內(nèi)科學(xué)造血干細(xì)胞移植 血液內(nèi)科

造血干細(xì)胞移植造血干細(xì)胞移植 ，是指對患者進(jìn)行全身照射、化療和免疫抑制預(yù)處理后，將正常供體或自體的造血細(xì)胞, 注入患者體內(nèi)，使之重建正常的造血和免疫功能。包括造血干細(xì)胞（ ， ）和祖細(xì)胞。 具有增殖、分化為各系成熟血細(xì)胞的功能和自我更新能力，維持終身持續(xù)造血。表達(dá)抗原。經(jīng)過五十余年的不斷發(fā)展， 已成為臨床重要的有效治療方法，全世界每年移植病例數(shù)都在增加，移植患者無病生存最長的已超過年。年，美國 醫(yī)生因在骨髓移植方面的卓越貢獻(xiàn)而獲諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)?！驹煅杉?xì)胞移植的分類】按取自健康供體還是患者本身， 被分為異體 和自體。異體 又分為異基因移植 和同基因移植。后者指遺傳基因完全相同的同卵孿生者間的移植，供、受者間不存在移植物被排斥和移植物抗宿主病 ， 等免疫學(xué)問題，此種移植幾率不足。按取自骨髓、外周血或臍帶血，又區(qū)分為骨髓移植 ， 、外周血干細(xì)胞移植和 和臍血移植,和和供、受者有無血緣關(guān)系而分為血緣移植和無血緣移植 ， 。按人白細(xì)胞抗原 ， 配型相合的程度，分為相合、部分相合和單倍型相合 移植?！救税准?xì)胞抗原 配型】基因復(fù)合體，又稱主要組織相容性復(fù)合體，定位于人號染色體短臂,在基因數(shù)量和結(jié)構(gòu)上具有高度多樣性。與 密切相關(guān)的是 類抗原、、和II類抗原、、。如 不合， 和宿主抗移植物反應(yīng) 、 風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。遺傳過程中， 單倍型作為一個(gè)遺傳單位直接傳給子代，因此，同胞間 相合幾率為、過去 分型用血清學(xué)方法，現(xiàn)多采用基因?qū)W分型。無血緣關(guān)系間的配型，必須用高分辨分子生物學(xué)方法。 基因高分辨至少以位數(shù)字來表達(dá)，如與型前兩位表示血清學(xué)方法檢出的抗原（的免疫特異性），稱低分辨；后兩位表示等位基因， 序列不一樣，稱高分辨。過去無血緣供者先做低分辨存檔，需要時(shí)再做高分辨，現(xiàn)在中華骨髓庫入庫高分辨資料比例明顯增加；受者應(yīng)同時(shí)做低分辨和高分辨?！竟w選擇】的供體是患者自己，應(yīng)能承受大劑量化放療，能動(dòng)員采集到未被腫瘤細(xì)胞污染的足量造血干細(xì)胞。 的供體首選 相合同胞,次選相合無血緣供體,、臍帶血干細(xì)胞或部分相合的親緣供體。若有多個(gè)相合者，則選擇年輕、健康、男性、巨細(xì)胞病毒 ,合性和紅細(xì)胞血型相合者。我國實(shí)行獨(dú)生子女政策，同胞供者日益減少， 等替代供體將逐步成為移植的主要干細(xì)胞來源，具體供體的選擇應(yīng)充分考慮患者的病情和移植風(fēng)險(xiǎn)，權(quán)衡利弊。中國造血干細(xì)胞捐獻(xiàn)者資料庫建立于 年，截至 年底，庫容量已突破 萬人份，累計(jì)捐獻(xiàn) 余例。隨著配型等移植相關(guān)技術(shù)的提高，無血緣的療效已接近相合同胞供體，但目前能找到相合供體的患者比例仍不足 ,且一般需耗時(shí)個(gè)月。臍帶血中的和免疫細(xì)胞均相對不成熟，故對 配型要求較低，術(shù)后 發(fā)生幾率和嚴(yán)重程度也較低，但因細(xì)胞總數(shù)有限，造血重建速度較慢，不植活者相對多，對大體重兒童和成人進(jìn)行 尚有問題。 