藥物化學(xué)課件

解熱鎮(zhèn)痛藥和鎮(zhèn)痛藥（AntipyreticAnalgesicsandAnalgesics）第一節(jié)解熱鎮(zhèn)痛藥與非甾體消炎藥（AntipyreticAnalgesicsandNonsteroidalAntiinflammatoryDrugs）

解熱鎮(zhèn)痛藥是具有解熱和鎮(zhèn)痛兩種作用的藥物，其大部分藥物還兼有消炎抗風(fēng)濕作用，凡消炎鎮(zhèn)痛、抗風(fēng)濕作用顯著的藥物列為非甾體消炎藥（NSAIDs）。

解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體消炎藥的作用機(jī)制主要是選擇性抑制花生四烯酸環(huán)氧化酶。一、作用機(jī)制

花生四烯酸的代謝途徑環(huán)氧化酶-1（COX-1）：組成酶，功能是合成PG來調(diào)節(jié)細(xì)胞的正常生理活性，對消化道粘膜起保護(hù)作用。

環(huán)氧化酶-2（COX-2）：誘導(dǎo)酶，在炎癥部位能被誘導(dǎo)，使其水平急劇升高，從而引起炎癥組織中PGE2，PGI2和PGE1的含量增加，產(chǎn)生紅腫、水腫、痛覺過敏和發(fā)熱。

環(huán)氧化酶二、解熱鎮(zhèn)痛藥

常用的解熱鎮(zhèn)痛藥按其化學(xué)結(jié)構(gòu)類型

分為三類：

（一）水楊酸類

（二）苯胺類

（三）吡唑酮類

（一）水楊酸類

1、發(fā)展概況（1）水楊酸和乙酰水楊酸（2）水楊酸和乙酰水楊酸衍生物2、代表藥物*乙酰水楊酸①化學(xué)名：2-（乙酰氧基）苯甲酸，鄰乙酰氧基苯甲酸②作用：具有較強(qiáng)的解熱鎮(zhèn)痛作用和消炎抗風(fēng)濕作用。

還可用于心血管系統(tǒng)疾?。ㄐ募」Ｋ篮蛣用}血栓）的預(yù)防和治療。③副作用：長期服用有時(shí)可導(dǎo)致胃腸道出血，哮喘等過敏反應(yīng)。④阿司匹林的穩(wěn)定性與以下因素有關(guān)：

a)顆粒大小

b)相對濕度

c)潤滑劑，如三硅酸鎂、硬脂酸鎂鈣、氫氧化鋁等

d)溫度、微量金屬（Cu、Fe等）、pH、光⑤合成

⑥副反應(yīng)乙酰水楊酸酐⑦代謝（二）苯胺類1、發(fā)展概況（1）苯胺及乙酰苯胺（2）對氨基酚衍生物2、代表藥物

*對乙酰氨基酚

①化學(xué)名：N-（4-羥基苯基）-乙酰胺，又名醋氨酚（Acetaminophen）或撲熱息痛（Paracetamol）。②具有較強(qiáng)解熱鎮(zhèn)痛作用，但無抗風(fēng)濕作用。

*貝諾酯（Benorilate）又名撲炎痛

采用前藥拼合原理，為乙酰水楊酸和對乙酰氨基酚形成的酯（三）5-吡唑酮類1、發(fā)展概況（1）5-吡唑酮衍生物（2）3，5-吡唑二酮衍生物

Δ3，5-吡唑二酮衍生物構(gòu)效關(guān)系:

(1)

抗炎作用與化合物的酸性有關(guān)，酸性增強(qiáng)則抗炎作用減弱，但可增加排尿酸的作用。(2)如果將4位碳原子上的氫原子都用烷基取代，則抗炎作用消失。(3)烯醇化的β-二酮結(jié)構(gòu)對抗炎作用是必需的。(4)保泰松4位上的正丁基以丙基，烯丙基取代仍保留抗炎作用。在丁基的γ位以酮基取代時(shí)仍有抗炎活性，苯環(huán)對位被取代時(shí)也保留抗炎活性。2、代表藥物*安乃近（MetamizoleSodium）

