紫紅色雙水楊酯與FeCl3生成紫色第13頁，課件共140頁，創(chuàng)作于2023年2月pH5.0~6.0溶液，與FeCl3生成米黃色沉淀3）丙磺舒2）苯甲酸（鹽）第14頁，課件共140頁，創(chuàng)作于2023年2月4）異羥肟酸鐵反應(yīng)R—C=O—OR/+H2NOH·HCl+FeCl3→異羥肟酸鐵（紫色）第15頁，課件共140頁，創(chuàng)作于2023年2月異羥肟酸鐵（紫色）氯貝丁酯第16頁，課件共140頁，創(chuàng)作于2023年2月2、芳伯氨基的反應(yīng)：重氮化—偶合反應(yīng)重氮鹽第17頁，課件共140頁，創(chuàng)作于2023年2月-萘酚橙紅色↓對(duì)氨基水楊酸鈉第18頁，課件共140頁，創(chuàng)作于2023年2月貝諾酯有該反應(yīng)嗎？如何進(jìn)行？第19頁，課件共140頁，創(chuàng)作于2023年2月阿司匹林醋酸臭氣↑3、酯結(jié)構(gòu)的反應(yīng)：水解反應(yīng)+CH3COONa第20頁，課件共140頁，創(chuàng)作于2023年2月4、分解產(chǎn)物的反應(yīng)管壁凝結(jié)成白色升華物丙磺舒＋NaOHNa2SO3顯硫酸鹽反應(yīng)(含硫)第21頁，課件共140頁，創(chuàng)作于2023年2月5、紫外分光光度法原理：此類藥物分子中含有苯環(huán)而顯示特征吸收光譜，可作為鑒別依據(jù)。第22頁，課件共140頁，創(chuàng)作于2023年2月紫外分光光譜法藥物溶劑

max/minE值A(chǔ)值A(chǔ)1/A2丙磺舒鹽酸-乙醇(20g/ml)225，2490.67甲芬那酸鹽酸-乙醇279，3500.69-0.74,0.59-0.601.15-1.30貝諾酯無水乙醇240730-760氯貝丁酯甲醇(10g/ml)(0.1mg/ml)226;280，288460;44，31布洛芬0.4%NaOH265，273;245，271第23頁，課件共140頁，創(chuàng)作于2023年2月6、紅外吸收光譜法第24頁，課件共140頁，創(chuàng)作于2023年2月峰位（cm-1）峰強(qiáng)度歸屬基團(tuán)或化學(xué)鍵3750～3000強(qiáng)O-H、N-H(羥基,胺基)3300～3000弱～中等≡CH、=CH、Ar-H3000～2700弱～強(qiáng)2400～2100弱～中等C≡N1900～1650強(qiáng)C=O(醛,酮,羧酸及衍生物)1670～1500中等～強(qiáng)C=C、C=N、N-H1300～1000強(qiáng)C-O（醇,酚,醚,酯,羧酸）典型化學(xué)鍵的紅外特征吸收峰

C-H（烷基）、-CHO第25頁，課件共140頁，創(chuàng)作于2023年2月7、薄層色譜法8、高效液相色譜法第26頁，課件共140頁，創(chuàng)作于2023年2月1.鑒別水楊酸及其鹽類，最常用的試液是A.碘化鉀B.碘化汞鉀C.三氯化鐵D.硫酸亞鐵E.亞鐵氰化鉀第27頁，課件共140頁，創(chuàng)作于2023年2月2、三氯化鐵與水楊酸類藥物顯色反應(yīng)最適宜酸度是A強(qiáng)酸性B弱酸性C中性D弱堿性E強(qiáng)堿性第28頁，課件共140頁，創(chuàng)作于2023年2月3.阿司匹林加碳酸鈉試液加熱后，再加稀硫酸酸化，此時(shí)產(chǎn)生的白色沉淀應(yīng)是苯酚B.乙酰水楊酸C.水楊酸D.醋酸鈉E.醋酸苯酯第29頁，課件共140頁，創(chuàng)作于2023年2月4、能用與FeC13試液反應(yīng)產(chǎn)生現(xiàn)象鑒別的藥物有A．苯甲酸鈉B．水楊酸

