諾和力(利拉魯肽)學(xué)術(shù)演講-圖文

諾和力(利拉魯肽)學(xué)術(shù)演講_圖文.ppt2型糖尿病的治療面臨多方面的挑戰(zhàn)糖尿病診斷2型糖尿病進展的附加因素碳水化合物

代謝參數(shù)時間糖尿病前期糖尿病葡萄糖需要藥物治療糖尿病并發(fā)癥體重心血管風(fēng)險低血糖β細(xì)胞功能有更有效的解決辦法嗎？GLP-1（胰高糖素樣肽-1）是重要的腸促胰素一種由31個氨基酸組成的肽鏈由胃腸道L-細(xì)胞分泌通過進食反應(yīng)分泌

(直接腔內(nèi)刺激和間接神經(jīng)刺激)可作用于胰腺β細(xì)胞和α細(xì)胞、胃腸道、中樞神經(jīng)系統(tǒng)及心臟等部位GLP-1對人體具有多重直接的生理作用肝糖輸出胃腸運動*動物試驗認(rèn)知與記憶功能*保護與改善功能腦胰島素分泌(葡萄糖依賴性)β細(xì)胞敏感性

胰高糖素分泌(α細(xì)胞，葡萄糖依賴性)胰島素合成β細(xì)胞量*胰腺肝能量攝入*胃腸道心臟諾和力?(利拉魯肽)——

每日注射1次的人GLP-1類似物Knudsenetal.JMedChem2000;43:1664–9;Degnetal.Diabetes2004;53:1187–947369LysHisAlaThrThrSerPheGluGlyAspValSerSerTyrLeuGluGlyAlaAlaGlnLysPheGluIleAlaTrpLeuGlyValGlyArg天然人GLP-1T?=1.5–2.1分鐘被二肽激肽酶（DPP-4）降解?從皮下組織緩慢吸收?不易被DPP-4降解，不從腎臟濾過?血漿半衰期長達(dá)13小時，降糖作用>24小時-97%氨基酸序列與人GLP-1同源通過酰基化與白蛋白結(jié)合；自聯(lián)作用C-16脂肪酸(棕櫚酰)HisAlaThrThrSerPheGluGlyAspValSerSerTyrLeuGluGlyAlaAlaGlnLysPheGluIleAlaTrpLeuGlyValGlyArgGluArg7936利拉魯肽諾和力?(利拉魯肽)葡萄糖濃度依賴性降糖直接保護β細(xì)胞臨床應(yīng)用的療效和安全性使用說明胰島素分泌率(pmol/kg/min)時間(分)100601201802404.3

(77)3.7

(67)3.0

(54)2.3

(41)控制血糖濃度mmol/L(mg/dL)利拉魯肽(n=11)安慰劑(n=11)Naucketal.Diabetes2003;52(Suppl.1):A128

諾和力?(利拉魯肽)

在低血糖時不刺激胰島素分泌數(shù)據(jù)為均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差諾和力?(利拉魯肽)

在低血糖時不抑制胰高糖素分泌Naucketal.Diabetes2003;52(Suppl1):A128.對應(yīng)的血糖平臺水平mmol/l(mg/dl)利拉魯肽(體重7.5μg/kg)(n=11)安慰劑(n=11)利拉魯肽不抑制低血糖誘導(dǎo)的胰高糖素分泌1

利拉魯肽葡萄糖輸注率與安慰劑相同1不影響總體低血糖反調(diào)節(jié)應(yīng)答胰高糖素(pq/ml)分鐘06012018024040801201604.3

(77)3.7

(67)3.0

(54)2.3

(41)數(shù)據(jù)為均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差諾和力?(利拉魯肽)葡萄糖濃度依賴性降糖直接保護β細(xì)胞臨床應(yīng)用的療效和安全性使用說明

分泌能力

胰島素原/胰島素

第一時相胰島素分泌

β細(xì)胞功能(HOMA)

β細(xì)胞量2型糖尿病患者動物實驗體外研究

β細(xì)胞凋亡

β細(xì)胞的葡萄糖敏感性(胰島素分泌率)β細(xì)胞Madsbadetal.Diabetologia2006;49(Suppl.1):A004;Sturisetal.BrJPharmacol2003;140:123–32.；Rolinetal.AmJPhysiolEndocrinolMetab2002;283:E745–52;Bregenholtetal.Diabetologia2001;44(Suppl.1):A19;Bregenholtetal.Diabetes2001:50(Suppl.2):A31;Degnetal.Diabetes2004;53:1187–94;Changetal.Diabetes2003;52:1786–91諾和力?(利拉魯肽)對β細(xì)胞具有多重積極作用單次劑量諾和力?(利拉魯肽)

可恢復(fù)β細(xì)胞的葡萄糖敏感性試驗前9小時，對2型糖尿病患者注射利拉魯肽或安慰劑(交叉)檢測胰島素分泌情況利拉魯肽可使β細(xì)胞對葡萄糖濃度升高的反應(yīng)性恢復(fù)至健康對照水平胰島素分泌率(pmol/min/kg)（mmol/L)024681012144681012葡萄糖安慰劑利拉魯肽7.5μg/kg健康對照(n=10)數(shù)據(jù)為均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差;2型糖尿病患者(n=10).Changetal.Diabetes2003;52:1786–9118諾和力?(利拉魯肽)可改善第一時相胰島素分泌和