（1）化學(xué)名：[（1，5-二甲基-2-苯基-3-氧代-2，3-二氫-1H-吡唑-4-基）甲氨基]甲烷磺酸鈉，又名羅瓦爾精（Novalgin）。（2）作用：具有顯著的解熱鎮(zhèn)痛和消炎抗風(fēng)濕作用，起效快而強(qiáng)，特別適用于兒童的退熱。（3）副反應(yīng)：較多，如虛脫、過敏性皮疹及藥物熱等。（4）合成：

三、非甾體抗炎藥（NonsteroidalAntiinflammatoryDrugs，NSAIDs）（一）炎癥的發(fā)展過程：（1）初期，釋放炎癥介質(zhì)（2）擴(kuò)張血管（3）增加血管通透性和滲出液（4）白細(xì)胞滲出、白細(xì)胞趨化性和吞噬作用（5）結(jié)締組織細(xì)胞增生（二）非甾體抗炎藥發(fā)展簡介1、甾體消炎藥，如可的松、強(qiáng)的松2、解熱鎮(zhèn)痛藥，除苯胺類3、非甾體抗炎藥

現(xiàn)在所用的大部分非甾體消炎藥通過選擇性抑制花生四烯酸環(huán)氧化酶，而顯示消炎抗風(fēng)濕作用。但非甾體抗炎藥對環(huán)氧化酶1和環(huán)氧化酶2兩種異構(gòu)體都產(chǎn)生抑制作用，其中對環(huán)氧化酶1的抑制，產(chǎn)生了這類藥的胃腸道不良反應(yīng)，而選擇性抑制環(huán)氧化酶2則可以減少胃腸道不良反應(yīng)。（三）非甾體抗炎藥的結(jié)構(gòu)類型1、吲哚乙酸類（1）發(fā)展概況（2）代表藥物①化學(xué)名：2-甲基-1-（4-氯苯甲?；?5-甲氧基-1H-吲哚-3-乙酸。②作用：高效消炎鎮(zhèn)痛藥，比可的松強(qiáng)5倍，比保泰松強(qiáng)25倍。③副作用：較多，常見的胃腸道反應(yīng)，肝臟損害，造血系統(tǒng)功能障礙*吲哚美辛④合成：主要采用Fischer吲哚環(huán)合成方法。

⑤構(gòu)效關(guān)系：

1)結(jié)構(gòu)中的羧酸基是抗炎活性所必要的。

2)氮原子上用脂烴?；⒅瑹N基或芳烴基取代則活性降低。

3)氯原子為三氟甲基、甲硫基等取代仍保留消炎鎮(zhèn)痛活性。

4)3-位乙酸基可自由旋轉(zhuǎn)，如α-氫原子被一個(gè)甲基取代時(shí)，則右旋體有消炎活性。2、鄰氨基苯甲酸（FenarnicAcid，滅酸）衍生物?3、芳基烷酸衍生物

（1）發(fā)展概述ΔΔ（2）構(gòu)效關(guān)系芳基丙酸類抗炎藥具有下列通式：1）羧酸基應(yīng)連接在一個(gè)具有平面結(jié)構(gòu)的芳香核上，其間相距一個(gè)或一個(gè)以上的碳原子；2）羧酸基的α位應(yīng)引入一個(gè)甲基（或乙基）以限制羧酸基的自由旋轉(zhuǎn)，使其構(gòu)型適合與受體或有關(guān)酶結(jié)合，以增強(qiáng)其消炎鎮(zhèn)痛作用；3）由于α甲基的引入，從而產(chǎn)生了不對稱中心，布洛芬的兩個(gè)光學(xué)異構(gòu)體活性不同，以S-（+）-構(gòu)型的消炎作用較強(qiáng)；4）芳環(huán)上的取代基以間位的F、Cl等吸電子基取代，抗炎作用較好。5）另一個(gè)疏水性取代基Ar對于產(chǎn)生抗炎作用較為重要，Ar一般處于α-甲基乙酸基的對位，其結(jié)構(gòu)類型多樣，可以是烷基、芳環(huán)（苯基、雜環(huán)），也可以是環(huán)己基、烯丙氧基等。（3）代表藥物*布諾芬（Brufen，Ibuprofen）1）化學(xué)名：（±）2-（4-異丁基苯基）丙酸2）作用：在動物實(shí)驗(yàn)中，布諾芬的作用比乙酰水楊酸強(qiáng)16-32倍，但對胃腸道的副作用小，用于不能耐受阿司匹林、保泰松及吲哚美辛等藥的患者。是一良好的口服的鎮(zhèn)痛藥。無阿片樣中樞副作用。