C．氫化可的松D．丙酸睪酮第30頁，課件共140頁，創(chuàng)作于2023年2月5、中性或堿性條件下，可與FeCl3試液反應(yīng)，生成赭色沉淀的藥物是A.水楊酸鈉B.對(duì)氨基水楊酸鈉C.乙酰水楊酸D.苯甲酸鈉第31頁，課件共140頁，創(chuàng)作于2023年2月6、阿司匹林是哪一種芳酸的酯？A.苯甲酸B.水楊酸C.對(duì)氨基水楊酸D.對(duì)氨基苯甲酸第32頁，課件共140頁，創(chuàng)作于2023年2月7、水楊酸在中性或弱酸介質(zhì)中和FeCl3發(fā)生呈色反應(yīng)的原理是？A.Fe3+水解B.Fe3+氧化所含酚羥基成醌C.所含酚羥基將Fe3+還原成Fe2+酸D.所含酚羥基與Fe3+生成有色配位化合物第33頁，課件共140頁，創(chuàng)作于2023年2月8、阿司匹林化學(xué)結(jié)構(gòu)中可被用于質(zhì)量控制的部分是？A.苯環(huán)B.羧基C.酯鍵D.酚羥基第34頁，課件共140頁，創(chuàng)作于2023年2月阿司匹林紅外吸收光譜中主要特征的波數(shù)是

A.3300~2300cm-1B.1760,1695cm-1C.1610,1580cm-1D.1310,1190cm-1E.750cm-110.羰基基VC=O9.羥基VOH11.苯環(huán)VC=CABC第35頁，課件共140頁，創(chuàng)作于2023年2月(一)阿司匹林中特殊雜質(zhì)的檢查第三節(jié)特殊雜質(zhì)檢查1、合成工藝第36頁，課件共140頁，創(chuàng)作于2023年2月OCOCH3醋酸苯酯—COOH+—COO—水楊酸苯酯—COOHOCOCH3—COO—OCOCH3+2、雜質(zhì)及其檢查方法酚乙酰水楊酸苯酯第37頁，課件共140頁，創(chuàng)作于2023年2月（1）溶液澄清度：阿司匹林Ch.P(2010)【檢查】取本品0.50g，加溫?zé)嶂良s45℃的碳酸鈉試液10ml溶解后，溶液應(yīng)澄清。檢查——酚、苯酯類雜質(zhì)。檢查原理——酚、苯酯類雜質(zhì)不溶于Na2CO3而阿司匹林溶于Na2CO3第38頁，課件共140頁，創(chuàng)作于2023年2月（2）水楊酸：生產(chǎn)過程中乙酰化不完全貯藏過程中水解產(chǎn)生檢查原理—水楊酸有游離酚羥基可與Fe3+反應(yīng)，產(chǎn)生紫堇色，而阿司匹林無游離酚羥基，無此反應(yīng)。來源供試品(阿司匹林)溶液水楊酸對(duì)照液水楊酸檢查合格，不超標(biāo)第39頁，課件共140頁，創(chuàng)作于2023年2月

供試液制備：取本品0.1g，精密稱定，置10ml量瓶，加1%冰醋酸甲醇溶液，溶解稀釋至刻度，作供試品溶液。Ch.P(2010)利用HPLC法檢查阿司匹林中水楊酸

對(duì)照液制備：取水楊酸對(duì)照品10mg，精密稱定，置100ml量瓶，加1%冰醋酸甲醇溶液，溶解稀釋至刻度，搖勻，精密吸取5ml，置50ml量瓶，用1%冰醋酸甲醇溶液稀釋至刻度，搖勻，作為對(duì)照品溶液。第40頁，課件共140頁，創(chuàng)作于2023年2月

色譜條件：照高效液相色譜法(附錄VD)試驗(yàn)，用十八烷基鍵合硅膠為填充劑，以乙腈-四氫呋喃-冰醋酸-水(20:5:5:70)為流動(dòng)相，檢測(cè)波長(zhǎng)為303nm。

測(cè)定：精密量取供試品溶液、對(duì)照品溶液各10μl，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖。供試品溶液色譜圖中如有與水楊酸保留時(shí)間一致的色譜峰，按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算，不得過0.1%。。第41頁，課件共140頁，創(chuàng)作于2023年2月（二）對(duì)氨基水楊酸鈉中特殊雜質(zhì)的檢查合成降解氧化成聯(lián)苯醌紅棕色間氨基酚1、第42頁，課件共140頁，創(chuàng)作于2023年2月方法1——雙相滴定法Ch.P(2005)原理——利用雜質(zhì)易溶于乙醚，用乙醚提取，使兩者分離，再用鹽酸滴定，以甲基橙為指示劑。2、間氨基酚的檢查乙醚相水相第43頁，課件共140頁，創(chuàng)作于2023年2月雙相滴定法〔ChP（2005年版）取本品，研細(xì)，稱取3.0g，置50ml燒杯中加入用熔融氯化鈣脫水的乙醚25ml，用玻璃棒攪拌1分鐘，注意將乙醚溶液濾入分液漏斗中，不溶物再用脫水的乙醚提取2次，每次25ml，乙醚溶液濾入同一分液漏斗中，加水10ml與甲基橙指示液1滴，振搖后，用鹽酸滴定液（0.02mol/L）滴定，并將滴定的結(jié)果用空白實(shí)驗(yàn)校正，消耗鹽酸滴定液（0.02mol/L）不得超過0.3ml。第44頁，課件共140頁，創(chuàng)作于2023年2月