部分相合的親緣供體移植為幾乎每一位需要的患者均提供了干細(xì)胞來源，近年來也獲得了重大進(jìn)展，在一定程度上解決了 屏障對供體的限制。我國造血干細(xì)胞移植工作者在這一技術(shù)體系的發(fā)展中做出了令人矚目的成績，但此類移植并發(fā)癥仍相對較多，主要適用于中高?；颊??！驹煅?xì)胞的采集】的供體應(yīng)是健康人，需檢查除外感染性、慢性系統(tǒng)性疾病等不適于捐獻(xiàn)情況并簽署知情同意書。造血干細(xì)胞捐獻(xiàn)過程是安全的，不會降低供者的抵抗力，不影響供體健康，采集管道等醫(yī)療材料不重復(fù)使用，不會傳播疾病。（一）骨髓骨髓采集已是常規(guī)成熟的技術(shù)。多采用連續(xù)硬膜外麻醉或全身麻醉，以雙側(cè)骼后上棘區(qū)域?yàn)槌槲c(diǎn)。按患者體重，?X 有核細(xì)胞數(shù)為一般采集的目標(biāo)值。為維持供髓者血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定、確保其安全，一般在抽髓日前天預(yù)先保存供者自身血，在手術(shù)中回輸。少數(shù)情況下供者需輸異基因血液時(shí)，則須將血液輻照,滅活淋巴細(xì)胞后輸注。供、受者紅細(xì)胞血型不一致時(shí)，為防范急性溶血反應(yīng)，需先去除骨髓血中的紅細(xì)胞和（或）血漿。對自體,采集的骨髓血需加入冷凍保護(hù)劑，液氮保存或。。深低溫冰箱保存，待移植時(shí)復(fù)溫后迅速回輸。（二）外周血在通常情況下，外周血液中的很少。采集前需用 動(dòng)員，使血中 升高。常用劑量為 M?，分次，皮下注射天，第天開始用血細(xì)胞分離機(jī)采集。采集細(xì)胞至少X （受者體重）以保證快速而穩(wěn)定的造血重建，一般采集次即可?；颊卟杉翱捎杌煟ǎ龋┻M(jìn)一步清除病灶并促使干細(xì)胞增殖，當(dāng)白細(xì)胞開始恢復(fù)時(shí)，按前述健康供體的方法動(dòng)員采集造血干細(xì)胞。自體外周造血干細(xì)胞的保存方法同骨髓。（三）臍帶血臍帶血干細(xì)胞由特定的臍血庫負(fù)責(zé)采集和保存。采集前需確定新生兒無遺傳性疾病。應(yīng)留取標(biāo)本進(jìn)行血型、配型、有核細(xì)胞和細(xì)胞計(jì)數(shù)，及各類病原體檢測等檢查，以確保質(zhì)量。【預(yù)處理方案】預(yù)處理的目的為：①最大限度清除基礎(chǔ)疾??；②抑制受體免疫功能以免排斥移植物。預(yù)處理主要采用全身照射 ， 、細(xì)胞毒藥物和免疫抑制劑。根據(jù)預(yù)處理的強(qiáng)度，移植又分為傳統(tǒng)的清髓性 和非清髓性 、 。介于兩者之間的為降低預(yù)處理強(qiáng)度的。在中，預(yù)處理對腫瘤細(xì)胞的直接殺傷作用減弱，主要依靠免疫抑制誘導(dǎo)受者對供者的免疫耐受，使供者細(xì)胞能順利植入，形成穩(wěn)定嵌合體 ，繼而通過移植物中輸入的或由 增殖分化而來的免疫活性細(xì)胞，以及以后供體淋巴細(xì)胞輸注 、發(fā)揮移植物抗白血?。?、 ）作用，從而達(dá)到治愈腫瘤的目的。 主要適用于疾病進(jìn)展緩慢、腫瘤負(fù)荷相對小，且對 較敏感、不適合常規(guī)移植、年齡較大（歲）的患者。 預(yù)處理方案常含有氟達(dá)拉濱、對大多數(shù)患者，尤其是年輕的惡性腫瘤患者仍以傳統(tǒng)清髓性預(yù)處理為主。常用的預(yù)處理方案有：①分次照射，總劑量為 ，并用?