非甾體類抗炎藥

關(guān)于非甾體類抗炎藥2024/3/242提綱概述分類作用機制臨床藥理作用不良反應(yīng)NSAIDs的優(yōu)劣NSAIDs的使用原則第2頁,共36頁，2024年2月25日，星期天2024/3/243概述NSAIDs:Nonsteroidalanti-inflammatorydrugs非甾體類抗炎藥：基于抗炎作用，區(qū)別于糖皮質(zhì)激素及其衍生物具有解熱、鎮(zhèn)痛作用，絕大多數(shù)還兼有抗炎和抗風(fēng)濕作用第3頁,共36頁，2024年2月25日，星期天2024/3/244NSAIDs的歷史回顧古希臘/羅馬：用柳樹皮浸出液治療炎癥、疼痛等病癥1763年：EdwardStone向英國皇家學(xué)會報告了用柳皮粉醫(yī)治發(fā)燒1838年：從柳樹皮種提取到水楊酸，1860年：德國拜耳公司化學(xué)合成了水楊酸1875年：首次將水楊酸鈉用于治療，這便是最早的一種NSAIDs1899年：德國拜耳公司FelixHoffman合成了乙酰水楊酸（阿司匹林）1949年：FDA批準(zhǔn)了第一個開始使用NSAIDs名稱的保泰松1960年：NSAIDs紛紛面世，吲哚美辛、雙氯芬酸、萘普生、萘丁美酮1971年：JohnVane等發(fā)現(xiàn)NSAIDs抑制COX，使PGs產(chǎn)生減少。丙酸類、苯乙酸類、昔康類NSAIDs相繼推出。1991年：Herschman等用分子克隆技術(shù)證實了COX有兩種同工酶1998年：根據(jù)COX理論研制的首個昔布類特異性COX-2抑制劑誕生第4頁,共36頁，2024年2月25日，星期天2024/3/245按結(jié)構(gòu)分類水楊酸類阿司匹林苯胺類對乙酰氨基酚非那西丁有機酸類吡唑酮類保泰松吲哚乙酸類吲哚美辛舒林酸昔康類美洛昔康吡羅昔康芳基烷酸類奈普生布洛芬雙氯芬酸昔布類羅非昔布塞來昔布NSAIDs第5頁,共36頁，2024年2月25日，星期天2024/3/246FDA分類阿司匹林奈普生布洛芬雙氯芬酸吲哚美辛……尼美舒利美洛昔康羅非昔布塞來昔布

依托考昔帕瑞昔布……NSAIDs的分類選擇性COX-2抑制劑藥物非選擇性COX-2抑制劑藥物第6頁,共36頁，2024年2月25日，星期天2024/3/247作用機制非甾體抗炎藥能抑制環(huán)氧化酶，減少PG的生成，消除PG對致炎物質(zhì)的增敏作用，故有解熱、鎮(zhèn)痛及抗炎的效果。第7頁,共36頁，2024年2月25日，星期天2024/3/248白三烯A4孟魯司特（-）花生四烯酸的代謝途徑第8頁,共36頁，2024年2月25日，星期天2024/3/249環(huán)氧酶的作用分類環(huán)氧酶（COX)COX是一個位于細(xì)胞膜上的糖蛋白，是前列腺素合成的重要的限速酶COX由兩個不同的基因所編碼，基因編碼的產(chǎn)物分別為COX-1和COX-2COX-2酶晶體結(jié)構(gòu)美麗的蝴蝶型蛋白第9頁,共36頁，2024年2月25日，星期天2024/3/2410疏水(通道)在120位置的精氨酸(Arginine)COX-1COX-2

腔小腔大523位有結(jié)構(gòu)較大的異亮氨酸(isoleucine)將親水的(側(cè)鏈)封閉在120位置的精氨酸(Arginine)N-端疏水(通道)523位有結(jié)構(gòu)較小的纈氨酸(valine)將親水的(側(cè)鏈)可以形成N-端C端活性片段親水的(側(cè)袋)C端活性片段COX-1與COX-2兩種環(huán)氧化酶的結(jié)構(gòu)特點Kurumbailetal,Nature.1996Dec19-26;384(6610):644-8.由不同作用機制進而引發(fā)的藥理學(xué)作用第10頁,共36頁，2024年2月25日，星期天2024/3/2411非選擇性NSAIDs同時結(jié)合COX-1與COX-2COX-1

COX-2

花生四烯酸以鹽橋的形式氟比洛芬的苯基與疏水(通道)結(jié)合C端活性片段C端活性片段氟比洛芬的苯基與疏水(通道)結(jié)合N-端N-端NSAIDs的羧氨酸與120位精氨酸結(jié)合NSAIDs的羧氨酸與120位精氨酸結(jié)合花生四烯酸Kurumbailetal,Nature.1996Dec19-26;384(6610):644-8.由不同作用機制進而引發(fā)的藥理學(xué)作用第11頁,共36頁，2024年2月25日，星期天2024/3/2412第12頁,共36頁，2024年2月25日，星期天2024/3/2413第13頁,共36頁，2024年2月25日，星期天2024/3/2414選擇性COX-2抑制劑與COX-1結(jié)合很弱COX-1化學(xué)結(jié)構(gòu)中較大的磺酰側(cè)鏈阻礙塞來昔布進入COX-1的通道化學(xué)結(jié)構(gòu)沒有可以與120位精氨酸結(jié)合的羧基C端活性片段Kurumbailetal,Nature.1996Dec19-26;384(6610):644-8.由不同作用機制進而引發(fā)的藥理學(xué)作用第14頁,共36頁，2024年2月25日，星期天2024/3/2415選擇性COX-2抑制劑選擇性與COX-2結(jié)合COX-2

Celecoxib親水的磺胺基與側(cè)袋內(nèi)的513位精氨酸、90位組氨酸形成氫鍵Celecoxib結(jié)構(gòu)中的苯基與疏水的(通道)結(jié)合Arg120化學(xué)結(jié)構(gòu)具有(親水端)可以和COX-2親水的(側(cè)袋)結(jié)合C端活性片段N-端親水的(側(cè)袋)花生四烯酸Kurumbailetal,Nature.1996Dec19-26;384(6610):644-8.由不同作用機制進而引發(fā)的藥理學(xué)作用第15頁,共36頁，2024年2月25日，星期天2024/3/2416第16頁,共36頁，2024年2月25日，星期天2024/3/2417NSAIDs的臨床藥理作用---解熱作用細(xì)菌毒素病毒等粒細(xì)胞吞噬、處理產(chǎn)生、釋放內(nèi)熱原CNSPG合成與釋放

體溫調(diào)定點

>37℃發(fā)熱NSAIDsNSAIDs通過抑制PGE2的合成而減弱發(fā)熱反應(yīng)，而促使體溫恢復(fù)正常。楊藻宸主編，醫(yī)用藥理學(xué).人民衛(wèi)生出版社，2005.第17頁,共36頁，2024年2月25日，星期天2024/3/2418NSAIDs的臨床藥理作用---鎮(zhèn)痛作用局部釋放致痛物質(zhì)緩激肽、組胺、P物質(zhì)、PGE2等（+）痛覺感受器痛覺超敏疼痛NSAIDs組織損傷局部炎癥NSAIDs主要為外周鎮(zhèn)痛，抑制COX而抑制PG的合成。也有中樞鎮(zhèn)痛機制，PG可易化突出沖動的傳導(dǎo)，可減弱痛覺敏感性。楊藻宸主編，醫(yī)用藥理學(xué).人民衛(wèi)生出版社，2005.第18頁,共36頁，2024年2月25日，星期天2024/3/2419損傷疼痛程度1086420刺激強度正常疼痛反應(yīng)異常痛覺痛覺超敏降低痛覺敏感性GottschalkandSmith,AmFamPhysician2001NSAIDs的臨床藥理作用---鎮(zhèn)痛作用第19頁,共36頁，2024年2月25日，星期天2024/3/2420NSAIDs的鎮(zhèn)痛應(yīng)用通常被認(rèn)為輕中度鎮(zhèn)痛藥對術(shù)后疼痛及由炎癥引起的持續(xù)性鈍痛，如：頭痛、牙痛、神經(jīng)痛、關(guān)節(jié)痛、肌肉痛等有良好的鎮(zhèn)痛效果對直接刺激感覺神經(jīng)末梢引起的尖銳刺痛和內(nèi)臟平滑肌絞痛無效1992年WHO推薦了癌痛治療的三階段治療方案，第一步是對輕、中度癌痛選用NSAIDs。NSAIDs的臨床藥理作用---鎮(zhèn)痛作用第20頁,共36頁，2024年2月25日，星期天2024/3/2421抑制PGE2的生成減輕癥狀，不能治因不能阻止病情發(fā)展或并發(fā)癥的出現(xiàn)對乙酰氨基酚基本無抗炎作用NSAIDs的臨床藥理作用---抗炎作用第21頁,共36頁，2024年2月25日，星期天2024/3/2422NSAIDs的抗炎應(yīng)用免疫和炎癥反應(yīng)對人體組織具有保護作用，但有時可能對組織造成周期性、連續(xù)的、較大的損害－RA、OA；NSAIDs對控制類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎及骨關(guān)節(jié)炎的癥狀有療效。但在較嚴(yán)重情況下，不能阻止疾病的發(fā)展及并發(fā)癥的發(fā)生。NSAIDs的臨床藥理作用---抗炎作用第22頁,共36頁，2024年2月25日，星期天2024/3/2423不良反應(yīng)第23頁,共36頁，2024年2月25日，星期天2024/3/2424上消化道損傷臨床表現(xiàn)：無癥狀消化不良、嘔吐、腹痛潰瘍、出血、穿孔下消化道損傷臨床床表現(xiàn)：小腸出血蛋白丟失性腸病回腸吸收功能障礙結(jié)腸出血、穿孔原有病變加重出血相關(guān)的高危因素:高齡>60歲同時使用糖皮質(zhì)激素或抗凝劑既往有消化性潰瘍病史多種NSAIDs聯(lián)用大劑量使用NSAIDs、聯(lián)用氯吡格雷胃腸道功能低下同時使用抗凝劑、喝酒等不良反應(yīng)—胃腸道第24頁,共36頁，2024年2月25日，星期天2024/3/2425NSAID所致胃十二指腸潰瘍的發(fā)病率阿司匹林