供試液制備：取本品精密稱定，加流動(dòng)相溶解并稀釋制成每1ml約含0.7mg的溶液。HPLC法檢查對(duì)氨基水楊酸鈉中間氨基酚

對(duì)照液制備：取間氨基酚對(duì)照品精密稱定，加流動(dòng)相溶解并定量稀釋制成每1ml約含1.2μg的溶液作為對(duì)照品溶液。方法2----Ch.P(2010)第45頁，課件共140頁，創(chuàng)作于2023年2月

色譜條件：照含量測(cè)定項(xiàng)下的色譜條件，以280nm為檢測(cè)波長(zhǎng)，測(cè)定

測(cè)定：精密量取供試品、對(duì)照品溶液各20μl，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖。供試品溶液色譜圖中如有與間氨基酚保留時(shí)間一致的色譜峰，按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算，不得過0.25%。。第46頁，課件共140頁，創(chuàng)作于2023年2月方法3——離子對(duì)HPLC法USP(29)色譜條件：分析柱——C18；流動(dòng)相——磷酸鹽緩沖液-甲醇-氫氧化四丁基銨檢測(cè)波長(zhǎng)——254nm內(nèi)標(biāo)溶液——磺胺溶液（5g/ml）雜質(zhì)對(duì)照液——間氨基酚溶液（12g/ml）供試品溶液——對(duì)氨基水楊酸鈉樣品液（6.9mg/ml）第47頁，課件共140頁，創(chuàng)作于2023年2月系統(tǒng)適用性試驗(yàn)：雜質(zhì)對(duì)照液10ml+內(nèi)標(biāo)溶液10ml100ml（1）供試品溶液10ml+內(nèi)標(biāo)溶液10ml100ml（2）R—取溶液(1)重復(fù)進(jìn)樣6次，間氨基酚與內(nèi)標(biāo)磺胺峰的分離度應(yīng)大于2.5；RSD—小于7%（按A雜/A內(nèi)比值計(jì)算）；

測(cè)定方法：取溶液(1)和(2)分別進(jìn)樣，記錄色譜圖間氨基酚的含量%=10（C對(duì)/C樣）（R樣/R對(duì)）

限量0.25%第48頁，課件共140頁，創(chuàng)作于2023年2月第49頁，課件共140頁，創(chuàng)作于2023年2月

為何采用ion-pairHPLC法？對(duì)氨基水楊酸鈉具堿性，在水溶液中易離解；離子型化合物或能解離的化合物用常規(guī)HPLC分離時(shí)，常會(huì)出現(xiàn)色譜峰拖尾和保留值不穩(wěn)定等問題，用離子對(duì)色譜則能解決以上問題。離子對(duì)色譜適用于pKa在2-8的弱酸和弱堿性化合物的分離。第50頁，課件共140頁，創(chuàng)作于2023年2月離子對(duì)高效液相色譜把離子對(duì)試劑加入到流動(dòng)相中，被分析的組分離子在流動(dòng)相中與離子對(duì)試劑的反離子生成不荷電的中性離子對(duì)，從而增加溶質(zhì)與非極性固定相的作用，使分配系數(shù)增加，改善分離效果，用于分離可離子化或離子型化合物。第51頁，課件共140頁，創(chuàng)作于2023年2月對(duì)于堿性化合物（B，如-NH2），用烷基磺酸鹽（R-SO3Na）作離子對(duì)試劑。第52頁，課件共140頁，創(chuàng)作于2023年2月對(duì)于酸類樣品（RCOOH），用四丁基銨鹽（TBA+X－）作離子對(duì)試劑。第53頁，課件共140頁，創(chuàng)作于2023年2月氯貝丁酯中特殊雜質(zhì)的檢查合成工藝對(duì)氯酚對(duì)氯苯氧異丁酸第54頁，課件共140頁，創(chuàng)作于2023年2月對(duì)氯酚——GC法Ch.P(2010)色譜條件：分析柱——5%SE-30（甲基硅橡膠），2m玻璃柱；載氣——氮?dú)?；柱溫—?60C；檢測(cè)器——FID雜質(zhì)對(duì)照液——0.0025%對(duì)氯酚的三氯甲烷溶液供試品溶液：樣品10g+NaOH氯仿洗滌（棄取），水層+HCl用氯仿提取加氯仿至10ml進(jìn)樣——取對(duì)照液和樣品液分別進(jìn)樣測(cè)定，規(guī)定——樣品中對(duì)氯酚峰不得大于對(duì)照品峰（0.0025%）第55頁，課件共140頁，創(chuàng)作于2023年2月第四節(jié)含量測(cè)定