連續(xù)天；②靜脈用白消安 ?連用天，聯(lián)合?連用天；③方案 ，用于淋巴瘤；④方案 ,用于多發(fā)性骨髓瘤。自體移植和同基因移植治療惡性病因無作用，預(yù)處理劑量應(yīng)盡量大些，且選擇藥理作用協(xié)同而不良反應(yīng)不重疊的藥物?！局不钭C據(jù)和成分輸血】從日起，中性粒細(xì)胞多在周內(nèi)回升至X,而血小板回升至三義的時(shí)間多長于周。應(yīng)用 M?,可縮短粒細(xì)胞缺乏時(shí)間?天。 造血重建快。陜，中性粒細(xì)胞和血小板恢復(fù)的時(shí)間分別為移植后天和天。造血恢復(fù)慢，中性粒細(xì)胞恢復(fù)時(shí)間多大于一個(gè)月，血小板重建需時(shí)更長，約有的不能植活。而相合的或,植活率高達(dá) 巴 的出現(xiàn)是臨床植活證據(jù)；另可根據(jù)供、受者間性別，紅細(xì)胞血型和 的不同，分別通過細(xì)胞學(xué)和分子遺傳學(xué)（技術(shù)）方法、紅細(xì)胞及白細(xì)胞抗原轉(zhuǎn)化的實(shí)驗(yàn)方法取得植活的實(shí)驗(yàn)室證據(jù)。對于上述三者均相合者，則可采用短串聯(lián)重復(fù)序列 巴單核首酸序列多態(tài)性結(jié)合 技術(shù)分析取證。在造血重建前需輸成分血支持。血細(xì)胞比容W 或W時(shí)需輸紅細(xì)胞；有出血且血小板小于正?；驘o出血但血小板wX（也有相當(dāng)多單位定為WX ）時(shí)需輸血小板。為預(yù)防輸血相關(guān)性 ，所有含細(xì)胞成分的血制品均須照射 ，以滅活淋巴細(xì)胞。使用白細(xì)胞濾器可預(yù)防發(fā)熱反應(yīng)、血小板無效輸注、 和、輸血相關(guān)急性肺損傷，并可減少、及的血源傳播?！静l(fā)癥】的并發(fā)癥及其防治，是關(guān)系移植成敗的重要部分。并發(fā)癥的發(fā)生與大劑量放化療的毒副作用及移植后患者免疫功能抑制、紊亂有關(guān)。雖然多數(shù)并發(fā)癥病因明確，但在某些并發(fā)癥，多種因素均參與疾病發(fā)病過程。此外，患者可同時(shí)存在多種并發(fā)癥表現(xiàn)。的并發(fā)癥發(fā)生概率和嚴(yán)重程度顯著高于（一）預(yù)處理毒性不同的預(yù)處理產(chǎn)生不同的毒副作用。早期毒副作用通常有惡心、嘔吐、黏膜炎等消化道反應(yīng)，急性肝腎功能受損、心血管系統(tǒng)毒性作用也不少見。糖皮質(zhì)激素可減輕放射性胃腸道損傷。口腔黏膜炎常出現(xiàn)在移植后天，嚴(yán)重者需阿片類藥物鎮(zhèn)痛，繼發(fā)皰疹感染者應(yīng)用阿昔洛韋和靜脈營養(yǎng)支持，一般?天“自愈”。移植后天開始脫發(fā)。氯硝西泮或苯妥英鈉能有效預(yù)防白消安所致的藥物性驚厥。美司鈉 、充分水化、堿化尿液、膀胱沖洗和輸血支持可以防治高劑量導(dǎo)致的出血性膀胱炎。移植后長期存活的患者也可因預(yù)處理發(fā)生晚期并發(fā)癥，主要包括：①白內(nèi)障：主要與有關(guān)，糖皮質(zhì)激素可促進(jìn)其發(fā)生；②白質(zhì)腦?。褐饕娪诤喜⒍纸邮芊磸?fù)鞘內(nèi)化療和全身高劑量放、化療者；③內(nèi)分泌紊亂：甲狀腺和性腺功能降低、閉經(jīng)、無精子生成、不育、兒童生長延遲；④繼發(fā)腫瘤：少數(shù)患者幾年后繼發(fā)淋巴瘤或其他實(shí)體瘤，也可繼發(fā)白血病或輸（二）感染移植后由于全血細(xì)胞減少、粒細(xì)胞缺乏、留置導(dǎo)管、黏膜屏障受損、免疫功能低下，感染相當(dāng)常見。