3）布諾芬的一些酯也具有抗炎作用如布諾芬吡甲酯的乳膏可用于急性及慢性濕疹，接觸性皮炎、帶狀泡疹等。布諾芬愈創(chuàng)木酚酯的消炎鎮(zhèn)痛作用與布諾芬相似，但胃腸道的刺激性比布諾芬差。4)旋光體差異:(S)比(R)異構(gòu)體活性強(qiáng)28倍5)代謝1）化學(xué)名：2-(6-甲氧基-2-萘基)-丙酸2）理化性質(zhì)：顯酸性3）臨床上使用S構(gòu)型異構(gòu)體*萘普生（Naproxen，Anaprox）4、1,2-苯并噻嗪類，昔康類（Oxicams）

（1）發(fā)展概況（2）代表藥物

*吡羅昔康（Piroxicam）

1）化學(xué)名：4-羥基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1,1-二氧化物，又稱炎痛喜康。2）是第一個(gè)在臨床上使用的長效抗風(fēng)濕病，每日服用一次，24小時(shí)有效。適用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)等。3)代謝5、其他類藥物四、抗痛風(fēng)藥（GoutSuppressant）

痛風(fēng)病是體內(nèi)嘌呤代謝紊亂而引起的一種疾病，表現(xiàn)為血中尿酸過多，當(dāng)尿酸鹽濃度超過其飽和溶解度時(shí)便在關(guān)節(jié)、腎及結(jié)締組織中析出，刺激組織引起痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)性腎病和腎尿酸鹽結(jié)石癥等。尿酸的生成：(一)抗急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的藥物1、Δ秋水仙堿化學(xué)名：N-(5,6,7,9-四氫-1,2,3,10-四甲氧基-9-氧-苯并[a]庚間三烯并庚間三烯-7-基)乙酰胺（1）對痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎急性發(fā)作有特異抗炎作用

（2）作用主要與其抑制中性白細(xì)胞對尿酸鹽結(jié)晶的吞噬作用有關(guān)

（3）有效劑量與其引起胃腸道癥狀的劑量相近2、非甾體抗炎藥，吲哚美辛

3、促腎上腺皮質(zhì)激素及皮質(zhì)激素鑒別反應(yīng):（二）抗血中尿酸過高的藥物1、促進(jìn)尿酸排泄藥物2、抑制尿酸生成的藥物代表藥物：（1）*丙磺舒a.化學(xué)名：4-[（二正丙氨基）磺酰基]苯甲酸，或羧苯磺胺b.作用：能抑制尿酸在腎小管中的再吸收，促進(jìn)尿酸的排泄，降低血中尿酸鹽濃度。競爭性抑制某些有機(jī)酸在腎小管的轉(zhuǎn)運(yùn)，如延長青霉素、頭孢菌素、對氨基水楊酸療效c.臨床上主要用于慢性痛風(fēng)

（2）Δ磺吡酮化學(xué)名：1,2-二苯基-4-(2-苯基亞磺酰乙基）-3,5-吡唑烷二酮b.作用：強(qiáng)力抑制腎小管對尿酸的重吸收，促進(jìn)尿酸排泄，降低血中尿酸的濃度。c.代謝：體內(nèi)代謝為活性的硫化物。d.臨床應(yīng)用：主要用于慢性痛風(fēng)，痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎。也用于缺血性心臟病的治療。