酸堿滴定法（阿司匹林為例）

雙相滴定法（苯甲酸鈉為例）

紫外分光光度法(丙磺舒、阿司匹林膠囊為例)

高效液相色譜法(阿司匹林栓劑為例)第56頁，課件共140頁，創(chuàng)作于2023年2月1.直接滴定法（一）酸堿滴定法討論：(1)滴定劑：NaOH，摩爾比1：1(2)指示劑：酚酞(3)中性乙醇：防止酯鍵水解扣除乙醇中酸的影響。溶解阿司匹林中性是對(duì)所用的指示劑而言第57頁，課件共140頁，創(chuàng)作于2023年2月怎樣配制中性乙醇溶液？取乙醇加入2滴酚酞指示液，用氫氧化鈉溶液滴至溶液剛好呈粉紅色，即得。第58頁，課件共140頁，創(chuàng)作于2023年2月方法：取本品約0.4g，精密稱定，加中性乙醇(對(duì)酚酞指示液顯中性)20ml，溶解后，加酚酞指示液3滴，用氫氧化鈉滴定液(0.1mol/L)滴定。每1ml的氫氧化鈉滴定液(0.1mol/L)相當(dāng)于18.02mg的C9H8O4。阿司匹林Ch.P（2010）應(yīng)用范圍：水楊酸、二氟尼柳、雙水楊酯、苯甲酸、丙磺舒、布洛芬等第59頁，課件共140頁，創(chuàng)作于2023年2月水解：2NaOH＋H2SO4=Na2SO4＋2H2O（定量過量）剩余滴定：2.水解后剩余滴定法：同時(shí)做空白試驗(yàn)第60頁，課件共140頁，創(chuàng)作于2023年2月取本品約1.5g，精密稱定，加入NaOH滴定液(0.5mo1/L)50.0m1，混合緩緩煮沸10min,放冷,加酚酞指示液，用H2SO4滴定液(0.25mo1/L)滴定剩余的NaOH，并將滴定結(jié)果用空白試驗(yàn)校正。每1ml的NaOH滴定液(0.5mol/l)相當(dāng)于45.04mg的C9H8O4。USP（32）第61頁，課件共140頁，創(chuàng)作于2023年2月(1)空白試驗(yàn)？V0：空白試驗(yàn)消耗硫酸體積，V:主試驗(yàn)消耗硫酸體積F：硫酸滴定液濃度校正因數(shù)，T：TNaOH/阿司匹林W：取樣量討論：NaOH+CO2→Na2CO3，酸回滴時(shí)消耗的體積減小(3)優(yōu)點(diǎn)：消除了酯鍵水解的干擾缺點(diǎn)：酸性雜質(zhì)干擾第62頁，課件共140頁，創(chuàng)作于2023年2月3.兩步滴定法阿司匹林片、阿司匹林腸溶片①步中和2NaOH＋H2SO4＝Na2SO4＋2H2O②步水解后剩余滴定第63頁，課件共140頁，創(chuàng)作于2023年2月中和取本品10片，精密稱定，研細(xì)，精密稱取片粉適量，加入中性乙醇(對(duì)酚酞指示液顯中性)20ml，振搖使阿司匹林溶解，加酚酞指示液3滴，滴加氫氧化鈉滴定液(0.1mol/L)至溶液顯粉紅色。此時(shí)中和了存在的游離酸，阿司匹林也同時(shí)成為鈉鹽。水解與測(cè)定在中和后的供試品溶液中，加入定量過量的氫氧化鈉滴定液(0.1mol/L)40ml，置水浴上加熱15min并時(shí)時(shí)振搖(使酯結(jié)構(gòu)水解)，迅速放冷至室溫，再用硫酸滴定液(0.05mol/L)滴定剩余的堿，并將滴定的結(jié)果用空白試驗(yàn)校正。第64頁，課件共140頁，創(chuàng)作于2023年2月制劑含量測(cè)定結(jié)果的計(jì)算

第65頁，課件共140頁，創(chuàng)作于2023年2月二、亞硝酸鈉滴定法1、用于具芳伯氨基或潛在芳伯氨基的藥物含量測(cè)定2、原理+NaCl+2H2O第66頁，課件共140頁，創(chuàng)作于2023年2月三.雙相滴定法1、定義：在水和與水不相混溶的有機(jī)溶劑兩相中進(jìn)行的滴定方法。2、原理：芳酸堿金屬鹽+HCl→芳酸3、適于芳酸堿金屬鹽含量測(cè)定

