抗精神病藥物的副作用綜合征1課件

與精神藥物應用相關(guān)的綜合征惡性綜合征5-羥色胺綜合征主講：陶福林抗精神病藥物的副作用綜合征1惡性綜合征

一、概述惡性綜合征（NMS）是指一組以急驟高熱、意識障礙、肌強直、木僵緘默及多種自主神經(jīng)癥狀如大量出汗、心動過速、尿潴留等為主要臨床特征的臨床綜合征許多精神藥物如抗精神病藥、抗抑郁劑、鋰鹽等均可引起這種嚴重的藥物不良反應，且死亡率較高，預后不良抗精神病藥物的副作用綜合征1二、歷史在NMS正式命名前，就有一些作者報道過與NMS有關(guān)或類似的藥物不良反應法國醫(yī)生Delay等（1952年）就注意到，與氯丙嗪抑制體溫調(diào)節(jié)中樞，引起體溫一過性降低的藥理機制相反，有的患者出現(xiàn)不明原因的39℃以上高熱1956年，Ayd報道1例服用氯丙嗪治療過程中，突發(fā)出原因不明的高熱、痙攣發(fā)作、昏迷，并在9h后死亡抗精神病藥物的副作用綜合征11960年，法國醫(yī)生Delay等報道2例使用氟哌啶醇的患者出現(xiàn)以高熱、大汗、皮脂分泌增多及脫水為主要特點的不良反應，停藥后逐漸減輕，最終消失，再用時同樣癥狀又出現(xiàn)認為這一不良反應具有致命性，因而稱之為惡性綜合征（syndromemalin)1968年，Delay等把這一不良作用列入NLP所致的錐體外系反應之一，并用英語命名為神經(jīng)阻滯劑所致的惡性綜合征。當時未能引起廣泛的重視70年代以后，英美各國才相繼報道了各自的首例NMS患者80年代以后，這一嚴重的不良反應受到各國的廣泛重視并進行了大量研究抗精神病藥物的副作用綜合征1

起病方式：急性起病，通常發(fā)生在開始用藥的1-2周內(nèi)，也可發(fā)生在一種藥物剛用或增加劑量時，或是更換藥物及合并用藥時。NMS病人有50%在服藥3-4d內(nèi)發(fā)生，90%在服藥10d內(nèi)發(fā)生，最快發(fā)生于藥物攝入后45min時。一旦發(fā)生，90%以上的病例在48h內(nèi)出現(xiàn)典型的臨床表現(xiàn)前驅(qū)癥狀：絕大多數(shù)病人在NMS發(fā)生前均有精神癥狀與軀體方面的變化，即NMS往往發(fā)生于精神、軀體狀況惡化的背景下⑴精神癥狀的變化：情緒不穩(wěn)、激動、興奮、拒藥、不眠等。⑵軀體方面的變化：腹瀉、嘔吐、脫水、營建不良等三、臨床特點抗精神病藥物的副作用綜合征1臨床表現(xiàn)：以發(fā)熱、強直、震顫和自主神經(jīng)系統(tǒng)癥狀最具特征性⑴發(fā)熱：呈持續(xù)高熱、高于39℃⑵強直：在肌強直、肌張力升高、運動減弱、緘默、吞咽困難等⑶震顫：有帕金森病表現(xiàn)⑷自主神經(jīng)系統(tǒng)癥狀：大量出汗，排尿困難（尿潴留），心跳、呼吸加速，血壓波動，流涎及皮脂分泌增多等⑸意識障礙：包括昏睡、譫妄、昏迷抗精神病藥物的副作用綜合征1并發(fā)癥：是致死的主要原因⑴急性腎功能衰竭⑵血管內(nèi)血栓形成，肺栓塞⑶繼發(fā)感染：褥瘡、肺炎、敗血癥⑷有出血傾向：嚴重時出現(xiàn)彌散性血管內(nèi)凝血（DIC）⑸伴肌紅蛋白尿的骨骼肌溶解癥：約75%病人出現(xiàn)⑹呼吸、循環(huán)衰竭：休克、脫水、呼吸困難或停止⑺水、電解質(zhì)和酸堿平衡失調(diào)抗精神病藥物的副作用綜合征1實驗室檢查