常采取以下措施預(yù)防感染：①保護(hù)性隔離，住層流凈化室；②無菌飲食；③胃腸道除菌；④免疫球蛋白輸注支持；⑤患者、家屬及醫(yī)護(hù)人員注意勤洗手、戴口罩等個(gè)人衛(wèi)生。移植后感染一般分為期，早期為移植后一個(gè)月內(nèi)，中期為移植后個(gè)月到天，晚期為移植天后，各期感染的特點(diǎn)和致病菌有所差別。后期患者的感染風(fēng)險(xiǎn)取決于免疫功能的恢復(fù)水平。細(xì)菌感染移植早期患者易感因素最多，發(fā)熱可能是感染的唯一表現(xiàn)，通常沒有典型的炎癥癥狀和體征。治療應(yīng)依照高危粒細(xì)胞缺乏患者感染治療指南盡早進(jìn)行廣譜、足量的靜脈抗生素治療，并及時(shí)實(shí)施血培養(yǎng)或疑似感染部位的病原學(xué)檢查，根據(jù)感染部位或類型、病原學(xué)檢查結(jié)果和所在醫(yī)療單位細(xì)菌定植和耐藥情況進(jìn)行調(diào)整。移植中后期患者骨髓造血功能雖基本恢復(fù)但免疫功能仍有缺陷，尤其是存在、低免疫球蛋白血癥的患者仍有較高感染風(fēng)險(xiǎn)。病毒感染移植后皰疹類病毒感染最為常見。單純皰疹病毒感染采用阿昔洛韋，每小時(shí)次靜脈滴注治療有效。預(yù)防時(shí)減量口服。為預(yù)防晚期帶狀皰疹病毒激活（激活率為 ），阿昔洛韋可延長使用至術(shù)后年。和 感染也不少見，并分別與移植后淋巴細(xì)胞增殖性疾病和腦炎密切相關(guān)。感染是最嚴(yán)重的移植后病毒性感染并發(fā)癥，多發(fā)生于移植后中晚期。感染的原因是患者體內(nèi)病毒的激活或是輸入了陽性的血液制品。對供受體 均陰性的患者，必須只輸 陰性的血液。 病可表現(xiàn)為間質(zhì)性肺炎 ，、腸炎、肝炎和視網(wǎng)膜炎。對其治療除支持治療外，還需抗 病毒治療，可選藥物有更昔洛韋、膦甲酸鈉。真菌感染氟康唑 口服預(yù)防用藥大大降低了白色念珠菌的感染。但近年來其他類型真菌感染的發(fā)生率有明顯增多趨勢，侵襲性真菌感染，尤其是曲霉菌、毛霉菌感染的治療仍相當(dāng)有挑戰(zhàn)性。根據(jù)診斷結(jié)果可選擇兩性霉素病伊曲康唑、伏立康唑、卡泊芬凈、米卡芬凈等藥物。卡氏肺囊蟲肺炎移植前一周起即預(yù)防性服用復(fù)方磺胺甲嗯唑每天片，每周用天至免疫抑制劑停用，可顯著預(yù)防肺抱子蟲病。（三）肝靜脈閉塞病因血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，移植可導(dǎo)致病植入綜合征、毛細(xì)血管滲漏綜合征、彌漫性肺泡出血和血栓性微血管病等各類臨床綜合征。 其臨床特征為不明原因的體重增加、黃疸、右上腹痛、肝大和腹水。發(fā)病率約,確診需肝活檢。主要因肝血管和竇狀隙內(nèi)皮的細(xì)胞毒損傷并在局部呈現(xiàn)高凝狀態(tài)所致。高峰發(fā)病時(shí)間為移植后周，一般都在個(gè)月內(nèi)發(fā)病。高強(qiáng)度預(yù)處理、移植時(shí)肝功能異常，接受了 或 陽性供體的干細(xì)胞是 的危險(xiǎn)因素。低劑量肝素 （-）持續(xù)靜滴天和前列腺素熊去氧膽酸預(yù)防 有效。 的治療以支持為主，包括限制鈉鹽攝入，改善微循環(huán)和利尿治療，輕、中型 可自行緩解且無后遺癥，重型患者預(yù)后惡劣，多因進(jìn)行性急性肝衰竭、肝腎綜合征和多器官衰竭而死亡。（四）移植物抗宿主病是 后特有的并發(fā)癥，是移植治療相關(guān)死亡主要原因之一，由供體細(xì)胞攻擊受者同種異型抗原所致。產(chǎn)生 需三個(gè)要素：①移植物中含免疫活性細(xì)胞；②受體表達(dá)供體沒有的組織抗原；③受體處于免疫抑制狀態(tài)不能將移植物排斥掉。即使供、受者間 完全相合，還存在次要組織相容性抗原不相合的情況，仍有的機(jī)會發(fā)生嚴(yán)重 。產(chǎn)生 的危險(xiǎn)因素包括：供、受體間 相合程度，有無血緣關(guān)系，性別差異，年齡，基礎(chǔ)疾病及其所處狀態(tài)，預(yù)處理方式， 預(yù)防方案，移植物特性，感染，組織損傷等。