易溶于水，水相易溶于有機(jī)溶劑,有機(jī)相第67頁，課件共140頁，創(chuàng)作于2023年2月

滴定前：甲基橙，呈黃色（紅pH3.1~4.4黃）滴定中：

滴定終點(diǎn)：過量HCl使指示劑變橙紅色水相乙醚相+HClONaONa強(qiáng)力振搖第68頁，課件共140頁，創(chuàng)作于2023年2月水楊酸鈉可否用雙相滴定法測(cè)定含量？第69頁，課件共140頁，創(chuàng)作于2023年2月1、直接紫外分光光度法四、紫外分光光度法1）對(duì)照品法貝諾酯原料藥含量測(cè)定取本品適量，精密稱定，加無水乙醇溶解使成1ml中約含7.5μg的溶液，于240nm處測(cè)定吸收度，另取貝諾酯對(duì)照品，精密稱定，同法測(cè)定，計(jì)算，即得。第70頁，課件共140頁，創(chuàng)作于2023年2月2）吸收系數(shù)法丙磺舒片劑含量測(cè)定取10片，稱重，研細(xì)，精密稱取適量(W)，加乙醇稀釋至200ml，濾過，取續(xù)濾液5ml，稀釋100ml，于249nm處測(cè)定吸收度，按=338計(jì)算含量。第71頁，課件共140頁，創(chuàng)作于2023年2月氯貝丁酯2.離子交換-紫外分光光度法H雜質(zhì)（2）測(cè)定氯貝丁酯的含量先用強(qiáng)堿性陰離子交換樹脂吸附酸性雜質(zhì)后，再對(duì)照法定量測(cè)定主成分（1）離子交換色譜第72頁，課件共140頁，創(chuàng)作于2023年2月3.柱分配色譜—紫外分光光度法（1）柱分配色譜(2)阿司匹林膠囊中阿司匹林和水楊酸的含量

測(cè)定第73頁，課件共140頁，創(chuàng)作于2023年2月洗脫時(shí)，若有三氯化鐵被洗下，則使洗脫液帶黃色，影響測(cè)定結(jié)果，故在色譜柱下層加入拌有磷酸的硅藻土，與Fe3+生成不溶于洗脫液的磷酸鐵而避免干擾。第74頁，課件共140頁，創(chuàng)作于2023年2月2.阿司匹林的含量測(cè)定原理：在硅藻土－碳酸氫鈉色譜柱中，阿司匹林及水楊酸成鈉鹽保留于柱上，先用氯仿洗脫除去中性或堿性雜質(zhì)，再用醋酸酸化，使阿司匹林游離，被氯仿洗脫后測(cè)得其含量。柱分配色譜－紫外分光光度法不需特殊儀器，結(jié)果重現(xiàn)性較好，但操作較繁瑣。第75頁，課件共140頁，創(chuàng)作于2023年2月五高效液相色譜法1)色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn)2）溶液的配制①內(nèi)標(biāo)溶液:咖啡因②對(duì)照品溶液：阿司匹林對(duì)照品③供試品溶液：阿司匹林栓劑1、內(nèi)標(biāo)法第76頁，課件共140頁，創(chuàng)作于2023年2月3）測(cè)定和計(jì)算第77頁，課件共140頁，創(chuàng)作于2023年2月峰面積濃度f=————AS/CSAR/CRf=————A’S/C’SAx/CxAxCx=f·————A’S/C’S對(duì)照液（R）：ARCR

內(nèi)標(biāo)物（S）：ASCS供試液（X）：AXCX內(nèi)標(biāo)物（S）：AS’CS’第78頁，課件共140頁，創(chuàng)作于2023年2月1)色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn)2）溶液的配制①對(duì)照品溶液：阿司匹林對(duì)照品②供試品溶液：阿司匹林栓劑2、外標(biāo)法第79頁，課件共140頁，創(chuàng)作于2023年2月對(duì)照液（R）：ARCR

供試液（X）：AXCXCXCRAXAR——＝——CX＝———AX·CRAR3）測(cè)定和計(jì)算第80頁，課件共140頁，創(chuàng)作于2023年2月重點(diǎn)回顧1.了解本類藥物的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)。2.掌握芳酸類藥物的鑒別試驗(yàn)，3.掌握阿司匹林和對(duì)氨基水楊酸鈉的特殊雜質(zhì)檢查方法，4.掌握本類藥物的酸堿滴定法，雙相滴定法，熟悉其它含量測(cè)定方法，第81頁，課件共140頁，創(chuàng)作于2023年2月1.用直接滴定法測(cè)定阿司匹林含量