⑴80%以上血細胞總數(shù)增高，中性粒細胞比例增高，伴核左移⑵血中CPK活性升高最為引人注目，通常>3334nmol.s-1/L，相當部分的病人超過16670nmol.s-1/L。且CPK升高可能與NMS的嚴重度呈正相關(guān)，CPK的下降又與癥狀改善相平行，可作為癥狀改善或療效的評定指標⑶其他：如SGPT、SGOT、LDH增高，BUN、NPN升高，CO2CP下降，尿糖及尿蛋白陽性，血沉加快等，均無特征性抗精神病藥物的副作用綜合征1四、臨床分期病人癥狀可分3期急性期具有下列表現(xiàn)：⑴原因不明的持續(xù)性體溫升高⑵出現(xiàn)心跳過速、大量出汗等自主神經(jīng)系統(tǒng)癥狀⑶出現(xiàn)與既往精神癥狀不一致的亞木僵及緘默⑷肌張力增高，甚至肌強直，肌痙攣，吞咽或構(gòu)音障礙抗精神病藥物的副作用綜合征1危重期主要表現(xiàn)為：⑴持續(xù)性高熱，體溫超過39℃⑵完全性木僵狀態(tài)⑶有肢端發(fā)紺、顏面蒼白等外周循環(huán)障礙的表現(xiàn)⑷意識障礙，出現(xiàn)昏睡或昏迷等抗精神病藥物的副作用綜合征1并發(fā)癥期

主要的并發(fā)癥有⑴肺部感染、肺栓塞⑵水、電解質(zhì)及酸堿平衡紊亂⑶癲癇樣痙攣發(fā)作⑷呼吸功能不全⑸腎功能不全⑹褥瘡形成⑺有出血傾向，嚴重時出現(xiàn)DIC抗精神病藥物的副作用綜合征1五、診斷診斷⑴標準：①主要癥狀，發(fā)熱、肌肉強直、CPK升高；②次要癥狀，心跳過快、血壓不穩(wěn)、呼吸加快、意識障礙、出汗、血白細胞數(shù)增高。至少具備2項主要癥狀及4項次要癥狀，且病史相符，即可作出NMS的診斷抗精神病藥物的副作用綜合征1六、治療NMS診斷一經(jīng)確立或高度懷疑，應立即終止抗精神病藥的使用支持和對癥處理預防性使用抗生素以控制感染，加強護理早期應用藥物治療，硝苯呋海因與溴隱亭被認為惡性綜合征的特效藥物⑴多巴胺受體激動劑：如溴隱亭、金剛烷胺、左旋多巴⑵肌肉松弛劑硝苯呋海因非藥物治療：主要是指電休克治療。適用于持續(xù)性興奮的NMS；或現(xiàn)精神分裂癥緊張型難以鑒別者；或曾出現(xiàn)NMS，治療恢復后，再使用抗精神病藥導致NMS復發(fā)者抗精神病藥物的副作用綜合征1七、其他

惡性綜合征的病理機制迄今尚不十分明確，以下機制可能參與其中：骨骼肌障礙假說多巴胺功能不足假說多巴胺/5-羥色胺平衡失調(diào)