可分為急性 ，和慢性 ，兩類，經(jīng)典 發(fā)生于移植后 天內(nèi)，發(fā)生于 天后，但單純以時(shí)間區(qū)分對和 后發(fā)生的 并不適用（表）性主要累及皮膚、消化道和肝臟這個(gè)器官，表現(xiàn)為皮膚紅斑和斑丘疹、持續(xù)性厭食和（或）腹瀉、肝功能異常（膽紅素、、 、和升高）等。組織活檢雖有助于確診，但臨床診斷更為重要，不能因等待輔助檢查而延遲治療。表 移性物抗宿主病的分類aGVHD典型aGVHD這100天 有無無持續(xù)性、復(fù)發(fā)性或遲發(fā)性aGVHD典型aGVHD這100天 有無無持續(xù)性、復(fù)發(fā)性或遲發(fā)性aGVHD>100天續(xù)表的臨床嚴(yán)重程度分?W度（表，表）。度不需全身治療，11W度影響生存及預(yù)后，需迅速積極干預(yù)。 的治療效果不理想，因此， 的預(yù)防就顯得更為重要，主要方法有兩種：免疫抑制劑和細(xì)胞去除。常用的藥物預(yù)防方案為環(huán)抱素 聯(lián)合甲氨蝶吟 高 于移植后天， 于移植后高和天共靜脈滴注次。先用?靜脈點(diǎn)滴，待消化道反應(yīng)過去后改為口服，維持血濃度在。血清肌酐大于M 時(shí)需停藥；移植天后每周減少劑量,一般至少應(yīng)用個(gè)月。通過對鈣調(diào)磷酸酶的作用而阻斷的轉(zhuǎn)錄，從而阻斷依賴性的細(xì)胞增殖和分化。的不良反應(yīng)有：腎功能損害、膽紅素升高、高血壓、高血糖、頭痛、多毛、牙齦增生、脆甲、座瘡、惡心、嘔吐、低鎂血癥、癲癇等。此外，他克莫司（ ，）、糖皮質(zhì)激素、麥考酚嗎乙酯 ,抗抗胸腺細(xì)胞球蛋白等也可作為預(yù)防用藥。從移植物中直接去除細(xì)胞也是有效預(yù)防的方法，如密度梯度離心、細(xì)胞單抗、細(xì)胞選擇等。急性移物物抗宿主病時(shí)組織器官的受累程度+斑丘疹＜25%體表面積34-51(2~3)500~1000++斑丘疹占25騷;5。%體表面積51M如⑶⑷1000~1500+++全身紅皮病103~257(6~15)>1500/工好餐獻(xiàn)上.淪箏.：；"++++水皰和皮膚剝脫>257(>*5)嚴(yán)重腹痛和（或）腸梗阻表 急性移植物抗宿主病的臨床分級I（輕）+~++000：（中）+~++++++,m（重）++~+++++~+++++~+++++~+++W（極重）++~++++++~++++++~++++++~++++重度 的治療較困難。首選藥物為甲潑尼龍 ?。其他二線藥物有、抗細(xì)胞或 受體的單克隆抗體、抗腫瘤壞死因子抗體、、 、西羅莫司等。移植后生存期超過個(gè)月的患者，約合并。 好發(fā)于年齡大、不全相合、無血緣移植、 和有者?？衫奂叭硭衅鞴俸徒M織，臨床表現(xiàn)類似自身免疫病。治療以免疫抑制為主，但需預(yù)防感染?！疽浦埠髲?fù)發(fā)】部分患者移植后復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)概率與疾病危險(xiǎn)度分層、移植時(shí)本病狀態(tài)和移植類型等