A.反應(yīng)摩爾比為1：1B.在中性乙醇溶液中滴定C.用鹽酸滴定液滴定D.以中性紅為指示劑E.滴定時(shí)應(yīng)在不斷振搖下稍快進(jìn)行

第82頁，課件共140頁，創(chuàng)作于2023年2月2、中性乙醇是指ApH=7的乙醇B100%的乙醇C對(duì)酚酞指示液顯中性的乙醇D對(duì)甲基橙指示液顯中性的乙醇E對(duì)酚紅指示液顯中性的乙醇第83頁，課件共140頁，創(chuàng)作于2023年2月3、乙酰水楊酸的含量測(cè)定可采用A直接滴定法B兩步滴定法C水解后剩余滴定法D氧化中和法E光度滴定法

第84頁，課件共140頁，創(chuàng)作于2023年2月4.雙相滴定法可適用的藥物為A.阿司匹林B.對(duì)乙酰氨基酚C.水楊酸D.苯甲酸E.苯甲酸鈉

第85頁，課件共140頁，創(chuàng)作于2023年2月5.兩步滴定法測(cè)定阿司匹林片或阿司匹林腸溶片時(shí)，第一步滴定反應(yīng)的作用是A.測(cè)定阿司匹林含量B.消除共存酸性物質(zhì)的干擾C.使阿司匹林反應(yīng)完全D.便于觀測(cè)終點(diǎn)E.有利于第二步滴定

第86頁，課件共140頁，創(chuàng)作于2023年2月一.對(duì)氨基水楊酸鈉中間氨基酚的檢查：稱取本品3.0g，置50ml燒杯中，加入無水乙醚25ml，用玻璃棒攪拌1min，注意將乙醚液濾入分液漏斗中，不溶物(A)再用無水乙醚提取兩次，每次25ml，乙醚液濾入同一分液漏斗中，加水10ml與甲基橙指示液1滴。振搖后，用鹽酸滴定液(0.02mol/L)滴定，并將滴定結(jié)果用空白試驗(yàn)校正，消耗鹽酸滴定液(0.02mol/L)不得過0.3ml。問：(1)此限量檢查為何種滴定方法？(2)不溶物A為何物？(3)無水乙醚提取什么？(4)鹽酸滴定液滴定什么？(5)何為雜質(zhì)限量？間氨基酚(分子量為109)限量是多少？計(jì)算題第87頁，課件共140頁，創(chuàng)作于2023年2月本節(jié)結(jié)束！請(qǐng)復(fù)習(xí)下一章節(jié)！第88頁，課件共140頁，創(chuàng)作于2023年2月第89頁，課件共140頁，創(chuàng)作于2023年2月第90頁，課件共140頁，創(chuàng)作于2023年2月第91頁，課件共140頁，創(chuàng)作于2023年2月取本品1.5g，精密稱定，置分液漏斗中，加水25m1、乙醚50ml及甲基紅指示液2滴，用HCl滴定液（0.5mo1/L）滴定，隨滴隨振搖，至水層顯橙紅色，分取水層，置具塞錐形瓶中，乙醚層用水5ml洗滌，洗液并入錐形瓶中,加乙醚20m1，繼續(xù)用HCl滴定液(0.5mo1/L)滴定，隨滴定隨振搖，至水層顯持續(xù)的橙紅色。每1ml的HCl滴定液（0.5mol/L）相當(dāng)于72.06mg的C7H5NaO2。

第92頁，課件共140頁，創(chuàng)作于2023年2月2.主要測(cè)定條件（1）加入適量KBr加速反應(yīng)NaNO2+HCl→HNO2+NaClHNO2+HCl→NOCl+H2O在鹽酸存在下，重氮化反應(yīng)的機(jī)理為：第93頁，課件共140頁，創(chuàng)作于2023年2月第94頁，課件共140頁，創(chuàng)作于2023年2月（1）K1（2）K2

∵K1≈300K2加入KBr，可增大被測(cè)溶液中NO+的濃度，所以能加快重氮化反應(yīng)速度KBr為催化劑第95頁，課件共140頁，創(chuàng)作于2023年2月（2）酸的種類及其濃度在不同酸中重氮化反應(yīng)的速度為：HBr＞HCl＞H2SO4＞HNO3第96頁，課件共140頁，創(chuàng)作于2023年2月鹽酸1:2.5～6；加入過量鹽酸：①重氮化反應(yīng)速度加快；②重氮鹽在酸性溶液中穩(wěn)定；③防止生成偶氮氨基化合物，而影響測(cè)定結(jié)果第97頁，課件共140頁，創(chuàng)作于2023年2月第98頁，課件共140頁，創(chuàng)作于2023年2月（3）室溫條件下滴定10～30℃（4）滴定速度：先快后慢滴定管尖端插入液面下2/3處，滴定液一次大部分放下，近終點(diǎn)時(shí)方改為慢速滴定第99頁，課件共140頁，創(chuàng)作于2023年2月3.指示終點(diǎn)的方法（1）永停滴定法ChP（2005）第100頁，課件共140頁，創(chuàng)作于2023年2月鉑鉑第101頁，課件共140頁，創(chuàng)作于2023年2月永停滴定法（附錄ⅦA）

用作重氮化法的終點(diǎn)指示時(shí)，調(diào)節(jié)R1使加于電極上的電壓約為50mV。取供試品適量，精密稱定，置燒杯中，除另有規(guī)定外，可加水40ml與鹽酸溶液（1→2）15ml，而后置電磁攪拌器上，攪拌使溶解，再加溴化鉀2g，插入鉑—鉑電極后，將滴定管的尖端插入液面下約2/3處，用亞硝酸鈉滴定液（0.1mol/L或0.05mol/L）迅速滴定，隨滴隨攪拌，至近終點(diǎn)時(shí)，將滴定管的尖端提出液面，用少量水淋洗尖端，洗液并入溶液中，繼續(xù)緩緩滴定，至電流計(jì)指針突然偏轉(zhuǎn)，并不再回復(fù)，即為滴定終點(diǎn)。第102頁，課件共140頁，創(chuàng)作于2023年2月對(duì)氨基水楊酸鈉的含量測(cè)定取本品約0.4g,精密稱定，加水180ml與鹽酸溶液（12）15ml，照永停滴定法（附錄ⅦA），用亞硝酸鈉滴定液（0.1mol/L)滴定。每1ml亞硝酸鈉滴定液（0.1mol/L)相當(dāng)于17.51mgC7H6NNaO3第103頁，課件共140頁，創(chuàng)作于2023年2月（2）外指示劑法KI—淀粉糊劑或試紙2NaNO2+2KI+4HCl→

2NO+I2+2KCl+2NaCl+2H2O第104頁，課件共140頁，創(chuàng)作于2023年2月（3）.阿司匹林的含量測(cè)定USP（25）阿司匹林膠囊可同時(shí)定量測(cè)定阿司匹林和水楊酸填充劑：硅藻土和新制的碳酸氫鈉的混合物過程：SA和ASA成鈉鹽保留，洗脫中性或堿性物質(zhì)，醋酸提取，Uv測(cè)含量第105頁，課件共140頁，創(chuàng)作于2023年2月阿司匹林栓劑Ch.P（2005）內(nèi)標(biāo)法定量四、HPLC第106頁，課件共140頁，創(chuàng)作于2023年2月1.內(nèi)標(biāo)對(duì)比法采用內(nèi)標(biāo)法定量時(shí)，首先將一定量的待測(cè)物標(biāo)準(zhǔn)品溶液與內(nèi)標(biāo)物標(biāo)準(zhǔn)品溶液混合，進(jìn)行色譜分離，測(cè)得峰面積分別為Ai和As，求出相對(duì)校正因子f?。

樣品分析時(shí)，將一定量的內(nèi)標(biāo)物加入待測(cè)樣品中，進(jìn)行色譜分析，測(cè)得峰面積，計(jì)算樣品中待測(cè)物的量。第107頁，課件共140頁，創(chuàng)作于2023年2月2.內(nèi)標(biāo)曲線法Ai/As=a+BCi第108頁，課件共140頁，創(chuàng)作于2023年2月主藥量大，附加成份不干擾

容量法或重量法測(cè)定主藥可溶于有機(jī)溶劑

有機(jī)溶劑提取后測(cè)定主藥量少

光譜法或色譜法第109頁，課件共140頁，創(chuàng)作于2023年2月5．對(duì)氨基水楊酸鈉中檢查的特殊雜質(zhì)是A.水楊醛B.間氨基酚C.水楊酸D.苯甲酸E.苯酚第110頁，課件共140頁，創(chuàng)作于2023年2月4．中國(guó)藥典檢查對(duì)氨基水楊酸鈉中的間氨基酚，采用的滴定液是（）A．氫氧化鈉滴定液