β細(xì)胞最大胰島素分泌能力鉗夾試驗胰島素平均值利拉魯肽安慰劑血清胰島素(pmol/L)8932856780510441283152217611999223824772716時間(分)0153045607590105135150Figure8.1MeanFirstPhaseInsulin(Clamp)ProfilesConcentration(pmol/L)8910411913515016518019521122624125602468101214161820第一時相胰島素分泌β細(xì)胞最大胰島素分泌能力精氨酸刺激試驗DegnKB,etal.Diabetes2004;53:1187–9417.諾和力?(利拉魯肽)

可增加糖尿病動物模型的β細(xì)胞量β細(xì)胞量(mg/pancreas)ZDF大鼠16周研究05101520安慰劑(n=7)利拉魯肽(n=8)p<0.05p=0.0019150μg/kgbid02468安慰劑(n=10)利拉魯肽(n=10)200μg/kgbid10db/db小鼠22周研究數(shù)據(jù)為均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差Sturisetal.BrJPharmacol2003;140:123–3214.Robinetal.AmJPhysiolEndocrinolMetab2002;283:E745–5215.諾和力?(利拉魯肽)葡萄糖濃度依賴性降糖直接保護β細(xì)胞臨床應(yīng)用的療效和安全性使用說明41個國家602個中心4000多名患者LiraglutideEffectandActioninDiabetesLEAD研究為諾和力?（利拉魯肽）的臨床應(yīng)用提供依據(jù)LEAD研究貫穿T2DM治療的各個階段加用另一種口服藥加用第三種口服藥或開始使用胰島素利拉魯肽單用vs.SULEAD3利拉魯肽+METvs.SU+METLEAD2利拉魯肽+SUvs.TZD+SULEAD1利拉魯肽+MET+TZDvs.MET+TZDLEAD4利拉魯肽+Met+SUvs.甘精胰島素+Met+SULEAD5利拉魯肽+MET和/或SUvs.艾塞那肽+MET和/或SULEAD6

飲食/運動開始一種口服藥加另一種口服藥加第三種口服藥或開始胰島素治療Marreetal.DiabeticMedicine2009;26;268–78(LEAD-1);Naucketal.DiabetesCare2009;32;84–90(LEAD-2);Garberetal.Lancet2009;373:473–81(LEAD-3);Zinmanetal.

DiabetesCare2009;32:1224–30

(LEAD-4);Russell-Jonesetal.Diabetologia2009;52:2046–55(LEAD-5);Buseetal.Lancet2009;374:39–47(LEAD-6)全部患者,除?之前接受飲食和運動控制的患者,?之前接受OAD單藥治療的患者*與對照相比具有顯著差異0.0-0.2-0.4-0.6-0.8-1.0-1.2-1.4聯(lián)合SULEAD-1?

聯(lián)合Met

LEAD-2?

聯(lián)合Met+TZD

LEAD-4

聯(lián)合Met+SULEAD-5

-1.6單藥LEAD-3?51%43%基線A1c%Met和/或SULEAD-6

-1.5*-1.3*-1.5*-1.4*-1.3-1.6*-1.2*-1.5*-1.38.38.68.58.78.68.48.88.58.5-1.1*8.2利拉魯肽1.8mg利拉魯肽1.2mg格列美脲羅格列酮甘精胰島素安慰劑艾塞那肽HbA1c變化(%)-0.9-0.8-1.1-0.58.48.38.78.4-0.88.18.1-1.2Marreetal.DiabeticMedicine2009;26;268–78(LEAD-1);Naucketal.DiabetesCare2009;32;84–90(LEAD-2);Garberetal.Lancet2009;373:473–81(LEAD-3);Zinmanetal.

DiabetesCare2009;32:1224–30

(LEAD-4);Russell-Jonesetal.Diabetologia2009;52:2046–55(LEAD-5);Buseetal.Lancet2009;374:39–47(LEAD-6)既往使用單藥的患者使用諾和力?（利拉魯肽）與SU聯(lián)用可有效降低糖化血紅蛋白達(dá)1.5%諾和力?(利拉魯肽)可使更多患者HbA1c達(dá)到血糖控制目標(biāo)(HbA1c<7%)#全部人群中達(dá)到ADA標(biāo)準(zhǔn)的患者(LEAD-4,-5,-6);飲食、運動控制失敗后加用利拉魯肽的患者(LEAD-3);或OAD單藥治療加用利拉魯肽的患者(LEAD-2,-1).*p<0.01,**p<0.001,***p≤0.0001，與活性對照相比#達(dá)標(biāo)的患者百分比(%)LEAD-1

聯(lián)合SULEAD-2

聯(lián)合MetLEAD-4聯(lián)合Met+TZDLEAD-5聯(lián)合Met+SULEAD-3單藥治療LEAD-6聯(lián)合Met±SU*********************利拉魯肽1.8mg利拉魯肽1.2mg格列美脲羅格列酮甘精胰島素艾塞那肽安慰劑Marreetal.DiabeticMedicine2009;26;268–78(LEAD-1);Naucketal.DiabetesCare2009;32;84–90(LEAD-2);Garberetal.Lancet2009;373:473–81(LEAD-3);Zinmanetal.