腎上腺素Epinephrine

去甲腎上腺素Norepinephrine

屬兒茶酚胺類Catecholamines

鄰苯二酚:兒茶酚Catechol腎上腺素:

R=CH3

去甲腎上腺素:

R=H腎上腺素Epinephrine

希臘文[epi-on+nephros-kidney]

Adrenaline

拉丁文[ad-near+ren-kidney]

Nor:去甲基

INN的規(guī)定的名稱為Epinephrine

腎上腺素能藥物是對自主神經(jīng)系統(tǒng)施加藥理作用的物質(zhì)之一自主神經(jīng)系統(tǒng):包括神經(jīng)和神經(jīng)節(jié)，對心臟、血管、腺體、呼吸系統(tǒng)、內(nèi)臟器官和運(yùn)動肌提供神經(jīng)支配。

20世紀(jì)初發(fā)現(xiàn)腎上腺素的活性;1940年代，認(rèn)識到去甲腎上腺素是交感神經(jīng)系統(tǒng)末稍真正的神經(jīng)遞質(zhì)。第一節(jié)去甲腎上腺素的生物合成、

代謝和作用機(jī)理

Biosynthesis，Metabolism，and

ActionMechanismof

Norepinephrine

一.生物合成與代謝

去甲腎上腺素是腎上腺素能神經(jīng)末梢所釋放的主要遞質(zhì)，末梢內(nèi)的含量約為細(xì)胞體內(nèi)的3～300倍。

去甲腎上腺素與腎上腺素能或

受體可逆結(jié)合，激發(fā)生化級聯(lián)反應(yīng)，產(chǎn)生效應(yīng)器細(xì)胞的生理效應(yīng)。

去甲腎上腺素的生物合成與代謝(1)

酪氨酸多巴多巴胺去甲腎上腺素的生物合成與代謝（2）

MAO(Monoamineoxidase)單胺氧化酶;COMT(Catechol-O-methyltransferase)

兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶;AR醛還原酶;

AD醛氧化酶

二.受體的結(jié)構(gòu)與分類

1948年Ahlquist將腎上腺素能受體分為-受體和-受體;

-受體分為

1和

2亞型；

-受體分為

1和

2亞型

人的

2受體:

膜內(nèi):7個(gè)親脂性氨基酸殘基區(qū)段;膜內(nèi)外表面:親水性氨基酸殘基

第二節(jié)腎上腺素能激動劑

AdrenergicAgonists

一．作用于α-受體或

α-、β-受體的激動劑(一)α-受體的激動劑

重酒石酸去甲腎上腺素（NorepinephrineBitartrate）

R-(-)-4-(2-氨基-1-羥基乙基)-1,2-苯二酚R,R-2,3-二羥基丁二酸鹽一水合物R-(-)-4-(2-Amino-1-hydroxyethyl)-1,2-benzenediolR,R-2,3-dihydroxy-butanedionate(1:1)saltmonohydrate重酒石酸去甲腎上腺素（NorepinephrineBitartrate）激動受體,對受體的作用很弱;具很強(qiáng)的血管收縮作用;升壓,治療休克本品(左旋體)的藥效比右旋體大27倍;120℃加熱3分鐘或在80～90℃與濃硫酸共熱2小時(shí)，均發(fā)生消旋化;本品遇光或空氣易被氧化變質(zhì)，應(yīng)避光保存及避免與空氣接觸;本品在pH6.5的緩沖液中加碘液，氧化生成去甲腎上腺素紅，用硫代硫酸鈉使碘色消退，溶液顯紅色。(二)α-、β-受體激動劑

1．腎上腺素Epinephrine

R-4-[(甲胺基)-1-羥基乙基]-1,2苯二酚腎上腺素雖然也沒有口服活性，但其臨床用途比去甲腎上腺素要廣得多α-激動劑，收縮血管，升高血壓，用于搶救過敏性休克；β1-激動劑，興奮心肌，治療心臟驟停;β2-激動劑，支氣管舒張，緩解哮喘

2．麻黃堿Ephedrine

是從幾種麻黃屬植物分離出來的天然產(chǎn)物;1887年從中國草藥麻黃中分離并結(jié)晶出純的麻黃堿，臨床應(yīng)用早于去甲腎上腺素和腎上腺素(-)麻黃堿*(-)偽~(+)麻黃堿(+)偽~

(1R,2S)(1R,2R)(1S,2R)(1S,2S)

化學(xué)結(jié)構(gòu)：1.與腎上腺素相比，增加CH3，沒有3,4-二羥基2.有2個(gè)手性C，4個(gè)異構(gòu)體(-)麻黃堿*(-)偽~(+)麻黃堿(+)偽~

(1R,2S)(1R,2R)(1S,2R)(1S,2S)

藥理活性:1.手性,1R有活性，1R,2S活性較高;2.沒有3,4-二羥基,口服,但活性低用途與腎上腺素相似：支氣管舒張；血管升壓；心臟興奮劑；鼻充血治療藥(一．作用于α-受體或

α-、β-受體的激動劑)

二.中樞α2-受體激動劑

1.

可樂定（Clonidine）

它興奮中樞突觸后的α2-受體，使血管舒張，血壓下降，產(chǎn)生降壓作用可樂定的pKa為8.05，在生理pH時(shí)約82%解離。正電荷被3個(gè)氮所共有，由于2個(gè)鄰位氯的位阻影響，兩個(gè)環(huán)被迫處于非共平面狀態(tài)。

2.甲基多巴（Methyldopa）

3-羥基-α-甲基-L-酪氨酸；(l-)

脫羧羥化

生物前體藥物（Bioprecusor），它必須經(jīng)代謝得α-甲基去甲腎上腺素；后者作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，產(chǎn)生α2-受體激動活性

三.β1-受體激動劑

多巴酚丁胺Dobutamine

多巴胺的衍生物;強(qiáng)心藥;優(yōu)于異丙腎上腺素,安全

四．β2-受體激動劑

1.

硫酸沙丁胺醇

SalbutamolHemisulfate

1-(4-羥基-3-羥甲基苯基)-2-(叔丁氨基)乙醇硫酸鹽1-(4-hydroxy-3-hydroxymethylphenyl)-2-(tertbutylamino)ethanolsulfate硫酸沙丁胺醇

SalbutamolHemisulfate

不易被硫酸酯酶和兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶破壞，故口服有效，作用持續(xù)時(shí)間較長;支氣管平滑肌的

2-激動劑;防治支氣管哮喘、哮喘型支氣管炎和支氣管痙攣

2．奧西那林（Orciprenaline）

3’4’-二羥基化合物口服活性很低,因?yàn)樗鼈冄杆俦籆OMT代謝;3’5’-二羥基化合物,能抵御COMT的代謝,有β2受體的選擇性;

口服的支氣管擴(kuò)張劑

3.比托特羅Bitolterol

叔丁腎上腺素的前藥,β2,治療哮喘

酚羥基轉(zhuǎn)變?yōu)?-甲基苯甲酸酯,口服;它增加了脂溶性，作用持續(xù)時(shí)間延長為8hr，是原藥的2倍五.構(gòu)效關(guān)系

(一)苯乙醇胺的基本結(jié)構(gòu)

1.R1:-Hα受體

-CH3α,β受體

-CH(CH3)2，-C(CH3)3

β受體2.R2:-H，-CH3（手性碳,如麻黃緘）3.R3:a.3,4-二羥基是基本結(jié)構(gòu),易被氧化；

b.無羥基,活性低,較穩(wěn)定；c.3-CH2OH,4-OH;3,5-二羥基(口服)d.酯化,前藥(二)作用受體與活性α去甲腎上腺素升壓,休克α/β腎上腺素同上;興奮心臟;舒張支氣管α2

可樂定;甲基多巴降壓

β1

多巴酚丁胺強(qiáng)心藥

β2

沙丁胺醇舒張支氣管,哮喘(三)穩(wěn)定性

1.自動氧化性

酚類藥物，特別是多元酚類藥物都有

較強(qiáng)的還原性；具兒茶酚胺類結(jié)構(gòu)的腎上腺素能激動劑有兩個(gè)鄰位酚羥基，苯環(huán)上電子密度高，極易自動氧化而呈色酚類藥物的還原性

因介質(zhì)的不同而不同:

在堿性介質(zhì)中，苯氧負(fù)離子使自動氧化加快；

在酸性介質(zhì)中，還原性減弱去甲腎上腺素、腎上腺素、異丙腎上腺素易生成紅色色素，并可進(jìn)一步聚合成

棕色多聚物。

2.

-碳原子的消旋化

去甲腎上腺素、腎上腺素的水溶液因發(fā)生消旋化而降低藥效；加熱或酸性（pH4）條件下，消旋速度更快

第三節(jié)腎上腺素能拮抗劑

AdrenergicAntagonists

一.與α-受體相關(guān)的藥物(一)選擇性

1-拮抗劑1960年代后期,選擇性

1-拮抗劑——抗高血壓藥；它能選擇性地阻斷突觸后膜

1-受體，松弛血管平滑肌

哌唑嗪Prazosin

第一個(gè)

1-受體拮抗劑

,降壓藥

母核為喹唑啉;4－氨基，6,7－二甲氧基;2-位與1-哌嗪的氮相連聯(lián)；4-哌嗪的氮與羰基、呋喃的2-位相連

類似物:哌唑嗪;特拉唑嗪;

曲馬唑嗪;美他唑嗪;多沙唑嗪

這個(gè)R基團(tuán)的不同，使它們的藥動學(xué)性質(zhì)有很大的差異(二)影響儲囊的藥物

利舍平(Reserpine)——抗高血壓藥

利舍平使囊胞中神經(jīng)遞質(zhì)去甲腎上腺素極度減少，腎上腺素能傳遞被抑制，導(dǎo)致血管擴(kuò)張二．-拮抗劑

(一)-拮抗劑的發(fā)展1950年代，將異丙腎上腺素中2個(gè)-OH用2個(gè)-Cl取代，得二氯特諾（DCI）；這是一個(gè)-拮抗劑

丙萘洛爾Pronethalol

用碳橋替代DCI中3,4二氯得丙萘洛爾，1962年曾作為臨床候選藥物，因動物試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)致癌，1963年即被撤消（二）第一個(gè)臨床成功的-拮抗劑

普萘洛爾Propranolol

芳環(huán)和側(cè)鏈之間插入氧亞甲基（OCH2），將側(cè)鏈從萘環(huán)的

位移至

位普萘洛爾:

用于治療各種心血管疾病

最初用于心絞痛;后來又作為抗心律失常藥，在臨床實(shí)踐中，發(fā)現(xiàn)具

抗高血壓活性。氧亞甲基（-OCH2-

）的重要性在芳環(huán)和側(cè)鏈之間插入氧亞甲基（-OCH2-

），帶來較高的-拮抗活性;從而導(dǎo)致了一系列-拮抗劑的發(fā)展（三）4-取代的-拮抗劑

普拉洛爾Practolol選擇性抑制心臟的興奮；這個(gè)發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致新的認(rèn)識：即-拮抗劑并不都是一樣的通用規(guī)則：

4-取代藥物是選擇性-拮抗劑

一般-拮抗劑(Genaral

-antagonists)有

2-受體拮抗活性，引起哮喘等副作用；

選擇性-拮抗劑(Selective

-antagonists)對心臟的

1受體有高選擇性（四）-拮抗劑的結(jié)構(gòu)特征

與選擇性R=取代芳基R’=-CH(CH3)2;

4-

取代:有選擇性

-C(CH3)3

2,3-取代:無選擇性普萘洛爾

Propranolol

R=2,3-取代的苯基;R’=-CH(CH3)2;無選擇性比索洛爾

Bisoprolol

R=4-取代的基團(tuán);