B．鹽酸滴定液C．高氯酸滴定液D．亞硝酸鈉滴定液第111頁，課件共140頁，創(chuàng)作于2023年2月2.阿司匹林片規(guī)格為0.3g，含阿司匹林(M=180.2)應(yīng)為標(biāo)示量的95%～105%，現(xiàn)用氫氧化鈉滴定液(0.1mol/L)滴定本品一片，應(yīng)消耗滴定液體積為A.15.00～18.31mLB.16.65mLC.17.48mLD.不低于15.82mLE.15.82～17.48mL第112頁，課件共140頁，創(chuàng)作于2023年2月第五節(jié)體內(nèi)藥物分析一、血清中ASA和SA的HLPC含量測(cè)定二、尿中丙磺舒的固相萃取凈化-HLPC分析第113頁，課件共140頁，創(chuàng)作于2023年2月重點(diǎn)回顧1.了解本類藥物的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)。2.掌握芳酸類藥物的鑒別試驗(yàn)，3.掌握阿司匹林和對(duì)氨基水楊酸鈉的特殊雜質(zhì)檢查方法，4.掌握本類藥物的酸堿滴定法，雙相滴定法，熟悉其它含量測(cè)定方法，第114頁，課件共140頁，創(chuàng)作于2023年2月2.測(cè)定阿司匹林片和栓中藥物的含量可采用的方法是（BC）A.重量法B.酸堿滴定法C.高效液相色譜法

D.絡(luò)合滴定法E.高錳酸鉀法

第115頁，課件共140頁，創(chuàng)作于2023年2月復(fù)習(xí)總結(jié)第116頁，課件共140頁，創(chuàng)作于2023年2月典型術(shù)語（一）巴比妥類藥物的分析1.銀量法2.溴量法3.非水溶液滴定法4.差示分光光度法第117頁，課件共140頁，創(chuàng)作于2023年2月（二）芳酸及其酯類藥物的分析1.雙波長(zhǎng)吸收度比法2.反相離子對(duì)色譜3.水解后剩余滴定法（Backtitration）4.兩步滴定法（Two-stepstitration）5.雙相滴定法（DiphasicTitration）7.亞硝酸鈉滴定法8.離子交換-紫外分光光度法柱9.柱分配色譜-紫外分光光度法柱10.內(nèi)標(biāo)法第118頁，課件共140頁，創(chuàng)作于2023年2月1.鑒別水楊酸及其鹽類，最常用的試液是（C）A.碘化鉀B.碘化汞鉀C.三氯化鐵

D.硫酸亞鐵E.亞鐵氰化鉀第119頁，課件共140頁，創(chuàng)作于2023年2月2.測(cè)定阿司匹林片和栓中藥物的含量可采用的方法是（BC）A.重量法B.酸堿滴定法C.高效液相色譜法

D.絡(luò)合滴定法E.高錳酸鉀法

第120頁，課件共140頁，創(chuàng)作于2023年2月3.兩步滴定法測(cè)定阿司匹林片的含量時(shí)，每1ml氫氧化鈉溶液（0.1mol/L）相當(dāng)于阿司匹林（分子量=180.16）的量是（A）A.18.02mgB.180.2mgC.90.08mgD.45.04mgE.450.0mg第121頁，課件共140頁，創(chuàng)作于2023年2月反應(yīng)摩爾比為1∶1T——滴定度，每1ml滴定液相當(dāng)于被測(cè)組分的mg數(shù)c——滴定液濃度，mol/LM——被測(cè)物的摩爾質(zhì)量，g/moln——1mol樣品消耗滴定液的摩爾數(shù)，常用反應(yīng)摩爾比體現(xiàn)，即反應(yīng)摩爾比為1∶n第122頁，課件共140頁，創(chuàng)作于2023年2月4.苯甲酸鈉的含量測(cè)定，Ch.P（2005）采用雙相滴定法，其所用的溶劑體系為（D）A.水—乙醇B.水—冰醋酸C.水—氯仿D.水—乙醚E.水—丙酮

第123頁，課件共140頁，創(chuàng)作于2023年2月5.雙相滴定法可適用的藥物為（E）A.阿司匹林B.對(duì)乙酰氨基酚C.水楊酸D.苯甲酸E.苯甲酸鈉

第124頁，課件共140頁，創(chuàng)作于2023年2月6.含量測(cè)定方法(Ch.P2005）為:A.直接中和滴定法B.兩步滴定法C.兩者均可D.兩者均不可阿司匹林片（B）阿司匹林原料藥（A）阿司匹林栓劑（D）阿司匹林腸溶片（B）

第125頁，課件共140頁，創(chuàng)作于2023年2月A．兩步酸堿滴定法B．雙相滴定法C．兩者皆是D．兩者皆不是1.苯甲酸鈉的測(cè)定（D）2.苯甲酸的測(cè)定（A）

第126頁，課件共140頁，創(chuàng)作于2023年2月7.阿司匹林加碳酸鈉試液加熱后，再加稀硫酸酸化，此時(shí)產(chǎn)生的白色沉淀應(yīng)是（C）A.