GABA假說抗精神病藥物的副作用綜合征15-羥色胺綜合征

一、概述5-羥色胺綜合征（serotoninsyndrome）是一種中毒性5-羥色胺能亢進狀態(tài)，是5-羥色胺能藥物和單化酶抑制劑類合用的典型結(jié)果，主要表現(xiàn)精神狀態(tài)改變、肌陣攣、反射亢進、出汗、寒戰(zhàn)、腹瀉和運動失調(diào)等本病發(fā)病率尚不清楚，近年來特異性5-羥色胺能藥物引入臨床較多，發(fā)病率可能會有所上升抗精神病藥物的副作用綜合征1二、歷史本世紀60年代早期，有人報道了人類5-羥色胺前體L-色氨酸（L-Trp）對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用自50年代后期開始，出現(xiàn)發(fā)應用L-Trp增強MAOIs效能的研究MAOIs和三環(huán)類聯(lián)用所出現(xiàn)的不良反應與典型的高血壓危象不同，甚少有血壓顯著升高、頭痛或腦血管意外，而大多表現(xiàn)為興奮性譫伴全身肌張力升高、癲癇發(fā)作、高熱及不同程度的心跳、呼吸加快，往往發(fā)展到昏迷，這組癥狀為非特異性的1982年以來，已有12篇文獻報道了人類5-羥色胺綜合征，涉及38例病人，均因聯(lián)用多種5-羥色胺能藥物所引起抗精神病藥物的副作用綜合征15-羥色胺綜合征與藥物相互作用直接有關(guān)據(jù)報道，L-Trp同MAOIs（合并或不合并鋰鹽）聯(lián)用是產(chǎn)生5-羥色胺綜合征最常見的原因；合并鋰鹽者，其血濃度一般均在正常范圍。動物試驗結(jié)果提示，人類應用鋰鹽合并5-羥色胺激動劑也可能引起5-羥色胺綜合征氟西丁與MAOI或L-Trp合作是第2種最常與5-羥色胺綜合征有關(guān)的藥物聯(lián)用Marley等發(fā)現(xiàn)，鼠試驗中MAOIs和5-羥色胺再攝取抑制劑合用很容易引起5-羥色胺綜合征告誡MAOI不可緊接在下述藥物之后用：氟西丁、氯米帕明、氟伏卓胺、帕羅西丁。建議停用氟西丁后使用MAOI應至少間隔5周停用MAOI2-4周，就用5-羥色胺能藥物仍需謹慎丁螺環(huán)酮是一種5-HTIA受體激動劑，多巴胺能效應較弱。有兩個報道用此藥后出現(xiàn)完全或部分5-羥色胺綜合癥，而另一個報道則沒有引起三、癥狀特點抗精神病藥物的副作用綜合征1四、診斷1、在原藥物治療方案中合并或增加一種5-羥色胺能藥物劑量的同時發(fā)生至少3項下列臨床癥狀：精神狀態(tài)變化（意識模糊、輕躁狂）；激越、肌陣攣、反射亢進、出汗、寒戰(zhàn)、震顫、腹瀉、共濟失調(diào)、發(fā)熱

2、已排除其它病因（如感染、代謝性疾病、精神活性物質(zhì)濫用或撤藥）

3、在上述體征和癥狀出現(xiàn)前沒有開始使用某種抗精神病藥物或增加劑量抗精神病藥物的副作用綜合征1五、治療目前在人類尚未進行有關(guān)5-羥色胺綜合征治療的前瞻性研究，因而治療方案是依據(jù)個案病例報道和動物試驗模型而制定的自1982年以來，已有不少報道指出，停用合并的有關(guān)藥物如（L-Trp），5-羥色胺綜合征通?？稍?4h內(nèi)自行緩解，當然亦可采用支持療法和對癥處理動物模型提示，治療前使用5-羥色胺耗竭或5-羥色胺受體阻斷藥物能預防5-羥色胺綜合癥的發(fā)生在治療中應用特異5-羥色胺受體阻滯劑是極重要的，因為5-羥色胺2拮抗劑不能阻斷此綜合征抗精神病藥物的副作用綜合征1Sandyk使用非特異性5-羥色胺拮抗劑美西麥角治療5-羥色胺綜合征獲得成功另一非特異性5-羥色胺受體拮抗劑賽庚啶在動物模型中能阻斷此綜合癥，但在臨床尚無這方面的報道曾有報道β受體阻滯劑能阻斷5-羥色胺受體，并抑制由L-Trp和反苯環(huán)丙胺引起的5-羥色胺綜合癥文獻提示，最好的治療方案是停用可疑藥物，必要時給予支持療法，等待其緩解抗精神病藥物的副作用綜合征1六、其他病理生理有人注意到，L-Trp或5-羥色胺再攝取阻滯劑合用MAOI和5-羥色胺受體激動劑如5-MeOPMT或8-羥DPAT可引起5-羥色胺綜合征，但如果在治療前給予5-羥色胺合成阻滯劑和5-羥色胺受體拮抗劑如美西麥角，可避免5-羥色胺綜合征的發(fā)生抗精神病藥物的副作用綜合征1解剖發(fā)現(xiàn)，腦干尤其是腦干背側(cè)和中縫部位存在有上行投射功能的5-羥色胺能細胞，腦干下端中縫部位的5-羥色胺能細胞起著腦干內(nèi)部聯(lián)系的作用，并有部分投射至脊髓。Ludki等人認為，導致5-羥色胺綜合征的5-羥色胺受體位于腦干下端或脊髓，并且很可能屬于5-羥色胺1受體抗精神病藥物的副作用綜合征1Graham等論述了MAOI與非MAOI聯(lián)用發(fā)生5-羥色胺綜合征時，5-羥色胺和多巴胺的