(57)酮洛芬

(59)依托度酸(25)氟比洛芬(35)吡羅昔康

(226)吲哚美辛

(180)布洛芬

(173)舒林酸

(43)萘普生(247)雙氯芬酸

(461)非諾洛芬(41)>1NSAID(170)其它(109)010203040506070病人的百分比潰瘍糜爛61.4%52.0%61.0%45.7%48.6%50.0%32.2%37.0%30.2%35.2%29.3%29.2%31.4%Geis,etal,JRheumatol18(suppl28):11-14,1991.不良反應(yīng)—胃腸道第25頁,共36頁，2024年2月25日，星期天2024/3/2426不良反應(yīng)—胃腸道機制口服后藥物對胃粘膜直接刺激黏膜細(xì)胞受損侵襲黏膜細(xì)胞間的緊密連接，損傷毛細(xì)血管和細(xì)靜脈抑制COX-1，引起胃黏膜損傷PGE3：減少胃酸分泌、促進胃黏液分泌、增加胃黏膜血管的血流量第26頁,共36頁，2024年2月25日，星期天2024/3/2427預(yù)防措施如果病情允許，建議暫時停用此類藥物同時應(yīng)用質(zhì)子泵抑制劑，配合米索前列醇或胃粘膜保護劑等可以用腸溶制劑代替常規(guī)制劑應(yīng)用選擇性抑制環(huán)氧化酶－2（COX-2）的NSAIDs不良反應(yīng)—胃腸道第27頁,共36頁，2024年2月25日，星期天2024/3/2428美國風(fēng)濕病學(xué)會在關(guān)于|NSAIDs使用指南：需要使用NSAIDs的患者應(yīng)盡量選擇胃腸道損害小的藥物2004年由WHO發(fā)布的共識意見指出，NSAIDs相關(guān)胃腸道損傷的風(fēng)險高低依次是吲哚美辛、萘普生、雙氯芬酸、吡羅喜康、替諾昔康、布洛芬和美洛昔康使用最小有效劑量NSAIDs引起的消化道損傷與藥物劑量呈正相關(guān)盡量短期應(yīng)用盡量避免同時與激素、抗凝藥物（如華法林）及使用其他NSAIDs合用如果沒有心血管意外的危險因素，建議使用COX-2抑制劑合理用藥第28頁,共36頁，2024年2月25日，星期天2024/3/2429臨床表現(xiàn)：急性腎功能不全、間質(zhì)性腎炎、腎乳頭壞死及水鈉潴留、高血鉀等，菲諾洛芬吲哚美辛、布洛芬、萘普生、保泰松、吡羅昔康。不良反應(yīng)—腎損害第29頁,共36頁，2024年2月25日，星期天2024/3/2430應(yīng)用NSAIDs時，轉(zhuǎn)氨酶升高較常見，極少出現(xiàn)嚴(yán)重肝損傷。

長期或大劑量服用對乙酰氨基酚，可導(dǎo)致嚴(yán)重肝臟損害，尤以肝壞死常見。機制：對乙酰氨基酚經(jīng)肝臟內(nèi)細(xì)胞色素P450氧化酶代謝產(chǎn)生過量活性代謝產(chǎn)物N－乙酰－對苯醌亞胺所致。不良反應(yīng)—肝損害第30頁,共36頁，2024年2月25日，星期天2024/3/2431主要表現(xiàn)：皮疹、蕁麻疹、瘙癢、剝脫性皮炎、光敏等皮膚反應(yīng)，也可見血管神經(jīng)性水腫、粘膜水腫和哮喘。

哮喘癥狀：以阿司匹林較多見，一般在用藥后20min內(nèi)出現(xiàn)，嚴(yán)重者可出現(xiàn)哮喘持續(xù)狀態(tài)，甚至窒息死亡。其發(fā)生原因阻止PG擴張支氣管平滑肌的作用有關(guān)。不良反應(yīng)—變態(tài)反應(yīng)第31頁,共36頁，2024年2月25日，星期天2024/3/2432NSAIDs藥物優(yōu)劣TherelativeefficacyandtoxicityofthedifferentNSAIDsvaryforindividuals.Thechoiceoftheinitialagent,therefore,dependsuponthepatient’shistoryofpriorprescriptionorover-the-counterNSAIDuse,includingthedosetakenandtoleranceofandpreviousresponsetosuchmedications.——UpToDate第32頁,共36頁，2024年2月25日，星期天2024/3/2433NSAIDs藥物優(yōu)劣目前尚無充分證據(jù)證明某種NSAIDs藥物的綜合療效優(yōu)于其他NSAIDs。當(dāng)患者對一種NSAIDs反應(yīng)不佳時可應(yīng)用其他NSAIDs。第33頁,共36頁，2024年2月25日，星期天2024/3/2