DiabetesCare2009;32:1224–30

(LEAD-4);Russell-Jonesetal.Diabetologia2009;52:2046–55(LEAD-5);Buseetal.Lancet2009;374:39–47(LEAD-6)諾和力?(利拉魯肽)

改善HbA1c不依賴于基線BMI*p<0.05,**p<0.001,***p<0.0001，與基線相比Schmidtetal.Diabetologia2009;52(Suppl.1):S289（Poster737）利拉魯肽1.8mg安慰劑BMI>35kg/m2BMI≥30kg/m2to≤35kg/m2BMI≥25kg/m2to<30kg/m2BMI<25kg/m2***-0.19****-1.38-0.21***-1.42***-0.35***-1.50**-0.37p<0.0001-1.30p<0.0001p<0.0001p<0.0001327n=210375123417187357137HbA1C的變化(%)患者HbA1c的改善獨立于體重減輕按照患者自基線體重減輕的百分比分層HbA1C的變化(%)體重增加體重減輕0-3%體重減輕3-5%體重減輕>5%327n=2104701922246531852p<0.0001p<0.0001p<0.0001SchmidtW.,etal.Diabetologia2009;52(Suppl1):S289p<0.0001利拉魯肽1.8mg安慰劑諾和力?(利拉魯肽)迅速有效降低空腹和餐后血糖FPG(mmol/L)10二甲雙胍

+磺脲類

LEAD5

利拉魯肽降低FPG(2周內(nèi))降低三餐后血糖周180281226987利拉魯肽1.8mg利拉魯肽1.2mg0123PPG降低(mmol/L)聯(lián)合磺脲類LEAD1

聯(lián)合二甲雙胍LEAD2

二甲雙胍

+TZDLEAD4

單用LEAD3利拉魯肽1.8+二甲雙胍+磺脲類甘精胰島素+二甲雙胍+磺脲類Marreetal.DiabeticMedicine2009;26;268–78(LEAD-1);Naucketal.DiabetesCare2009;32;84–90(LEAD-2);Garberetal.Lancet2009;373:473–81(LEAD-3);Zinmanetal.

DiabetesCare2009;32:1224–30

(LEAD-4);Russell-Jonesetal.Diabetologia2009;52:2046–55(LEAD-5);Buseetal.Lancet2009;374:39–47(LEAD-6)諾和力?(利拉魯肽)葡萄糖濃度依賴性降糖，

低血糖發(fā)生少不同HbA1c控制水平時的低血糖發(fā)生率LEAD1-6薈萃分析N=3967低血糖事件/患者-年Goughetal.Diabetes2010;59(Suppl.1):A208(764-P)諾和力?(利拉魯肽)降低體重最大達(dá)3.2kg體重變化(kg)0.0-0.5-1.0-1.5-2.051%43%-2.5-3.0-3.52.52.01.51.00.5+1.1+1.6+0.6-2.9+1.0+2.1聯(lián)合SULEAD-1

聯(lián)合MetLEAD-2

聯(lián)合Met+TZDLEAD-4

聯(lián)合Met+SULEAD-5

單藥治療LEAD-3聯(lián)合Met和/或SULEAD-6

安慰劑利拉魯肽1.8mg利拉魯肽1.2mg格列美脲羅格列酮甘精艾塞那肽全部患者；*與對照相比具有顯著差異Marreetal.DiabetMed2009;26;268–78(LEAD-1);Naucketal.DiabetesCare2009;32;84–90(LEAD-2);Garberetal.Lancet2009;373:473–81(LEAD-3);Zinmanetal.

DiabetesCare2009;32:1224–30

(LEAD-4);Russell-Jonesetal.Diabetologia2009;52:2046–55(LEAD-5);Buseetal.Lancet2009;374:39–47(LEAD-6)-1.8*-2.0*-2.6*-2.1*-2.5*-1.0*-2.8*-3.2+0.3*-0.2*諾和力?(利拉魯肽)主要減少內(nèi)臟脂肪體內(nèi)脂肪變化DEXA（雙能X-線吸收儀）掃描-4-3-2-10123體內(nèi)脂肪變化,kg(%)利拉魯肽降低體重主要是減少脂肪組織利拉魯肽1.2mg+二甲雙胍格列美脲+二甲雙胍-1.6*(-1.1%*)-2.4*(-1.2%*)+1.1kg(+0.4%)利拉魯肽1.8mg+二甲雙胍內(nèi)臟脂肪vs.皮下脂肪CT掃描-25-20-1550510-10內(nèi)臟脂肪皮下脂肪體內(nèi)脂肪變化百分比(%)-17.1-16.4-4.8-7.8*-8.5*+3.4Dataaremean±SEM;*p<0.05vs.格列美脲+二甲雙胍;n=160.Jendleetal.DiabetesObesMetab2009;11: